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嘉峪檢測網 2024-07-04 17:03
目的 本研究旨在驗證并優化無菌注射劑生產過程中的微生物污染控制策略，以確保產品安全、提升生產質量。
方法 采用隨機試驗設計，于 2022 年 1 月至 2023 年 12 月期間進行研究，2022 年 1 月至 2022 年 12 月之間采用傳統控制策略，2023 年 1 月至 2023 年 12 月之間采用優化后策略。通過對比不同策略下的微生物污染情況，結合生產環境監控、工藝流程分析以及操作員行為規范評估，綜合評估控制策略的有效性，并針對性地進行策略優化。
結果 研究發現，與優化前相比，優化后的策略使得產品微生物污染風險大幅減少，提高了生產效率和產品質量。
結論 驗證與優化后的微生物污染控制策略在無菌注射劑生產中具有顯著效果，為確保注射劑產品的無菌性和安全性提供了有力保障。未來，將持續監控生產過程，并根據實際情況對控制策略進行動態調整，以適應不斷變化的生產環境和法規要求。
引 言
在當今高度規范化的醫藥生產領域，確保注射劑產品的無菌性和安全性已然成為了不可或缺的重要一環。這一要求的提出，源于全球醫藥市場的迅速擴張以及消費者對藥品安全性的日益提高的關注 [1-2]。歐盟作為全球醫藥監管的領軍者，其無菌附錄中對于無菌生產工藝的詳盡指導和明確要求，為全球的醫藥生產企業提供了寶貴的參考 [3]。無菌注射劑生產過程中的微生物污染控制，無疑是確保產品質量和安全性的核心環節。微生物的存在，不僅可能導致產品的失效，更有可能在使用過程中引發患者的感染，從而帶來無法預料的健康風險 [4]。因此，對于制藥企業而言，制定并實施一套行之有效的微生物污染控制策略，不僅是對自身產品質量的負責，更是對廣大患者生命安全的莊重承諾。在無菌注射劑生產的研究領域，國內外學者及制藥企業一直在不懈探索更為有效的微生物污染控制策略 [5-6]。
1、 資料與方法
1.1一般資料
本研究選取了我公司生產線上具有代表性的無菌注射劑作為主要研究對象。這些注射劑涵蓋了多種類型，包括但不限于抗生素類、抗病毒類、抗腫瘤類以及其他治療領域的重要藥物。這些無菌注射劑的生產過程均嚴格遵循了歐盟附錄中關于無菌生產的規范和標準，包括空氣凈化級別、生產環境控制、設備清潔與消毒、人員操作規范等關鍵要素。
1.2方法
1.2.1 實施前的措施
在實施優化策略之前，本文首先對現有的無菌注射劑生產過程進行了全面的調查和評估。
①生產環境監控。本文對生產車間的空氣潔凈度、溫度、濕度等關鍵環境指標進行了持續監控，并記錄了相關數據 [7]。同時，定期對生產車間進行沉降菌測試，以評估環境中的微生物污染水平。
②工藝流程分析。詳細分析了無菌注射劑的整個生產工藝流程，包括原材料的接收與檢驗、配料與混合、灌裝與封口、滅菌與檢驗等關鍵環節。通過流程圖的形式，明確了每個環節的操作要點和潛在的微生物污染風險 [8]。
③操作員行為規范評估。對生產線上的操作員進行了無菌操作技能的評估，包括手部消毒、無菌穿戴、操作規范等方面。通過對操作錄像進行監督的形式，觀察操作員無菌操作的情況。
1.2.2 優化后策略
①微生物污染防控方案的系統性構建。在無菌注射劑生產的復雜體系中，系統地構建一套全面且高效的微生物污染防控方案具有不可忽視的重要性。為確保方案的專業性和實施效果，應成立一個由企業高層領導、質量監管部門、生產管理部門以及相關技術領域專家組成的微生物污染防控專項團隊 [9]。該團隊將負責方案的規劃、執行及持續監督，確保各項措施的科學性和實效性。
②生產環境調控。在無菌注射劑的生產環境中，空氣潔凈度的管理具有至關重要的意義。為確保生產空間內空氣的潔凈度達到既定的標準和規范，首要任務是構建一套高效的空氣凈化體系。此體系需整合初、中效過濾器以及高效過濾器，以逐步篩除空氣中的塵埃顆粒，保障生產空間內的空氣達到預定的潔凈級別，例如 ISO 5 級或更高級別 [10-11]。其次，為保持空氣凈化體系的穩定性和過濾效能，必須執行定期的維護和保養工作。另外，環境的定期消毒對維持潔凈區的環境也有良好的幫助，周期性地使用過氧化氫等消毒劑對廠房進行熏蒸，可以控制環境的微生物，對環境的無菌狀態維持有一定的作用。
