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嘉峪檢測網 2024-06-06 08:09
隨著食品工業的蓬勃發展，市廠上的飲品種類逐漸多樣化。需要注意的是許多飲品中都含有一定含量的乙醇。特別是生活節奏加快，人們在選擇飲品時可能會忽略低含量乙醇飲品與藥物同時服用帶來的潛在風險。為了減少此類情況對人們身體健康的不良影響，早在2014年，EMA發布的“MR制劑藥代動力學和臨床評價指南（草案）”中就指出[1]：對于口服仿制緩控釋制劑，應進行乙醇溶液中釋藥行為的體外研究。2019年FDA發布的“新藥上市申請（NDA）或新藥臨床試驗申請(IND)生物利用度研究一般考慮”[2]中也提出，含乙醇飲料會影響緩控釋制劑中活性物質的釋放，導致藥物加速釋放和系統暴露量的變化，建議在開發口服固體緩控釋制劑時采用體外試驗來研究體內乙醇劑量傾瀉（ADD）的可能性。我國國家食品藥品監督管理局也發布了相應的藥品研究的指導原則——《化學仿制藥口服調釋制劑乙醇劑量傾瀉試驗藥學研究技術指導原則》[3]。
為了仔細透徹的了解次指導原則的內容，我們必須首先來了解幾個概念：
（1）口服調釋制劑（Oral modified-release formulations）：與普通口服制劑相比，通過技術手段調節藥物的釋放速率、釋放部位或釋放時間的一大類制劑。主要包括微孔膜包衣緩釋制劑、腸溶包衣緩釋制劑、緩釋膠囊和小丸脈沖釋藥系統等。
（2）乙醇劑量傾瀉（Alcohol-induced dose-dumpling, ADD）：含乙醇飲料與藥物同服引發的調釋制劑劑量突釋現象。
（3）體內生物等效性：在同樣試驗條件下試驗制劑和對照標準制劑在藥物的吸收程度和速度的統計學差異。當吸收速度的差別沒有臨床意義時，某些藥物制劑其吸收程度相同而速度不同也可以認為生物等效。
那么我們接下來探究一下乙醇對藥物釋放的影響。眾所周知，含乙醇飲料可能導致藥物加速釋放和系統暴露量變化，引起藥物的安全性和有效性風險。所以，采用體外試驗來研究乙醇在體內導致藥物劑量傾瀉的可能是非常有必要的。那么，如何設計合適的體外試驗來評估乙醇對于藥物的突施的風險呢？指導原則中給出了基礎的研究方法。主要步驟如圖所示：
一、研究樣品的選擇
對于樣品的選擇，主要對樣品的批量、規格和批次提出了要求。如：用于乙醇劑量傾瀉溶出試驗的樣品應采用注冊批樣品（工藝驗證3批，每批10萬片），前期的研究階段的數據也可一并提供；樣品規格一般采用與參比制劑相同的規格，如果存在不同規格的參比制劑，應采用與仿制制劑相同規格的參比制劑和樣品進行乙醇劑量傾瀉的研究，必要時也可進行全規格研究；再就是對于批次的選擇，最好仿制制劑和參比制劑均選用多批次試驗，研究批次需選用代表性批次，如工藝驗證批次或者生物等效性批次。
二、溶出條件選擇
對于溶出條件的選擇，我們應考慮的問題包括溶出試驗裝置和攪拌速度、推薦的乙醇濃度、溶出介質選擇等，具體要求如下。
對于介質的選擇，如果最佳溶出介質為0.1 moL/L的鹽酸，我們則需要提供仿制制劑在含有上述濃度乙醇的0.1 moL/L鹽酸（pH 1.2）中的溶出曲線。如果最佳溶出介質不是0.1moL/L鹽酸，則需要提供仿制制劑在含有上述濃度乙醇的0.1moL/L鹽酸和最佳溶出介質中的溶出曲線。如果沒有確定最佳溶出介質，則需要提供仿制制劑在含有上述濃度乙醇的3種生理相關pH介質（即pH 1.2、4.5和6.8）中的溶出曲線。如果藥物溶出無pH依賴性，則需要提供仿制制劑在含有上述濃度乙醇的0.1 moL/L鹽酸中的溶出數據。對于DR（遲釋）制劑（腸溶衣）產品，提供仿制藥在含有上述濃度乙醇的0.1 moL/L鹽酸中的溶出數據即可。
三、溶出曲線測定和相似性比較
1、應使用12個劑量單位（n=12）在多個時間點的溶出度數據，以獲得完整的溶出曲線。時間點通常為每15分鐘取樣1次，通常共計2小時。
2、應比較溶出曲線的形狀，特別是前2 h的，以確定是否保持了緩控釋制劑的釋放特性。
3、應使用相似因子（f 2）評估溶出曲線之間相似性（或缺乏相似性，使用不含乙醇的介質為參照）。若f 2法不適用，可采用其方法并應提供科學依據。將介質中添加乙醇時測得的樣品（參比制劑和仿制制劑）的平均溶出量與未添加乙醇時的平均溶出量進行比較，標準偏差參比制劑與仿制制劑相差不應過大。
四、結果分析
我們需提供完整的數據報告，其中應包括在體外評估乙醇誘導的劑量傾瀉試驗期間收集的完整數據（包括單個數據、平均值、標準偏差、對比圖、f 2值等）并對不同濃度乙醇介質中的劑量傾瀉情況進行總結。從而評估是否需要進行仿制制劑與含乙醇飲料同服的體內生物相關性研究。
體內ADD是復雜的多因素事件，多種因素均可能產生影響。所以體外試驗的結果雖然不一定能夠完全真實的反應體內真正的釋藥行為，但確實可以一定程度上有效的預測該藥物在體內發揮作用的路徑。但是千人千面，不同的劑型對于ADD試驗的反應也不盡相同，因此需結合具體產品情況進行相應研究。
參考文獻
[1]EMA．Guideline on the pharmacokinetic and clinical evaluation of modified release dosage forms[EB/OL]．(2014-11-20)[2021-07-13]．
[2] FDA．Guideline for industry: bioavailability and bioequivalence studies submitted in NDAs or INDs – general considerations[EB/OL]．[2021-07-13]．
[3] 國家食品藥品監督管理局.化學仿制藥口服調釋制劑乙醇劑量傾瀉試驗藥學研究技術指導原則.2022
來源：藥事縱橫
