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嘉峪檢測網 2025-03-27 08:52
摘要
美國FDA警告信作為一種重要的監管工具，在美國藥品市場中發揮關鍵作用，旨在監督和確保藥品生產企業遵守嚴格的生產和質量標準，以保障消費者的健康和安全。本文旨在系統介紹美國FDA警告信的起源、法律性質、適用范圍和簽發程序，探討了在新形勢下推進監管科學創新發展的關鍵問題以及該制度對促進我國藥品監管高水平發展的借鑒意義。
【關鍵詞】警告信；藥品監管；合規
美國FDA在日常藥品監管工作中如果發現藥品生產企業有違規行為，通常會根據問題嚴重程度采取警告信、進口禁令和取消上市許可等執法行動。其中，警告信是指美國FDA對被檢查對象發出的一種勸告性通知，同時在美國FDA網站上向社會公布[1]。警告信通常會指出藥品生產企業具體問題和違規行為，并要求接收者采取必要的糾正措施和改進措施，以確保其產品符合美國FDA的法規要求和質量標準。接收到美國FDA警告信的企業或個人通常需要盡快響應并采取糾正措施，否則可能會面臨進一步的法律或經濟后果，例如產品召回、制造停止或者法律處罰等。因此，美國FDA警告信對于相關企業來說是一種嚴肅的警告和提醒，需要認真對待并盡快處理其中指出的問題。本文將詳細探討美國FDA警告信制度的法律性質、適用范圍及其簽發程序，闡述其對我國制藥企業的影響和藥品監管的借鑒意義。
1.美國FDA警告信制度的法律定位
1.1 美國FDA警告信制度的由來
美國FDA警告信制度的起源可以追溯到美國FDA監管權力的歷史背景。美國FDA于1906年根據《聯邦食品和藥品法》成立，其職責逐步擴展，涵蓋了廣泛的公眾健康和安全責任。1938年，《聯邦食品、藥品和化妝品法》的出臺大大拓展了美國FDA的監管權力和范圍，為其監管食品、藥品和化妝品提供了全面的法律基礎[2]。美國FDA早期的執法策略主要依賴于訴訟和產品扣押。然而，隨著其職責范圍擴大，采用更靈活和更高效的方法變得非常必要。20世紀中期，美國FDA開始尋求標準化執法實踐，警告信逐漸成為一種正式機制，主要目標是創建一種結構化但靈活的方法解決不合規問題[1]。隨著時間的推移，警告信制度已成為美國FDA執法策略的基石，反映了美國FDA對基于風險的透明監管流程的承諾，其已成為美國FDA監管科學的工具之一[3]。
1.2 美國FDA警告信的法律性質
美國FDA警告信雖然不是具有法律約束力的文件，但在監管中具有重要意義。警告信是美國FDA的官方信函，用于通知企業在檢查期間或通過其他途徑發現的違規行為。雖然警告信本身不構成最終的法律行動，但通常預示著更嚴厲的執法措施，例如產品扣押、禁令或刑事訴訟[4]。
警告信的法律性質植根于正當程序（due process）原則[5]。正當程序原則是美國憲法中一項基本的法律概念，旨在確保所有人都能在法律面前獲得公平和公正的待遇。正當程序原則要求在采取不利行動之前，政府必須給予受影響的個人或組織明確通知。美國FDA在警告信中詳細列出檢查期間發現的違規行為，這一過程確保企業了解其被指控的具體違規事項，并有機會準備回應。
1.3 美國FDA警告信適用范圍
美國FDA警告信制度適用于受美國FDA監管的廣泛行業，包括藥品、醫療器械、食品、化妝品和煙草制品。該制度覆蓋與藥品生產質量管理規范（good manufacturing practice of medical products，GMP）、標簽、營銷和分銷相關的違規行為，具體適用領域包括[6]：①GMP違規行為。涉及藥品、生物制品等生產和質量控制流程的問題。②錯誤標識和標簽違規。產品標簽不準確、誤導或不完整，包括缺乏科學證據支持或不符合監管標準的聲明。③產品摻假。產品中可能存在有健康風險的污染物或雜質，涉及使用未經批準的成分或未遵循正確的生產規程，可能發生在生產過程的任何階段。④營銷和促銷違規行為。誤導性廣告或未經批準的促銷宣傳，通常涉及對產品功效或安全性做出沒有足夠證據支持的聲明。⑤進口違規。不遵守進口美國FDA監管產品的有關規定，包括未能滿足標簽要求、提交虛假信息或未能提供適當的文件。
除此之外，美國FDA警告信制度還涉及與臨床試驗、上市后監測和不良事件報告相關的違規行為。廣泛的適用范圍確保美國FDA能夠有效地監控和執行其監管職責，保障各個方面的合規性。
2.美國FDA警告信的內容及簽發程序
2.1 美國FDA警告信流程概述