③控制進入潔凈區物品的種類、數量以及方式。在無菌注射劑的生產流程中，進入潔凈區的物品，器具以及生產設備的表層是潛在的微生物污染源，因此，必須進行詳細的評估，一方面對物品進入潔凈區的方式以及數量、種類進行控制，另一方面制定詳盡的潔凈和滅菌操作規范，明確清潔、消毒和滅菌的工序、頻次和方法 [12]。針對不同的物品可以采用消毒、輻照、熏蒸、除菌過濾以及干熱、濕熱滅菌等方式進入潔凈區。這通常涉及對需要進入潔凈區物品的評估，選擇合適的方式，并對效果進行確認。
④操作人員培訓。在無菌注射劑生產的復雜流程中，人員被視為至關重要的要素，認識最大的污染源，其舉止與操作對產品的品質產生直接而深遠的影響。為確保人員能夠精準地執行無菌操作，還需構建一套嚴謹的作業規程與衛生標準，例如合理的更衣流程，按照歐盟無菌附錄的要求，為進入潔凈區的人員準備專用襪子、隔離衣等，最大限度地減少個人衣物帶入潔凈區。
⑤生產設備調控。在設備構造的初期階段，應深入考慮生產流程中的清潔需求及微生物控制要素。設備的構造應追求簡潔性，表面設計平滑且避免產生死角與縫隙，從而減少微生物滋生的潛在風險 [13]。同時，選用限制進入隔離系統 (RestrictedAccess Barrier System, RABS) 或隔離器生產也是控制污染的一個關鍵，另外選材方面亦不可小覷，必須選用具備耐腐蝕、易清潔且無毒性的材料。設備的穩定運行是減少干擾的一個重要因素，因此要做好設備的日常維護保養計劃，以保障設備的長期穩定運行和產品的安全性 [14-15]。
1.3選擇關鍵控制點并取樣
選擇以下四個關鍵控制點進行微生物取樣：人員潔凈服表面、生產環境表面、潔凈空氣、生產設備表面取樣。在每個控制點分別取 5 個樣本，共計 20 個樣本。取樣后進行微生物培養，并記錄菌落數（CFU/mL 或 CFU/cm²）。
2、結果與分析
如表 1 所示，在“人員潔凈服表面”這一控制點，優化前的樣本編號從 1 到 5，對應的菌落數分別為 9、15、13、6 和 14 CFU。優化后的樣本編號相同，但菌落數明顯減少，所有樣本的菌落數都減少為 2 CFU。在“生產設備表面”控制點，優化前的樣本編號從 6 到 10，菌落數在 6 到 14 CFU 之間。優化后，除了編號為 6 和 9 的樣本菌落數為 1 CFU，以及編號為 7 和 8 的樣本菌落數降為 0 外，其余樣本的菌落數也有所減少。對于“生產環境表面”，優化前的樣本編號從 11 到 15，菌落數在 5 到 8 CFU之間。優化后，大部分樣本的菌落數都降到了 2 CFU 或以下。最后，在“潔凈空氣”這一控制點，優化前的樣本編號從 16 到20，菌落數在 2 到 8 CFU 之間。優化后，除了編號為 12 和 15的樣本菌落數為 2 CFU，以及編號為 17 和 20 的樣本菌落數為1 CFU 外，其余樣本的菌落數都降為了 0。總之，優化后的菌落數普遍低于優化前，顯示了優化措施的有效性。
表1 優化前后樣本菌落數
3、討論與結論
基于上述詳盡的數據收集與嚴謹的數據分析，本文深入探討了無菌注射劑生產過程中微生物污染控制策略的驗證與優化問題，并得出了一系列具有指導意義的結論。
首先，如表 2 所示，從優化后和優化前的對比數據中，可以清晰地看到，在實施了加強的微生物污染控制策略后，優化后在人員潔凈服表面、生產設備表面、環境表面以及潔凈空氣等關鍵控制點的平均菌落數均明顯低于優化前。這一顯著的差異充分說明了加強的微生物污染控制策略在無菌注射劑生產過程中的有效性。它不僅大幅度降低了各環節的微生物污染水平，更為產品的質量安全提供了有力保障。
表 2 控制點優化前后菌落數比較
無菌注射劑在現代醫療體系中占據著舉足輕重的地位，其安全性和效用性對患者的生命健康產生著直接影響。本研究針對無菌注射劑生產過程中的微生物污染問題進行了深入探討，通過構建一套系統的微生物污染防控策略框架，提出了一系列切實可行且高效的控制措施及驗證手段。這些研究成果對于提升無菌注射劑的生產品質、減少微生物污染的可能性具有重要價值。
參考文獻
[1] 呂品 , 陳玲玲 , 龔虎 , 等 . 乳制品及肉制品生產企業微生物污染控制設備的計量管理 [J]. 計量與測試技術 , 2022, 49(12):100-104.
