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摘要 目的：通過實(shí)際案例研究找尋ICH Q13指南背后的基本原理，促進(jìn)連續(xù)制造技術(shù)在我國制藥行業(yè)的應(yīng)用。方法：以原料藥碳酸鈣生產(chǎn)為實(shí)例，分析其連續(xù)制造生產(chǎn)線中部分工序的連續(xù)生產(chǎn)設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)方式，并參照ICH Q13指南的要求，提出監(jiān)管層面的考慮。結(jié)果與結(jié)論：類似于碳酸鈣這種工藝簡單的品種非常適合轉(zhuǎn)化為先進(jìn)的連續(xù)制造工藝，現(xiàn)有條件可實(shí)現(xiàn)部分工序連續(xù)生產(chǎn)，也非常有望實(shí)現(xiàn)真正的全過程連續(xù)制造，為藥品連續(xù)制造在我國的順利落地實(shí)施提供了實(shí)踐參考。

1背景介紹

隨著近幾年過程分析技術(shù)（Process Analytical Technology，PAT）的發(fā)展，國內(nèi)外制藥行業(yè)的連續(xù)制造（Continuous Manufacturing，CM）的相關(guān)研究也取得了很大的進(jìn)步。美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）以及歐洲藥品監(jiān)督管理局（EMA）等相繼批準(zhǔn)了以連續(xù)制造工藝制造的相關(guān)藥品[1]。但目前國內(nèi)制藥行業(yè)還是以傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)為主，連續(xù)制造工藝的發(fā)展還處在剛剛起步階段。傳統(tǒng)的間歇批次生產(chǎn)工藝一般是以固定批量進(jìn)行的分步驟生產(chǎn)工藝，在一個(gè)工序完成之后再進(jìn)入下一個(gè)工序。因此，當(dāng)一個(gè)工序未完成或中間體檢測(cè)未放行時(shí)，無法進(jìn)入下一個(gè)制造工序，同時(shí)還存在上一個(gè)工序與下一個(gè)工序之間的短時(shí)高通量的物料轉(zhuǎn)移。因此，傳統(tǒng)的間歇批次制造工藝存在制造工藝時(shí)間長，設(shè)備占用體積大，批間產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng)大，制造規(guī)模放大困難等問題。連續(xù)制造涉及生產(chǎn)過程中物料的持續(xù)輸入，物料的持續(xù)轉(zhuǎn)化，以及輸出物料的同步去除[2]。與間歇批次生產(chǎn)相比，連續(xù)生產(chǎn)的優(yōu)勢(shì)主要包括：生產(chǎn)周期短，效率高，設(shè)備體積小，占地面積小，物料消耗低，生產(chǎn)成本低。同時(shí)，整個(gè)藥品生產(chǎn)過程中通過過程分析技術(shù)和先進(jìn)工藝控制，產(chǎn)品質(zhì)量一致性較高[3]，保證了產(chǎn)品質(zhì)量的均一性和批間一致性。

1.1 法規(guī)背景

早在2004年9月，F(xiàn)DA發(fā)布了PAT的框架性指導(dǎo)原則，用以支持制藥行業(yè)在藥品研發(fā)、生產(chǎn)制造以及藥品質(zhì)量控制上的有效且高效創(chuàng)新[4]。而PAT技術(shù)正是連續(xù)制造的核心控制技術(shù)，用以實(shí)現(xiàn)連續(xù)制造過程中的工藝監(jiān)控及實(shí)時(shí)放行。2019年2月，F(xiàn)DA發(fā)布了關(guān)于連續(xù)制造工藝過程中質(zhì)量考量的指導(dǎo)原則，進(jìn)一步在工藝動(dòng)態(tài)、批次定義、控制策略、質(zhì)量體系、工藝放大、穩(wěn)定性以及批次生產(chǎn)如何橋接至連續(xù)生產(chǎn)給出了相應(yīng)的參考原則，進(jìn)一步推動(dòng)了連續(xù)制造在制藥工業(yè)上的發(fā)展[5]。2021年7月，國際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）發(fā)布了藥品原料及成品的連續(xù)制造指導(dǎo)原則草案Q13，進(jìn)行了公開意見征詢[2]，其中正文部分就連續(xù)制造概念、實(shí)現(xiàn)的科學(xué)技術(shù)，監(jiān)管考量等進(jìn)行了系統(tǒng)指導(dǎo)，附錄也分別對(duì)原料藥、制劑成品及生物制品的連續(xù)制造進(jìn)行了舉例。ICH Q13連續(xù)制造指導(dǎo)草案的發(fā)布，更進(jìn)一步推動(dòng)了連續(xù)制造在應(yīng)用層面的落地，也為監(jiān)管機(jī)構(gòu)就連續(xù)制造如何監(jiān)管提供了切實(shí)的指導(dǎo)意見。2021年10月18日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（CDE）官網(wǎng)發(fā)布了關(guān)于公開征求ICH指導(dǎo)原則《Q13：原料藥和制劑的連續(xù)制造》意見的通知，按照ICH相關(guān)章程要求，ICH監(jiān)管機(jī)構(gòu)成員需收集本地區(qū)關(guān)于第2b階段指導(dǎo)原則草案的意見并反饋ICH[6]。隨著ICH Q13正式發(fā)布的臨近，連續(xù)制造工藝的審評(píng)也將逐步納入藥品監(jiān)管考量。

