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嘉峪檢測網 2024-09-06 12:23
粒度可能是藥物化合物的目標質量屬性。大顆粒通常具有良好的流動性，并且避免了小顆粒產生的問題，例如過濾步驟中的堵塞。一般來說，大顆粒(>250 μm)傾向于自由流動，而具有高表面積/質量比的細粉末變得有粘性并傾向于粘附，尤其是小于10 μm的顆粒。考慮到生物利用度，對于溶解性差的原料藥，通常需要小粒徑。
獲得小顆粒，通常對結晶的固體材料單獨采用微粉化（例如研磨）。
獲得大顆粒通常需要以受控的方式緩慢冷卻，以將冷卻分布保持在亞穩區寬度(MSZW)內。通過使用晶種來抑制成核和促進晶體生長，可以獲得更大的顆粒尺寸。攪拌混合是結晶過程的一個重要方面，并顯著影響粒度分布，因為葉輪和攪拌速率的選擇會影響過程和產品屬性。PSD通常使用多種技術進行測量，包括在線和離線測量。
粒度分布和結晶動力學
最終的粒度分布受成核、生長、破碎和團聚的綜合控制。為了得到大顆粒，應抑制成核，控制生長。螺旋槳和反應堆容器內顆粒之間的接觸所引起的摩擦會導致破裂，從而產生細顆粒，導致平均顆粒尺寸減小。
一些化合物傾向于附聚，這將增加顆粒尺寸，并且如果附聚不影響質量屬性(例如純度、生物利用度)和下游加工步驟，則可用于實現更高的平均尺寸。
研究發現，大多數晶體是由二次成核產生的。
獲得大顆粒尺寸的關鍵工藝參數
冷卻曲線
受控冷卻/階梯式冷卻
冷卻是最常見的結晶方法。替代方法如蒸發和添加反溶劑，可以單獨使用或組合使用。通過采用冷卻速率、蒸發速率和反溶劑添加速率的適當時間曲線，可實現對過飽和的控制。微波可大大縮短結晶時間。
對于涉及反應或反溶劑的結晶，進料流的混合會極大地影響結晶過程，從而影響關鍵質量屬性，如粒度分布。此外，冷卻和反溶劑結晶中的濃度控制已有報道。在冷卻結晶中，將溶液濃度曲線保持在亞穩區內并更接近溶解度曲線，有助于晶體生長。階梯式冷卻(開始時速度較慢，接近結束時速度較快)通過優化的溫度軌跡提供恒定的過飽和度。線性冷卻往往會產生更多的顆粒，導致更寬的尺寸分布。
較寬的亞穩區寬度（MSZW），會使結晶難以控制，產生粒度不合格的晶體。超聲和研磨等外部干預可用于誘導成核。
溫度循環
通過冷卻和加熱循環獲得所需的粒度分布，以消除細顆粒并促進生長，從而擴大平均粒度并提高粒度均一性。通常在批量操作中，包含一個或幾個溫度循環，其具有受控的冷卻階段，隨后是加熱階段，并以冷卻操作結束。
在活塞流結晶器中，可以在每個管段部署不同的溫度區，使流動的母液溫度循環。在MSMPR中，可以使用多級結晶器實現這種溫度分布，其中保持高溫的反應器作為溶解階段。在過程分析技術(PAT)的幫助下，通過不需要任何額外溶解裝置的溫度循環原位去除微粒。
最有效的情況是生長和溶解動力學均與尺寸相關(較大晶體比較小晶體生長更快，較小晶體比較大晶體溶解更快)。對于生長和溶解動力學都與尺寸無關的情況，細顆粒不能減小到所需的水平。當它僅與溶解或生長的尺寸相關時，就細顆粒溶解而言，預期有更好的結果(與溶解和生長都與尺寸無關相比)，但是在最后階段出現的細顆粒不能被去除。
直接成核控制(DNC)利用熱循環和受控溶解來消除母液中的細顆粒。針狀原料藥生長動力學緩慢，可采用直接成核控制（DNC）和原位浸沒研磨法生產較大尺寸和較低縱橫比的晶體。但研磨這種方法實用性差，需要很長的批量時間來達到所需的產量。
平均粒度隨著溫度循環次數的增加而增加，可極大地提高顆粒尺寸的均勻性。溫度循環與晶種相結合可成功生產出PSD較窄的大尺寸晶體，且高度易團聚化合物無可見團聚現象。
晶種
晶種量
