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近日，NMPA如期發布了《國家藥監局關于進一步完善藥品關聯審評審批和監管工作有關事宜的公告（2019年第56號）》（以下簡稱：56號文），一石激起千層浪，瞬間刷爆微信朋友圈。

雖然本月12日在青島舉辦的“藥品關聯審評審批政策溝通交流會”上，國家藥品監督管理局藥品注冊司的李江寧老師等已經就56號文進行了通氣，但是當56號文真正落地的這一刻，對我國醫藥行業的沖擊依舊是巨大的。我們第一時間對56號文進行了粗淺的解讀，希望能夠對原輔包從業者有所啟發。

鑒于56號文信息量較大，而公眾號篇幅有限，因此我們將本次解讀內容分批推送，今天為大家帶來的是第一篇——原料藥解讀。

卷一：原料藥

為落實中共中央辦公廳、國務院辦公廳《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創新的意見》（廳字〔2017〕42號），原食品藥品監管總局發布了《關于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告》（2017年第146號），現就進一步明確原料藥、藥用輔料、直接接觸藥品的包裝材料和容器（以下簡稱原輔包）與藥品制劑關聯審評審批和監管有關事宜公告如下：

（二十二）在中華人民共和國境內研制、生產、進口和使用的原料藥、藥用輔料、藥包材適用于本公告要求。

【解讀】從56號文首末兩段可知，56號文是146號文的補充，146號文依然有效；56號文適用于國產和進口相關的原輔包，涵蓋范圍十分廣泛。

實施時間：8月15日；優先級別：高

（二十三）本公告自2019年8月15日起實施。原發布的原輔包相關文件與本公告要求不一致的，以本公告為準。原食品藥品監管總局發布的《關于發布藥包材藥用輔料申報資料要求（試行）的通告》（2016年第155號）同時廢止。

【解讀】56號文一改NMPA發布即實施的“老習慣”，改為次月15日起正式實施。其中緣由，筆者推測一是考慮到一部分藥用輔料和藥包材正在按照原155號文進行登記，直接實施沖擊太大，不合常理，因此給予了一個月的緩沖期；其次，56號文的突然落地會導致數量龐雜的符合第（八）條的原輔包品種自動轉入登記平臺，藥審中心也需要時間來進行識別、歸檔。 

56號文中還對藥用輔料和藥包材的申報資料要求進行了大幅更新，關于這部分內容的解讀，我們將會在明天和后天的微信公眾號中繼續推送，大家敬請期待。

鼓勵原輔包登記人自行登記

（一）原輔包的使用必須符合藥用要求，主要是指原輔包的質量、安全及功能應該滿足藥品制劑的需要。原輔包與藥品制劑關聯審評審批由原輔包登記人在登記平臺上登記，藥品制劑注冊申請人提交注冊申請時與平臺登記資料進行關聯；因特殊原因無法在平臺登記的原輔包，也可在藥品制劑注冊申請時，由藥品制劑注冊申請人一并提供原輔包研究資料。

【解讀】相較146號文中的“藥品制劑申請人僅供自用的原料藥、藥用輔料和藥包材，或者專供特定藥品上市許可持有人使用的原料藥、藥用輔料和藥包材，可在藥品制劑申請中同時提交原料藥、藥用輔料和藥包材資料，不進行登記”，56號文繼續鼓勵原輔包登記政策，改用“因特殊原因無法在平臺登記”這樣的描述，以期發揮原輔包登記平臺的市場作用和商業價值，為原輔包企業和制劑商搭建合作的橋梁。

對原輔包登記人資格進行大幅限制

（二）原輔包登記人負責維護登記平臺的登記信息，并對登記資料的真實性和完整性負責。境內原輔包供應商作為原輔包登記人應當對所持有的產品自行登記。境外原輔包供應商可由常駐中國代表機構或委托中國代理機構進行登記，登記資料應當為中文，境外原輔包供應商和代理機構共同對登記資料的真實性和完整性負責。