1.2 應(yīng)用背景

原料藥行業(yè)目前競(jìng)爭激烈，各原料藥生產(chǎn)企業(yè)都對(duì)生產(chǎn)效率、制造成本控制提出了更高的要求，顯然傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)不能滿足新時(shí)代的發(fā)展需求。在探索原料藥新的連續(xù)制造生產(chǎn)方式上，基于市場(chǎng)以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度考慮，一般會(huì)從產(chǎn)品市場(chǎng)定位、產(chǎn)品附加值、產(chǎn)品工藝等幾個(gè)方面來選擇生產(chǎn)品種。輕質(zhì)碳酸鈣是化學(xué)工業(yè)生產(chǎn)中的一種基礎(chǔ)原料，通過石灰石的煅燒、消化、碳化等一系列化學(xué)工藝過程生產(chǎn)。它廣泛應(yīng)用于橡膠、塑料、造紙、涂料、醫(yī)藥保健和農(nóng)藥、食品等生產(chǎn)領(lǐng)域中[7]，碳酸鈣作為原料藥也具有較大的市場(chǎng)規(guī)模和需求。同時(shí)，碳酸鈣的形成通常采用無機(jī)沉淀的過程，工藝簡單穩(wěn)定，非常適合轉(zhuǎn)化為先進(jìn)的連續(xù)制造工藝。根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心網(wǎng)站原輔包登記信息平臺(tái)顯示，目前擁有國藥準(zhǔn)字文號(hào)的碳酸鈣生產(chǎn)廠家只有4家[8]，均為傳統(tǒng)的批生產(chǎn)工藝，因此，設(shè)計(jì)一條符合ICH Q13關(guān)于連續(xù)制造的概念和方法的藥用級(jí)碳酸鈣連續(xù)制造GMP生產(chǎn)線有很好的探索和實(shí)踐意義。

2 原料藥碳酸鈣的連續(xù)制造生產(chǎn)線的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)

2.1 概念設(shè)計(jì)

2.1.1 連續(xù)制造生產(chǎn)模式

工業(yè)級(jí)碳酸鈣的生產(chǎn)普遍按照化工大規(guī)模連續(xù)生產(chǎn)設(shè)計(jì)，因此可參照已有的工業(yè)級(jí)生產(chǎn)線布局，進(jìn)行藥用級(jí)碳酸鈣生產(chǎn)線設(shè)計(jì)和改造，連續(xù)制造生產(chǎn)線應(yīng)利用PAT、自動(dòng)控制系統(tǒng)、工藝控制模型以及整合各工序設(shè)備的連接，仍按照全連續(xù)流程進(jìn)行設(shè)計(jì)。這符合ICH Q13中定義的3種連續(xù)制造模式之一，即：生產(chǎn)工藝的所有單元操作進(jìn)行集成并以連續(xù)模式運(yùn)行[2] 。在設(shè)計(jì)過程中，應(yīng)注意原料合成區(qū)與潔凈車間的廠房設(shè)施設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)符合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）相關(guān)的要求。