警告信的流程一般始于相關企業接受美國FDA檢查。檢查完成后，檢查員將發現的偏差和問題以483表格的形式提交給企業，并將現場檢查報告（establishment inspection report，EIR）提交給美國FDA辦公室進行審查。審查結束后，EIR會最終轉發給企業。如果EIR涉及強制采取整改措施（official action indicated，OAI）的要求，則會觸發警告信[7]。
首先，美國FDA對企業的檢查通常包括對生產設施、質量控制程序和產品合規性的全面評估。檢查員根據檢查中發現的問題編寫檢查意見，記錄在483表格中并提交給企業。483表格列出了檢查中發現的所有偏差或問題，企業管理層需要在規定時間內作出回應，解釋如何糾正這些問題。如果483回應不能讓美國FDA滿意，則可能觸發美國FDA警告信。
之后，檢查員將根據檢查結果和企業的483回應編寫EIR。EIR是對檢查過程的詳細記錄，包含所有發現的偏差、企業的回應以及檢查員的建議。EIR提交給美國FDA辦公室進行審查，確保檢查結果和對企業整改計劃的期望符合聯邦法規的要求。如果EIR涉及OAI的要求，則標識為官方行動指示（OAI）。OAI表示企業存在嚴重的合規問題，需要采取重大措施予以糾正。如果企業的回應和整改計劃未能在規定時間內達到美國FDA的要求，美國FDA將發出警告信。
此外，如美國FDA針對特殊事件（投訴、廣告宣傳等）的調查或美國FDA實驗室檢驗等其他情形也可能觸發警告信。警告信發布流程見圖1。
▲圖1-美國FDA警告信流程圖
2.2 警告信的主體內容
動態藥品生產管理規范（current good manufacture practice，cGMP）檢查或臨床試驗現場檢查后收到的警告信通常遵循特定格式。美國FDA警告信通常包括以下關鍵部分：①檢查概要。介紹總結了檢查的具體情況，例如檢查地點的地址和發出警告信的檢查日期。②違規識別。對觀察到的違規行為進行詳細描述，并引用已違反的具體監管要求或法規。③檢查結果。包括美國FDA檢查結果摘要、相關觀察結果和收集的證據。警告信中列出了檢查中發現的違規行為、企業對483表格中有關違規行為回應的簡要說明以及美國FDA認為回應不充分的原因。④糾正措施。針對企業必須采取的糾正措施提出建議或要求，以解決已發現的違規行為。本節通常包括實施糾正措施的具體時間表。⑤回復要求。指示企業在指定時間范圍內（通常為15個工作日）做出回復，詳細說明已采取或計劃采取的糾正違規行為的步驟。回復必須全面，并解決警告信中確定的每項違規行為。⑥潛在后果。警告如果違規行為未得到充分解決將可能采取的執法行動。
2.3 警告信與483表格的關系
483表格的正式名稱為“檢查觀察”，是美國FDA檢查員在檢查結束時簽發的重要文件，列出了檢查員對可能違反《聯邦食品、藥品和化妝品法》或相關法規的觀察結果，其可作為簽發警告信的基礎。483表格和警告信之間的關系是順序性和程序性的：①檢查和483表格簽發。在美國FDA檢查期間，檢查員在483表格上記錄觀察結果，并在檢查結束時與企業管理層討論這些結果，討論為企業提供了一個提出問題的機會并尋求對觀察結果的澄清。②評估和決定。美國FDA評估483表格的觀察結果，以確定是否需要發出警告信。考慮因素包括違規的嚴重程度、對公眾健康的潛在影響以及企業的合規歷史。評估過程可能涉及多位美國FDA辦公室和法律人員的意見。③發出警告信。如果美國FDA決定發出警告信，通常會根據483表格中記錄的觀察結果提供更多詳細信息和背景信息。警告信還可能包括其他來源的調查結果，例如不良事件報告或消費者投訴。
2.4 警告信的簽發程序
美國FDA警告信的簽發程序主要包括以下幾個步驟：①檢查和記錄。美國FDA檢查員對受監管的設施進行例行或有針對性的檢查，如果發現潛在違規行為，則將觀察結果記錄在483表格中。檢查員還可以收集樣本、拍照和進行訪談以支持其發現。②內部審查和評估。美國FDA合規官和法律人員會審查483表格中的觀察結果，以評估其重要性并確定適當的監管回應。審查過程包括評估對公眾健康的潛在影響和企業的合規歷史。③起草警告信。如果需要發出警告信，美國FDA工作人員將起草警告信，經過多輪審查和修訂，以確保準確性和清晰度。④簽發和交付。最終警告信由美國FDA高級官員批準并簽發給企業。該信通常通過掛號信發送，以確保企業收到。⑤回應和跟進。企業必須在規定時間內回復警告信，詳細說明已采取或計劃采取的糾正措施。美國FDA將審查回應，并可能進行后續檢查，以驗證糾正措施的實施情況和有效性。
這一結構化流程確保美國FDA警告信是基于徹底的檢查、嚴格的內部審查和對監管要求的清晰傳達，有助于維護美國FDA執法行動的完整性和可信度。
2.5 警告信的關閉程序