【解讀】境內方面，原輔包供應商對所持產品自行登記，明確原料藥登記前需取得原料藥生產范圍的《藥品生產許可證》。這與146號文中“有關企業或者單位可通過登記平臺按本公告要求提交原輔包登記資料，獲得原輔包登記號”相比，無疑大幅限制了原輔包所有權人的準入范圍，一些單純的商業公司將無法再成為原輔包登記人。這樣可以明確原輔包各方所承擔的責任，也利于職權部門更好的對原輔包進行監管。

境外原輔包登記路徑沒有變化，但是新增了代理機構要對對進口原輔包登記資料的真實性和完整性負責的規定。這無疑是一種挑戰，如果代理機構在申報資料的流轉、審核、（翻譯）撰寫、遞交和后續維護過程中，因注冊策略不當或人為失誤，將會被原輔包供應商和相關監管部門追究雙重責任。

藥品質量主體責任

（三）藥品制劑注冊申請人申報藥品注冊申請時，需提供原輔包登記號和原輔包登記人的使用授權書。

（四）藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人對藥品質量承擔主體責任，根據藥品注冊管理和上市后生產管理的有關要求，對原輔包供應商質量管理體系進行審計，保證符合藥用要求。

（五）監管部門對原輔包登記人提交的技術資料負有保密責任，對登記平臺的技術信息保密，登記平臺只公開登記品種的登記狀態標識（A或I）、登記號、品種名稱、企業名稱（代理機構名稱）、企業生產地址、原藥品批準文號（如有），原批準證明文件有效期（如有），產品來源、規格、更新日期和其他必要的信息。

【解讀】56號文重申了藥品質量主體責任人為藥品制劑注冊申請人或藥品上市許可持有人。相應的，原輔包登記人應對其產品質量負責。境內原輔包登記人（及進口注冊代理機構）需對登記資料的真實性和完整性負責。

這與146號文中“藥品制劑申請人應當對選用原料藥、藥用輔料和藥包材的質量負責”是基本一致的，不同之處在于補充了“或藥品上市許可持有人”，填補了可能存在的法律漏洞。

56號文進一步強化了對供應商質量管理體系的審計，顯示了監管部門對質量管理體系的重視，將GMP認證理念化、常態化的趨勢。

原輔包狀態標識

（六）原輔包登記人按照登記資料技術要求在平臺登記，獲得登記號。其中，原料藥在登記前應取得相應生產范圍的《藥品生產許可證》，并按照原食品藥品監管總局《關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求（試行）的通告》（2016年第80號）要求進行登記；藥用輔料和藥包材登記按照本公告附件1、附件2的資料要求進行登記。登記資料技術要求根據產業發展和科學技術進步不斷完善，由國家藥品監督管理局藥品審評中心（以下簡稱藥審中心）適時更新公布。

（七）藥品制劑注冊申請與已登記原輔包進行關聯，藥品制劑獲得批準時，即表明其關聯的原輔包通過了技術審評，登記平臺標識為“A”；未通過技術審評或尚未與制劑注冊進行關聯的標識為“I”。

【解讀】只提到了“A”（已激活）和“I”（未激活），沒有提及“A*”（單獨申報且已通過技術審批，但尚未通過與制劑共同審評審批）和“A#”（已批準在上市制劑使用的原輔包發生重大變更，尚未通過與制劑共同審評審批），筆者預測“A*”或將成為歷史。

原料藥申報資料要求繼續執行80號文，藥用輔料和藥包材按56號文附件1、附件2要求進行登記。由于新的藥用輔料申報資料要求比原155號文要簡化許多，所以筆者想不妨現在就按照56號文附件改寫藥用輔料申報資料，在8月15日后直接提交，是不是更省時省力一些？