2.1.2 批次的定義

連續(xù)制造的批次定義一般有3種方式，一是產(chǎn)物的量，二是輸入物料的量，三是在定義的質(zhì)量流量下的運(yùn)行時(shí)間[2]。從部分國外已上市批準(zhǔn)的連續(xù)制造工藝藥品評(píng)估報(bào)告來看[9-11]，批次定義通常使用的是輸入物料的量來定義，這樣更有利于物料的追溯。碳酸鈣生產(chǎn)在設(shè)計(jì)時(shí)也可以考慮使用運(yùn)行時(shí)間作為批次定義，這樣就需要預(yù)先定義一個(gè)固定的質(zhì)量流量，在整個(gè)生產(chǎn)過程的控制中，控制物料進(jìn)料流量和反應(yīng)時(shí)間已經(jīng)包含在部分工藝策略中，因此使用運(yùn)行時(shí)間作為批次定義應(yīng)該是可行的。雖然如此，但在全連續(xù)的工藝條件下，以運(yùn)行時(shí)間作為批次定義仍需進(jìn)行評(píng)估和探討。

2.2 工藝描述

輕質(zhì)碳酸鈣可通過兩步反應(yīng)制得，第一步：氧化鈣與水進(jìn)行消化反應(yīng)，生成氫氧化鈣；第二步：氫氧化鈣與二氧化碳反應(yīng)生成碳酸鈣。具體反應(yīng)公式如下所示：

碳化反應(yīng)結(jié)束后，碳酸鈣漿料則輸送轉(zhuǎn)移至潔凈車間，經(jīng)脫水、干燥、包裝等步驟，得最終碳酸鈣原料藥成品。

傳統(tǒng)的批生產(chǎn)方式生產(chǎn)的碳酸鈣工藝流程見圖1（以下簡稱傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)工藝），生產(chǎn)規(guī)模依賴于設(shè)備規(guī)模，設(shè)備利用率不足，生產(chǎn)過程依賴于人工操作，工藝不連續(xù)，批次差異性大，無法控制產(chǎn)品包括形貌在內(nèi)的各種質(zhì)量特性，相比于連續(xù)制造，在同等規(guī)模下，生產(chǎn)周期長、耗能高、規(guī)模經(jīng)濟(jì)不顯著。

碳酸鈣連續(xù)制造的工藝設(shè)計(jì)示意圖見圖 2。其基本過程包括了二個(gè)連續(xù)反應(yīng)系統(tǒng)（消化、碳化）以及 3 個(gè)后續(xù)連續(xù)處理工序（脫水、干燥、包裝）。相比于前述舉例中的傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)工藝，該連續(xù)工藝每個(gè)工序都進(jìn)行了自動(dòng)化改造，并增加了工藝控制點(diǎn)，可以實(shí)現(xiàn)單元連續(xù)運(yùn)行。同時(shí)，通過設(shè)置的緩沖點(diǎn)和轉(zhuǎn)移點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)各連續(xù)單元的連接。該設(shè)計(jì)既便于部分單元連續(xù)生產(chǎn)，以批生產(chǎn)方式制備成品，又具備了擴(kuò)展為全連續(xù)生產(chǎn)模式的條件。其中氧化鈣可以用石灰石煅燒產(chǎn)生，同時(shí)產(chǎn)生的二氧化碳也可用于碳化反應(yīng)，更加節(jié)能環(huán)保。生產(chǎn)線前端也可以考慮配備全自動(dòng)化生產(chǎn)的石灰窯爐，以實(shí)現(xiàn)起原料的自動(dòng)化連續(xù)生產(chǎn)。

2.3 控制策略

連續(xù)生產(chǎn)的控制策略一般包含設(shè)備的設(shè)計(jì)與集成、物料可追溯性和轉(zhuǎn)移、受控狀態(tài)、工藝動(dòng)態(tài)、工藝監(jiān)測(cè)和控制、工藝模型、物料表征和控制等幾個(gè)方面 [2]。在本文探討的碳酸鈣連續(xù)生產(chǎn)線設(shè)計(jì)過程中，最主要的消化反應(yīng)和碳化反應(yīng)均考慮了上述控制策略，并進(jìn)行研究和設(shè)計(jì)。

2.3.1 消化反應(yīng)

消化反應(yīng)是氧化鈣與水的反應(yīng)，傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)工藝是氧化鈣投入到消化反應(yīng)釜中進(jìn)行反應(yīng)，待反應(yīng)完成后，轉(zhuǎn)移至下一步工序，進(jìn)行碳化反應(yīng)。如果要進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)，就涉及到氧化鈣及水的連續(xù)輸入，消化反應(yīng)的持續(xù)進(jìn)行以及所產(chǎn)生的氫氧化鈣持續(xù)輸出的問題。

