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近期，溫州大學高文霞教授與四川大學何斌研究員和溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院謝靜副主任醫(yī)師合作在科愛出版創(chuàng)辦的期刊Bioactive Materials上聯(lián)合發(fā)表研究論文：一種用于促進受感染傷口愈合的復合水凝膠。文章報道了一種復合抗菌水凝膠PDA-PAM/Mg2+，它顯示出優(yōu)異的自愈合和組織粘附性能，在動物實驗中表現(xiàn)出優(yōu)異的光熱抑菌效果和促進傷口愈合與膠原蛋白沉積的能力。

01  研究內(nèi)容簡介

皮膚是人體最大的器官，具有保護屏障的作用。受損皮膚失去屏障功能，傷口容易受到感染，加重皮膚損傷，甚至可能導致死亡。傳統(tǒng)使用抗生素的抗菌方式會導致耐藥性，無機抗菌劑還可能會引起嚴重的全身毒性。因此，需要新的策略來抗菌，促進傷口愈合。

利用光熱試劑將光能轉(zhuǎn)化為熱能的光熱療法（PTT）已成為一種具有潛力的抗菌新策略。它通過各種熱療效應物理消除微生物，包括蛋白質(zhì)/酶變性、細胞膜破裂、細胞空化和細胞液蒸發(fā)。PTT作為一種抗菌新方式還具有靶向選擇性、深層組織/生物膜穿透、遠程可控性、非侵入性、快速有效和副作用少等許多優(yōu)點。值得注意的是，當光熱納米材料直接作用于創(chuàng)面時，局部濃度過高造成細胞毒性是不可避免的。因此，需要一種穩(wěn)定的介質(zhì)來均勻分散光熱劑使其保持較長時間的抗菌效果。水凝膠作為三維網(wǎng)絡結構的柔軟材料，是理想的多功能傷口敷料，具有維持微環(huán)境濕潤、允許水和氧氣滲透、吸收過量滲出物和屏蔽微生物的優(yōu)點。這些功能有利于促進成纖維細胞增殖、角質(zhì)形成細胞遷移和最終的上皮再形成，對傷口愈合至關重要。然而，較弱的機械性能和差的粘附性導致大多數(shù)水凝膠應用受阻。具有可調(diào)化學和良好機械性能的多功能水凝膠有望解決水凝膠的上述局限性。

作者研究設計了一種具有自愈性、粘附性和光熱效應的聚多巴胺-聚丙烯酰胺和鎂離子（PDA-PAM/Mg2+）復合水凝膠。如Fig. 1所示，PDA通過氨基和兒茶酚基團與PAM中的氨基之間的相互作用構成凝膠網(wǎng)絡。鎂離子 (Mg2+)摻入水凝膠中促進細胞增殖、分化和組織再生。PDA-PAM/Mg2+ 中共價鍵和可逆非共價鍵賦予水凝膠良好的自愈和粘合能力。近紅外輻照下水凝膠中的 PDA 表現(xiàn)出優(yōu)異的光熱效率和對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌的抗菌活性。Mg2+的引入提高了光熱效應的光穩(wěn)定性和可循環(huán)性。論文還研究了復合水凝膠體外的細胞相容性，并在傷口感染大鼠模型中評估復合水凝膠作為敷料促傷口愈合的性能。

Fig. 1. Schematic illustration for the mechanism and application of PDA-PAM/Mg2+ hydrogel in wound healing in a full-thickness defect model.

一、水凝膠的自愈合行為

自修復水凝膠可以延長水凝膠的使用壽命，有效促進傷口愈合，防止傷口感染。如Fig. 2所示，通過宏觀觀察、流變恢復測試來評估PDA-PAM/Mg2+水凝膠的自修復性能。結果表明，水凝膠可以在沒有任何外力作用的情況下可自然愈合，且自修復水凝膠拉伸延展性良好，無裂紋。

Fig. 2. Self-healing properties of the PDA-PAM/Mg2+ hydrogel. (a) Photographs of the self-healing process with disk-shaped hydrogel. (b) Proposed self-healing mechanism of the hydrogel via hydrogen bonds and π-π interactions. (c) The different states of hydrogels at the end of the experiments. (d) Rheological data of the hydrogel from the strain amplitude sweep test (1–10,000%) at 1 Hz frequency. (e) Rheological data of the hydrogel from alternate step strain switching from low strain to high strain.