已有批文的原輔包自動轉化政策落地

（八）除國家公布禁止使用、淘汰或者注銷的原輔包外，符合以下情形的原輔包由藥審中心將相關信息轉入登記平臺并給予登記號，登記狀態標識為“A”：

【解讀】明確了歷史遺留品種的處理原則。

1.批準證明文件有效期屆滿日不早于2017年11月27日的原料藥。

【解讀】即146號文發布（即施行）后，原《藥品注冊證》到期的原料藥自動轉為“A”。

2.已受理并完成審評審批的原料藥，含省局按照國食藥監注〔2013〕38號文審評的原料藥技術轉讓申請；

【解讀】即146號文發布（即施行）前已受理，并完成技術審評的原料藥，由“A*”變為“A”，包括按照“38號文”技術轉讓的品種。

“38號文”即原CFDA在2013年2月22日發布的《國家食品藥品監督管理局關于做好實施新修訂藥品生產質量管理規范過程中藥品技術轉讓有關事項的通知》（國食藥監注[2013]38號）。其中規定了三種情形下，企業間可以進行便捷的藥品技術轉讓。這一法規是特定時期內的特殊政策，且明確規定各省局受理此類申請的截止日期是2014年底（注射劑等無菌藥品）和2016年底（其它類別藥品）。筆者當時也親歷了按38號文進行的藥品技術轉讓，但轉讓前后的對比研究、質量標準升級和廠房設施改造，以及藥品審批制度的改革大環境影響下，企業花費成百上千萬的投入，最終也就是換來一個非激活狀態的原料藥登記號，不少企業都中途放棄了。

這次56號文對包括“38號文”途徑完成審評審批的原料藥直接給予“A”的利好政策，不啻為堅持夢想的制藥人打了一針強心劑（幾家歡喜幾家愁）。

3.已受理并完成審評的藥用輔料和藥包材；

4.曾獲得批準證明文件的藥用輔料；

【解讀】“曾獲得”將極大地擴展原輔包登記平臺上已激活狀態（“A”）藥用輔料的數量，對制劑商是重大利好消息，藥用輔料選擇的靈活性大大增強。

5.批準證明文件有效期屆滿日不早于2016年8月10日的藥包材

【解讀】即134號文發布（即施行）后，已批準的藥包材注冊證到期的將自動轉為“A”。 

已有批文的原輔包自動轉化過程中需補交研究資料

轉入登記平臺的原輔包登記人應按照本公告登記資料要求在登記平臺補充提交研究資料，完善登記信息，同時提交資料一致性承諾書（承諾登記平臺提交的技術資料與注冊批準技術資料一致）。

【解讀】眾所周知，大部分自動轉入登記平臺的原輔包都無法滿足前文所述的相應申報資料的要求（該補的還是要補的，既省不下，也跑不了）。筆者相信在未來一段時間內，國內原輔包研發指導+注冊+技術審評的業務需求將會顯著增加。

自動轉入登記平臺的上述原輔包品種，如因生產工藝發生重大變更或生產場地變更等影響產品質量的重大變更，而無法提交資料一致性承諾書的，還需要按照現行藥品注冊管理有關規定提交變更/補充申請，經批準后實施。

最大變革：允許原料藥單獨技術審評

（九）仿制或進口境內已上市藥品制劑所用的原料藥，原料藥登記人登記后，可進行單獨審評審批，通過審評審批的登記狀態標識為“A”，未通過審評審批的標識為“I”。審評審批時限和要求按照現行《藥品注冊管理辦法》等有關規定執行。

【解讀】為緩解國內原料藥供需矛盾，NMPA這次真的是“拼了”！這無疑將大幅降低原料藥產業的準入門檻，造成國內原料藥市場重新洗牌，新一輪的原料藥企業并購和重組即將來臨。

目前NMPA尚未明確原料藥如何申請單獨審評審批。筆者猜測會不會是這樣：申請人之窗《原料藥申報登記表》中增加申請單獨審評審批的選項，登記人填報時勾選并完成繳費后，CDE啟動技術審評？抑或原料藥登記公示后，由登記人提出申請并完成繳費后，CDE再啟動審評審批？