在設(shè)備設(shè)計(jì)方面，采用氧化鈣及水的連續(xù)投料，在反應(yīng)釜中進(jìn)行消化反應(yīng)。同時(shí)，需要將持續(xù)生成的氫氧化鈣從系統(tǒng)中連續(xù)移去，從而保證反應(yīng)的持續(xù)輸入及輸出。因此，在反應(yīng)釜中設(shè)計(jì)了一個(gè)連續(xù)輸出的管路系統(tǒng)，以此來保證輸入以及輸出的動(dòng)態(tài)平衡。

在工藝控制和受控狀態(tài)方面，為保證消化反應(yīng)充分，需要對(duì)關(guān)鍵的工藝控制參數(shù)“水灰比”（即氧化鈣與水的比例），進(jìn)行控制，同時(shí)又要保證滿足水灰比的物料同時(shí)進(jìn)入反應(yīng)釜進(jìn)行反應(yīng)，因此，在消化工藝中，可以采用連續(xù)消化機(jī)的系統(tǒng)控制，通過在線稱重系統(tǒng)控制氧化鈣的投料速度以及進(jìn)料數(shù)量；再通過在線流量計(jì)系統(tǒng)，控制水的流速和流量；二者之間再通過專門設(shè)計(jì)的分布式控制系統(tǒng)（Distributed Control System，DCS）進(jìn)行物料比的關(guān)聯(lián)，從而實(shí)現(xiàn)反應(yīng)物料、氧化鈣、水的持續(xù)輸入和穩(wěn)定控制。物料的在線關(guān)聯(lián)監(jiān)控圖見圖3，二者能夠保持穩(wěn)定的輸入比例。利用在線溫度計(jì)的實(shí)時(shí)監(jiān)控，確認(rèn)消化反應(yīng)的結(jié)束。

在工藝監(jiān)控方面，體現(xiàn)在反應(yīng)的終點(diǎn)判斷上，由于消化反應(yīng)是放熱反應(yīng)，當(dāng)溫度下降時(shí)，則可判定反應(yīng)已經(jīng)結(jié)束。因此，在控制指標(biāo)上，以氫氧化鈣漿料溫度的變化，來持續(xù)監(jiān)測(cè)消化反應(yīng)的終點(diǎn)。

圖 4 顯示了在線監(jiān)測(cè)溫度曲線。在消化反應(yīng)的初期溫度上升，在達(dá)到反應(yīng)完全后，溫度逐漸下降。

2.3.2 碳化反應(yīng)

碳化反應(yīng)是混懸狀態(tài)的氫氧化鈣漿料與氣態(tài)二氧化碳的酸堿中和反應(yīng)。傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)是在碳化反應(yīng)釜中通入二氧化碳進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)完成后，通過取樣檢測(cè)方式，使用酚酞指示劑進(jìn)行反應(yīng)終點(diǎn)判斷。如果要進(jìn)行連續(xù)生產(chǎn)，就需要確定影響反應(yīng)終點(diǎn)的關(guān)鍵參數(shù)及控制方式。

碳化反應(yīng)是碳酸鈣生產(chǎn)的關(guān)鍵反應(yīng)步驟，實(shí)際上通過控制不同的反應(yīng)條件可影響著碳酸鈣產(chǎn)品的微觀結(jié)構(gòu)，包括結(jié)晶形貌以及晶體尺寸等。為此需要建立工藝模型進(jìn)行研究。

在工藝模型建立方面，首先考慮對(duì)碳化反應(yīng)的各項(xiàng)參數(shù)建立與可控結(jié)晶形貌及尺寸之間的關(guān)聯(lián)模型。通過相關(guān)文獻(xiàn)資料[12]和實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物晶形和反應(yīng)速度以及反應(yīng)過程中的pH值有直接關(guān)聯(lián)，而pH值與氫氧化鈣漿料的進(jìn)料流量、二氧化碳?xì)怏w濃度、流量等控制參數(shù)均形成相互關(guān)聯(lián)。為簡化控制機(jī)制，降低系統(tǒng)復(fù)雜度，在一定的工藝條件下，固定二氧化碳的濃度及流量，氫氧化鈣漿料的濃度與終點(diǎn)判定的動(dòng)態(tài)關(guān)聯(lián)，最終形成通過設(shè)定關(guān)鍵參數(shù)pH值，DCS控制系統(tǒng)通過PID調(diào)節(jié)方式控制氫氧化鈣漿料流量來擬合反應(yīng)終點(diǎn)。圖5顯示了氫氧化鈣及二氧化碳的連續(xù)輸入，在線終點(diǎn)監(jiān)測(cè)。圖6、圖7顯示了不同控制模型下的晶形。