晶種量對最終PSD有顯著影響，這可能是加入晶種時需要確定的最關鍵參數。晶種負載量的一般為理論產品產量的0.1-10%，晶種加入量和產品粒徑之間的關系不可簡單描述。在其他參數固定的情況下，每個過程中存在一個獲得最大粒徑的臨界晶種加入量。冷卻速率較慢時,“臨界晶種加入量”預計會較低，因為需要較小的表面積來保持體系處于較低的過飽和狀態。晶種量增加，不一定會增加產品粒度。有研究表明，隨著晶種加入量的增加，單晶的線性生長率和產品的平均尺寸都會相應降低。
晶種尺寸
較小的晶種通常提供較大的表面積，在成核抑制方面具有更好的性能。晶種尺寸比晶種負荷對冷卻時間的影響更大，優選窄分布的晶種尺寸。
攪拌
使用的常見葉輪類型包括斜葉渦輪機、平葉渦輪機、彎葉渦輪機、rushton渦輪機、水翼、后退曲線、螺旋槳和錨型幾何形狀。
選擇使用特定的葉輪是基于其在懸浮液中實現進料均勻快速混合的能力，并有助于有效的熱傳遞。此外，來自攪拌器的剪切力不應導致生長晶體的磨損或導致過度的二次成核，這可能導致PSD控制不良。
在較大體積的反應器容器中，通常使用多個葉輪(徑向和軸向)來保持固體在反應器中平穩移動，并在進料的注入點附近提供高剪切區域。單軸系統上的所有葉輪需要協調動作，以便從一個葉輪流入下一個葉輪，實現高效混合，沒有任何死區。此外，反應器中擋板的使用有助于將葉輪產生的大量切向流轉化為軸向流，這是晶體懸浮和宏觀混合所必需的。反應器壁和擋板之間通常留有一個小間隙，以允許物料流動。
混合放大可以從以下三個方面考慮：
幾何方面，容器和攪拌配置保持相同的形狀和相對尺寸(長寬比)；
運動學方面，相對速度保持不變；
動力學方面，相對力保持不變。
誘導時間：過飽和的產生和母液中出現的第一個晶體的檢測之間的時間周期(或滯后)。
與直徑較小的圓盤葉輪相比，直徑較大的圓盤葉輪具有較短的誘導時間，而其它參數保持不變；這一現象的主要原因是由于較大直徑的葉輪獲得了較高的葉尖速度。對于所研究的所有條件，隨著攪拌速率的增加，誘導時間減少，因為亞穩態區的寬度變窄。
由于二次成核和更高的過飽和水平，所有葉片角度的細顆粒的存在保持不變，而晶體碰撞和晶體-葉片碰撞(接觸成核)之間的機械沖擊造成的磨損隨著葉片角度的增加而增加。具有較大葉輪葉片角度的結晶器具有較高的產率。
葉輪速度是控制結晶器中流體流動和結晶過程的主要因素。較高的速度傾向于使反應混合物的濃度均勻化，并導致較窄的晶體尺寸分布（CSD）。
更高的葉輪速度產生的影響：
(1) 成核速率的提高，導致結晶器中更多的成核位點，降低平均CSD；
(2) 更高的碰撞速率(晶體-晶體和晶體-葉輪)導致更高的磨損和有限的持續晶體生長機會；
(3) 比功率輸入(瓦特)的增加改善了母液組合物中的混合和均勻性，在結晶器中產生接近恒定的過飽和。
必須適當權衡實現良好的混合，同時最小化磨損并限制二次成核，以實現所需的CSD。
盤式渦輪機的CSD最窄，船用螺旋槳的CSD最寬，這與葉輪的能量耗散率分布相對應。
誘導時間隨著攪拌程度的增加以及反應容器中擋板的使用而減少。
隨著反溶劑添加速率的增加，亞穩態區的寬度變寬，并且當反溶劑添加更靠近葉輪時，這些影響更顯著，主要是由于有效的混合。
粒度分布測量中的差異
藥物顆粒形狀會影響下游加工性能，并導致物理表征困難和藥物產品性能問題，如不良的溶出速率或生物利用度。顆粒形狀和大小會影響口服固體劑型(OSD)中的含量和劑量均勻性，咀嚼片中固體顆粒的砂礫性，以及與理化穩定性相關的其他性質。當從中試工廠擴大到生產時，必須滿足監管要求，即兩種規模的最終原料藥的CAQs必須在較窄范圍內保持一致，包括粒度分布、堆積密度和/或表面積。
通常，離線粒度分析儀(如激光衍射、動態光散射和篩分分析)用于產品質量控制，測量時需要100 mg或幾g代表性樣品。
FBRM和粒子視覺和測量(PVM)非常適合在線“實時”監測PSD，從而提高過程控制能力，優化結晶過程以實現目標CQAs。
此外，DSP操作(包括API晶體的過濾、洗滌和干燥)可能導致晶體結塊或破裂，從而改變從過程中獲得的最終PSD。
來源：Internet