[2] 孫婷 , 劉鳳娟 . 室內空氣中微生物污染控制方法研究進展 [J].環境生態學 , 2021, 3(09): 79-82,87.
[3] 李秀珍 , 劉風琴 , 李婷婷 , 等 . 水分活度用于中藥飲片微生物污染控制的探討 [J]. 中國藥事 , 2021, 35(05): 552-557.
[4] 胡昌勤 . 藥品微生物控制體系建設現狀與展望 [J]. 中國現代應用藥學 , 2021, 38(05): 513-519.
[5] 劉詩蝶 , 陳瑩 , 陳亮 , 等 . 化妝品中微生物菌落種類及影響研究綜述 [J]. 廣東化工 , 2023, 50(06): 89-92 .
[6] 甘琴華 . 微藻污染微生物快速檢測及防治技術研究 [D]. 海口 :海南大學 , 2020.
[7] 陸東華 . 釀造純生清酒微生物污染控制研究 [J]. 中外酒業·啤酒科技 , 2020, (01): 36-38.
[8] 雷元華 , 孫寶忠 , 謝鵬 , 等 . 畜禽屠宰微生物污染控制技術現狀 [J]. 食品安全質量檢測學報 , 2019, 10(24): 8531-8538.
[9] 劉祖潔 , 游兆金 , 沈亞芳 , 等 . 重水堆乏燃料池微生物污染控制的探索與實踐 [C]// 中國核學會 . 中國核科學技術進展報告 ( 第六卷 )——中國核學會 2019 年學術年會論文集第 5 冊( 核材料分卷、錒系物理與化學分卷、同位素分卷、核化學與放射化學分卷 ). 中核核電運行管理有限公司 , 2019, 5.
[10] 王琛 , 廖馨 , 王妍婷 , 等 . 四種消毒劑應用于 DUWLs 微生物污染控制的生物安全性評價 [J]. 口腔醫學 , 2019, 39(07): 596-600.
[11] 吳宏揚 . 探討中成藥微生物污染的影響因素及監測 [J]. 中國衛生產業 , 2018, 15(30): 151-152.
[12] 侯馨怡 , 陳燕 , 李彩俠 , 等 . 利用防腐劑控制植物組織培養中的微生物污染 [J]. 應用與環境生物學報 , 2023, 29(03): 730-735.
[13] 范濤 , 邢進 , 李保文 . HZ-100 型臭氧滅菌機對實驗動物屏障設施熏蒸滅菌效果觀察 [J]. 中國藥事 , 2015, 29(03): 298-302.
[14] 洪靈康 . 畜產品加工經營過程中的微生物污染控制 [J]. 浙江畜牧獸醫 , 2011, 36(06): 40.
[15] 章真真 , 陸建林 , 彭建兵 , 等 . 化妝品生產用水的微生物污染控制 [J]. 順德職業技術學院學報 , 2010, 8(01): 16-18.
本文作者龔雪，齊魯制藥有限公司，來源于實驗室檢測，僅供交流學習。
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