在設(shè)備設(shè)計(jì)方面，為支持上述控制方式，碳化系統(tǒng)采用小容量高通量的碳化反應(yīng)釜設(shè)計(jì)。碳化反應(yīng)釜設(shè)計(jì)了轉(zhuǎn)移管路系統(tǒng)，確保反應(yīng)完成的物料轉(zhuǎn)移至熟漿罐，反應(yīng)未完成的物料繼續(xù)在反應(yīng)釜內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，以確保pH值的動(dòng)態(tài)平衡。碳化緩沖罐的設(shè)計(jì)確保了氫氧化鈣漿料進(jìn)料量的可控。

在工藝監(jiān)控方面，對(duì)所有影響碳化反應(yīng)的參數(shù)：pH值；CO2濃度、溫度、流量、氫氧化鈣漿料流量等均實(shí)施在線監(jiān)控，并建立了工藝報(bào)警清單。

2.3.3 后處理工序（脫水、干燥、包裝）

碳化反應(yīng)生產(chǎn)的碳酸鈣漿料，還需要轉(zhuǎn)移至潔凈區(qū)進(jìn)行脫水及干燥工序，得最終成品。其連續(xù)制造的實(shí)現(xiàn)方式較為簡單，主要體現(xiàn)在設(shè)備的選型上，使用連續(xù)進(jìn)出料的脫水設(shè)備和干燥設(shè)備，并進(jìn)行工藝流程上的整合。

在設(shè)備集成設(shè)計(jì)方面，在物料從熟漿罐進(jìn)入潔凈區(qū)前設(shè)置了緩沖罐，脫水設(shè)備使用連續(xù)進(jìn)出料方式的脫水設(shè)備，實(shí)現(xiàn)連續(xù)進(jìn)入漿料，出料通過螺桿連續(xù)進(jìn)入干燥機(jī)進(jìn)行干燥，同時(shí)對(duì)干燥后的出料溫度進(jìn)行精準(zhǔn)控制，物料經(jīng)管道連續(xù)輸送至自動(dòng)包裝機(jī)進(jìn)行包裝，得成品碳酸鈣。

在工藝控制方面，干燥機(jī)的出風(fēng)溫度直接影響物料的水分，通過工藝驗(yàn)證來確保在目前的溫度控制范圍內(nèi)，干燥后的物料水分符合要求。

2.4 監(jiān)管考慮因素

對(duì)于連續(xù)制造工藝，參照ICH Q13的要求，監(jiān)管層面除了關(guān)注控制策略外，還應(yīng)考慮藥品質(zhì)量管理體系、原料藥的穩(wěn)定性、批工藝到連續(xù)制造的變更、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等方面[2]。

ICH Q13指出，從批工藝到連續(xù)制造的變更，需要制定適當(dāng)?shù)目刂撇呗郧遗に嚭瓦B續(xù)工藝的產(chǎn)物應(yīng)具有相當(dāng)?shù)馁|(zhì)量[2]。本文探討的碳酸鈣連續(xù)制造生產(chǎn)線在以批生產(chǎn)方式進(jìn)行生產(chǎn)時(shí)符合經(jīng)批準(zhǔn)的生產(chǎn)工藝規(guī)定，而且，在連續(xù)生產(chǎn)模式時(shí)各操作單元的控制策略無變化。需要重點(diǎn)考慮全連續(xù)生產(chǎn)時(shí)的物料轉(zhuǎn)移和收集，例如：物料在各工序的停留時(shí)間分布、各工序間的物料緩沖連接、不合格品的剔除等，另外還需要評(píng)估批生產(chǎn)和連續(xù)生產(chǎn)的原料藥穩(wěn)定性數(shù)據(jù)是否存在差異。