為確保已發現的違規行為得到充分解決，美國FDA會采取一系列步驟完成警告信的關閉程序，確保美國FDA的執法行動能夠持續合規并改善公眾健康和安全，其主要涉及以下幾個步驟：①糾正措施審查。美國FDA審查企業對警告信的回復，包括已采取糾正措施的文件，評估過程包括審查企業的政策、程序和記錄，以確保糾正措施有效且可持續。②后續檢查。如有必要，美國FDA將進行后續檢查，以確認糾正措施的實施情況和有效性。后續檢查可能涉及對企業運營情況的詳細審查，包括對員工的訪談和對生產過程的觀察。③發出關閉信函。如果美國FDA確定違規行為已得到充分解決，則會發出關閉信函。關閉信函承認企業的合規努力，并正式結案警告信函。關閉信函是一份公開文件，可作為企業已實現合規的證據。關閉信函只能基于企業已實施的糾正措施而簽發，而不是僅憑計劃簽發。根據問題的嚴重程度，企業可能需要數月到數年的時間才能找到解決方案。如果違規行為無法糾正，則不會發布關閉信函[8]。
3.美國FDA警告信制度的影響和意義
美國FDA警告信制度在藥品監管中具有顯著意義，其核心在于提升監管透明度和問責制、促進自愿遵守、提供持續改進的框架以及支持執法和威懾。我國藥品監管部門也有類似的制度，如告誡信等[9]，可以借鑒美國FDA警告信制度的設計理念，持續充實和完善我國相關制度，通過明確告誡行為的制度流程，提升監管透明度，強化自愿合規文化，并增強告誡的威懾作用，進一步提高藥品監管效率[10-14]。
3.1 持續加強監管威懾性
警告信通常是采取更嚴厲執法行動的前兆，例如產品扣押、禁令或刑事起訴，這為企業提供了在面臨更嚴重后果之前自愿糾正違規行為的機會。警告信的威懾作用同樣顯著，其公開性質和進一步執法行動的可能性為企業提供了強大的合規動力，有助于確保企業優先考慮合規性并主動采取措施避免違規行為。我國的藥品告誡、約談監管方式與美國FDA的警告信制度類似，但大多由地方藥品監管部門發出，不同地區企業面臨的監管力度不一，建議建立全國統一的告誡、約談平臺，統一監管尺度。此外，告誡行為的公示范圍和力度也較弱，未能有效發揮應有的威懾作用。建議參考美國FDA警告信的形式和簽發程序，特別是通過責令告知通知書向社會公開，以增強其懲戒性和威懾性。
3.2 促進企業合規自律
美國FDA警告信制度的核心目標之一是促進受監管企業自愿遵守相關規定，通過詳細說明觀察到的違規行為及所需糾正措施，警告信鼓勵企業主動行動以解決不合規問題。這種方法符合美國FDA的監管理念，即通過教育和合作而非單純依賴懲罰措施監管。自愿合規在制藥行業尤為關鍵，因為藥品生產流程復雜，對公眾健康的潛在影響巨大，需要高度的監管監督和行業自律。通過培養合規文化，美國FDA幫助企業將公眾健康和安全置于優先地位，這對我國藥品監管具有重要的借鑒意義。我國2021年新修訂的《中華人民共和國行政處罰法》第三十三條新增“首次違法可不處罰”制度，體現了“處罰與教育相結合”的原則。在藥品監管領域，可以通過警告信這一告誡行為明確“首違不罰”原則，并結合企業誠信名單等行政工具，進一步提高告誡行為在藥品監管中的地位。
3.3 增強監管透明度
美國FDA警告信制度顯著提升了監管流程的透明度。警告信作為公開文件，通常會伴隨新聞稿和其他形式公開發布，這種透明度使公眾和其他利益相關者能夠了解美國FDA的執法行動及其背后的原因。警告信的公開性質還具有阻止違規行為的作用，使企業意識到不遵守監管要求可能引發公眾審查，進而損害聲譽。這促使企業優先考慮合規性，并在發現違規行為時迅速采取糾正措施。相比之下，我國藥品監管部門的檢查通報在形式上與美國FDA警告信有相似之處，但在具體內容和公開程度上存在差異。為了提高透明度，我國在未來的檢查通報中可詳細列明違規行為的具體情形及違反的法律規范條款，以便企業能夠快速識別問題并采取糾正措施。
3.4 推動監管科學建設
監管科學旨在通過開發和應用科學方法評估藥品的安全、有效和質量，從而提高監管效率并推動創新。在這一背景下，美國FDA的警告信制度顯得尤為重要。警告信制度為美國FDA提供了大量關于企業合規狀況的數據，使其能夠分析行業趨勢，識別常見違規類型，并制定更有針對性的監管政策。我國藥品監管部門可參考這一制度，通過建立類似的警告信機制，提高監管的效率和透明度。警告信制度將積累大量企業合規數據，有助于我國藥品監管部門分析行業趨勢，識別常見問題，從而制定更科學、更有針對性的監管政策，提升監管效果。
參考文獻
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來源：中國新藥雜志