——期待后續更多的實施細則。

可免于登記的原輔包品種

（十）已在食品、藥品中長期使用且安全性得到認可的藥用輔料可不進行登記（名單詳見附件3），由藥品制劑注冊申請人在制劑申報資料中列明產品清單和基本信息。但藥審中心在藥品制劑注冊申請的審評過程中認為有必要的，可要求藥品制劑注冊申請人補充提供相應技術資料。該類藥用輔料品種名單由藥審中心適時更新公布。

【解讀】部分藥用輔料企業從自身利益出發，還是會主動申請登記的。另外“審評過程中認為有必要的”值得尋味，——如果你是制劑申請人，在同等條件下的1個未登記和1個已登記藥用輔料中做單選題，相信大家的答案應該是一致的吧。

行政許可及收費情況

（十一）藥用輔料、藥包材已取消行政許可，平臺登記不收取費用。原料藥仍為行政許可，平臺登記技術審評相關要求按現行規定和標準執行。

【解讀】明確取消藥用輔料和藥包材行政許可，原料藥登記免費，技術審評仍需收費，具體收費標準56號文中沒有明確。可供參考的只有2015年5月27日發布的《國家食品藥品監督管理總局關于發布藥品、醫療器械產品注冊收費標準的公告（2015年第53號）》，其中國產仿制藥注冊費為18.36萬元、進口仿制藥注冊費為36.76萬元，需技術審評的國產補充申請注冊費9.96萬元。整體收費水平還是偏高的，筆者相信未來NMPA還會進一步明確原料藥技術審評的收費標準。

制劑關聯審評中的原輔包發補路徑

（十二）藥品制劑注冊申請關聯審評時，原輔包登記平臺研究資料不能滿足審評需要的，藥審中心可以要求藥品制劑注冊申請人或原輔包登記人進行補充。補充資料的報送途徑由藥審中心在發補通知中明確。

【解讀】56號文還是沒有明確原輔包發補通知是發給原輔包登記人，還是制劑注冊申請人。也沒有對相關規定作進一步的說明。

筆者今年年初了解到的一個案例是：原料藥不進行登記、由藥品制劑申請人一并提交技術審評的，發補函是發給制劑商的。

我們也期待未來NMPA更進一步完善這方面的規定，在兼顧原輔包企業商業秘密的同時讓制劑申請人（持有人）充分知情，行使作為藥品主體責任人的權利與義務。

明確規定原料藥“A”等同于批件

（十三）原料藥標識為“A”的，表明原料藥已通過審評審批。原料藥登記人可以在登記平臺自行打印批準證明文件、質量標準和標簽等，用于辦理GMP檢查、進口通關等。

未進行平臺登記而與藥品制劑注冊申報資料一并提交研究資料的原料藥，監管部門在藥品制劑批準證明文件中標注原料藥相關信息，可用于辦理原料藥GMP檢查、進口通關等。

（十四）原料藥生產企業申請GMP檢查程序及要求按照現行法律法規有關規定執行，通過藥品GMP檢查后應在登記平臺更新登記信息。

【解讀】完善了原輔包登記制度實施后，新報原料藥辦理GMP認證和進口通關過程中的政策缺失環節，將原輔包登記平臺公示的原料藥“A”狀態視為已取得批準文號。從審評審批周期和風險可控性方面分析，顯然原料藥登記人申請單獨審評審批比等待與其關聯的制劑通過技術審評要靈活、便利的多。

筆者推測未來原輔包登記平臺的作用還將進一步擴大，可能會逐漸增加GMP檢查信息，為我國深化藥品審評審批制度改革，將藥品GMP認證與藥品生產許可合并埋下伏筆。

此外，在第（十三）條中還提及到登記人可在登記平臺自行打印質量標準，——這里是否意味著后續原料藥注冊檢驗將回歸常規，而不是現在的基于風險而進行？后續我們拭目以待吧。