此外，需要特別關(guān)注全連續(xù)生產(chǎn)時(shí)整個(gè)系統(tǒng)的穩(wěn)健性，包括清潔方式及傳感器的結(jié)垢可能性，如碳化反應(yīng)中關(guān)鍵的pH傳感器在長時(shí)間連續(xù)生產(chǎn)后是否容易被物料污染，是否應(yīng)配備冗余的傳感器以降低風(fēng)險(xiǎn)，生產(chǎn)設(shè)備是否有運(yùn)行時(shí)間的維護(hù)要求等。

工藝模型是控制策略中重要的一部分，對(duì)于工藝模型的科學(xué)性和合理性，也是監(jiān)管考慮的重要內(nèi)容。工藝模型可以實(shí)時(shí)預(yù)測(cè)質(zhì)量屬性，從而能夠及時(shí)調(diào)整工藝以維持受控狀態(tài)，也可以在開發(fā)階段通過解釋輸入（例如：工藝參數(shù)，物料屬性）和輸出（例如：產(chǎn)品質(zhì)量屬性）是如何關(guān)聯(lián)的來支持設(shè)計(jì)空間的建立[2]。在碳化工序中建立的pH值控制模型，就是通過在開發(fā)階段的實(shí)驗(yàn)建立的，并通過工藝驗(yàn)證的方式明確了與原料藥晶形的關(guān)系，這種控制方式是建立在工藝參數(shù)能夠穩(wěn)定控制產(chǎn)品質(zhì)量屬性的基礎(chǔ)之上的。更優(yōu)的工藝控制方式可以利用PAT，直接測(cè)量或預(yù)測(cè)質(zhì)量屬性，包括近紅外光譜法、拉曼光譜法、X-射線粉末衍射法等，這些方法已成功應(yīng)用于制藥工業(yè)的各個(gè)領(lǐng)域，如原料藥、生物藥、中藥的生產(chǎn)過程[13]。在本例碳酸鈣連續(xù)生產(chǎn)線中，可利用拉曼光譜和近紅外技術(shù)在反應(yīng)釜中監(jiān)控晶體形成的過程；同時(shí)可通過在線粒度檢測(cè)監(jiān)控碳化過程形成碳酸鈣顆粒的大小，以適應(yīng)不同制劑需求；而在精制干燥工序階段，可采用近紅外技術(shù)監(jiān)控水分和顆粒均勻性。若采用近紅外技術(shù)，應(yīng)考慮模型的驗(yàn)證是否符合FDA和EMA發(fā)布的相關(guān)近紅外驗(yàn)證指南要求[14-15]。

3結(jié)論與展望 

連續(xù)制造作為藥品生產(chǎn)的發(fā)展趨勢(shì)之一，也是制藥行業(yè)智能制造升級(jí)的重要方向之一。碳酸鈣藥品的連續(xù)制造在設(shè)備利用率、產(chǎn)線人員需求、占地面積、質(zhì)量穩(wěn)定性等方面較傳統(tǒng)的批次生產(chǎn)工藝都有著顯著的優(yōu)勢(shì)。連續(xù)流動(dòng)的工藝控制系統(tǒng)以及過程分析技術(shù)是實(shí)現(xiàn)連續(xù)制造的關(guān)鍵，二者的控制反饋技術(shù)是實(shí)現(xiàn)實(shí)時(shí)放行的保證。

可以看出，通過對(duì)產(chǎn)品工藝的深入理解、新技術(shù)的運(yùn)用以及工程設(shè)備的集成與設(shè)計(jì)，碳酸鈣原料藥連續(xù)制造生產(chǎn)線非常有望實(shí)現(xiàn)真正的全過程連續(xù)制造。通過傳統(tǒng)的批生產(chǎn)系統(tǒng)積累的各項(xiàng)工藝參數(shù)數(shù)據(jù)，結(jié)合產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)和工藝驗(yàn)證情況，也可以為連續(xù)工藝控制策略和工藝模型的穩(wěn)定性和可靠性提供一定的支撐。總之，我國醫(yī)藥行業(yè)的連續(xù)制造發(fā)展尚處在起步階段，需要監(jiān)管機(jī)構(gòu)、企業(yè)、科研院所等各界共同努力，并結(jié)合我國行業(yè)發(fā)展實(shí)際，探索從批生產(chǎn)轉(zhuǎn)換為連續(xù)生產(chǎn)工藝的變更申報(bào)機(jī)制，促進(jìn)連續(xù)制造在我國的順利落地實(shí)施，為實(shí)現(xiàn)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展、制藥行業(yè)智能制造升級(jí)奠定基礎(chǔ)。