二、水凝膠的粘附行為

良好的組織粘附性可以為細胞提供有益的生長微環(huán)境，促進傷口愈合。如Fig. 3所示，不同角度的彎折手臂，PDA-PAM/Mg2+水凝膠均能牢固地粘附在肘關節(jié)上，表明水凝膠在動態(tài)傷口上可以提供穩(wěn)定、緊密的貼合。水凝膠對各種材料表面（親水材料、疏水材料、金屬材料和有機組織）均有良好的粘附性，并可以承受自重100倍的負載。PDA-PAM/Mg2+水凝膠優(yōu)異的粘附性能表明其在便攜式傷口敷料上的潛在應用能力。

Fig. 3. Adhesive properties of the PDA-PAM/Mg2+ hydrogel. (a) Adhesion effect of the hydrogel on human elbow during exercise. (b) Digital images demonstrating the macroscopic adhesion of the hydrogel to various substrates. (c) Schematic illustration of tensile-adhesion testing and adhesion mechanism of hydrogel on tissue. (d) Adhesive strengths of hydrogels on various substrates (glass, PE, Al, and skin).

三、光熱效應與抗菌性能

光熱效應可以刺激局部血流微循環(huán)，抑制細菌，減少炎癥。如Fig. 4所示，通過在近紅外激光（808 nm，2 W cm-2）照射水凝膠樣品來研究水凝膠的光熱效應。結果表明，PAM水凝膠沒有光熱效應，含有PDA的水凝膠具有優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)換效率。Mg2+的加入可提高光熱效應的穩(wěn)定性和重復性。對比研究水凝膠對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的體外光熱抗菌活性發(fā)現(xiàn)，PAM組細菌存活率均顯著高于PAM-PDA組和PDA-PAM/Mg2+組。由于Mg2+的加入，PDA-PAM/Mg2+組顯示出比PAM-PDA組更好的抗菌活性。

Fig. 4. Photothermal and antibacterial effects of the hydrogels. Infrared photothermal images of the PAM (a), PAM-PDA (b), and PDA-PAM/Mg2+ (c) under NIR laser irradiation. (d) Photothermal curves of di?erent hydrogels. (e) Temperature changes of the two hydrogels with repeated NIR irradiations. Survival rates (f, g) and images (h, i) of S. aureus and E. coli after treatment with di?erent hydrogels in the presence (f, h) and absence (g, i) of NIR irradiation (*p < 0.05; **p < 0.01).

四、細胞相容性

良好的細胞相容性對于水凝膠敷料至關重要。如Fig. 5所示，活/死染色和MTT結果表明，PAM、PAM-PDA和PDA-PAM/Mg2+水凝膠具有良好的細胞相容性，可用于組織修復。細胞劃痕實驗研究水凝膠對細胞遷移、運動和增殖的影響，結果顯示，Mg2+的存在有利于細胞遷移和增殖。

Fig. 5. Cytocompatibility of the hydrogels. Live/dead staining (a) and cell viability (b) of NIH/3T3 and L929 cells after treated with hydrogels for 2 d. (c) Representative images of the scratch area of L929 cells at different time points. (d) Quantitative analysis of the relative scratch area of L929 cells at different time points (*p < 0.05, **p < 0.01).

五、體內(nèi)促傷口愈合和抗菌活性的評價

通過大鼠皮膚全層缺損模型評估水凝膠促進傷口愈合的效果。如Fig. 6所示，PDA-PAM/Mg2+水凝膠組的創(chuàng)面愈合效果明顯好于其他兩組，PDA-PAM/Mg2+組在治療14天后未觀察到明顯創(chuàng)面。理想的物理化學特性賦予了PDA-PAM/Mg2+水凝膠最佳的促傷口愈合效果。

Fig. 6. Wound healing effects in vivo of the hydrogels. (a) Images of the wounds in rats following treatment with di?erent hydrogels onto the wound area after surgical removal. (b) The wound closure at the indicated time points for each group. (c) H&E-stained histological images of the wound tissues from each treatment group (brown, red, blue, green, yellow, purple arrows represent epithelium, vessels, hair follicles, sebaceous gland, sweat glands, inflammatory cells, respectively). (d) Masson staining histological images of the regeneration of skin tissue after treated for 14 days. (e) Quantitative analysis of collagen content (%) in the different treatment groups based on Masson staining. (*p < 0.05; **p < 0.01).

綜上所述，研究人員報道了一種用于傷口治療的多功能PDA-PAM/Mg2+水凝膠。水凝膠中的強超分子相互作用，包括氫鍵、配位作用和π-π堆積等相互作用使水凝膠具備優(yōu)異的自修復和粘附性能。PDA的引入使水凝膠具有出色的光熱性能。更重要的是，在Mg2+存在下情況下，水凝膠擁有了優(yōu)異的熱穩(wěn)定性。含有PDA的水凝膠對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有良好的抗菌作用。PDA-PAM/Mg2+水凝膠細胞相容性良好。全層皮膚缺損修復實驗證明，PDA-PAM/Mg2+水凝膠能有效促進傷口修復。總之， PDA-PAM/Mg2+多功能水凝膠是一種性能優(yōu)異的、可用于促進傷口愈合的傷口敷料，在未來的臨床輔助治療中具有巨大潛力。