原輔包年報制度與變更

（十五）標識為“A”的原料藥發生技術變更的，按照現行藥品注冊管理有關規定提交變更申請，經批準后實施。原料藥的其他變更、藥用輔料和藥包材的變更應及時在登記平臺更新信息，并在每年第一季度提交的上一年年度報告中匯總。

（十六）原輔包發生變更時原輔包登記人應主動開展研究，并及時通知相關藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人），并及時更新登記資料，并在年報中體現。

藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）接到上述通知后應及時就相應變更對藥品制劑質量的影響情況進行評估或研究，屬于影響藥品制劑質量的，應報補充申請。

（十七）已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應商的，應按照《已上市化學藥品變更研究技術指導原則（一）》《已上市化學藥品生產工藝變更研究技術指導原則》《已上市中藥變更研究技術指導原則（一）》及生物制品上市后變更研究相關指導原則等要求開展研究，并按照現行藥品注冊管理有關規定執行。

【解讀】NMPA借鑒美歐較為成熟的DMF/CEP制度，再次提及原輔包登記人需提交年報，原輔包年報的具體細節還待后續公告的發布。

強調重視變更，明確指出已上市藥品制劑變更原輔包及原輔包供應商的對應指導原則。值得注意的是，藥審中心于2008年6月6日頒布的《已上市化學藥品變更研究技術指導原則（一）》依然有效，大家不要只顧著2017年140號文而忽視這一經典的變更研究指南。

筆者聽說CDE正在修訂完善藥包材、藥用輔料變更的技術指導原則，伴隨著eCTD的推進，相信我國未來的變更注冊會變得更加科學和便捷。

進口原輔包更換代理機構的路徑

（十八）境外原輔包供應商更換登記代理機構的，提交相關文件資料后予以變更。包括：變更原因說明、境外原輔包供應商委托書、公證文書及其中文譯本、新代理機構營業執照復印件、境外原輔包供應商解除原代理機構委托關系的文書、公證文書及其中文譯本。

【解讀】明確代理機構的變更路徑，合情、合理。

原輔包的監管

（十九）各省（區、市）藥品監督管理局對登記狀態標識為“A”的原料藥，按照藥品進行上市后管理，并開展藥品GMP檢查。

（二十）各省（區、市）藥品監督管理局應加強對本行政區域內藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）的監督檢查，督促藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）履行原料藥、藥用輔料和藥包材的供應商審計責任。

藥用輔料和藥包材生產企業具有《藥品生產許可證》的，繼續按原管理要求管理，許可證到期后按本公告要求登記場地信息。

（二十一）各省（區、市）藥品監督管理局根據登記信息對藥用輔料和藥包材供應商加強監督檢查和延伸檢查。發現藥用輔料和藥包材生產存在質量問題的，應依法依規及時查處，并要求藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）不得使用相關產品，并對已上市產品開展評估和處置。延伸檢查應由藥品制劑生產企業（藥品上市許可持有人）所在地省局組織開展。藥用輔料和藥包材供應商的日常檢查由所在地省局組織開展聯合檢查。

藥用輔料生產現場檢查參照《藥用輔料生產質量管理規范》（國藥監安〔2006〕120號）開展檢查，藥包材生產現場檢查參照《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（原國家食品藥品監督管理局局令第13號）中所附《藥包材生產現場考核通則》開展檢查。各省（區、市）藥品監督管理局可根據監管需要進一步完善相關技術規范和檢查標準，促進輔料和藥包材質量水平穩步提升。

國家藥品監督管理局將根據各省監督檢查開展情況和需要，適時修訂相關檢查標準

【解讀】明確了對于原輔包登記品種的監管責任和法規依據，筆者對此了解不深，暫不作解讀。