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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2025-04-01 16:51
在常用的口服固體制劑中，口感不良會(huì)導(dǎo)致患者對(duì)藥物的依從性差，進(jìn)而使得該藥物的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力降低。藥物制劑的掩味問題一直是制劑學(xué)面臨的重要問題之一，隨著人們對(duì)藥物口感的要求日漸提升，近幾年掩蓋藥物不良口味的方法也逐漸增加。通過對(duì)掩蓋藥物不良口味的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行總結(jié)，常用的掩味技術(shù)有添加掩味劑、包合技術(shù)、微球/微囊技術(shù)、固體分散技術(shù)、離子交換技術(shù)等。然而，除以上掩味技術(shù)之外，在固體制劑的制造過程中，制粒技術(shù)也可以實(shí)現(xiàn)對(duì)藥物不良口味的遮蔽，且制粒技術(shù)方法簡單，能夠很好地達(dá)到掩蓋藥物不良口味的效果，該文系統(tǒng)介紹了制粒技術(shù)在藥物掩味方面的研究進(jìn)展，以期為藥物掩味技術(shù)的選擇提供參考。隨著人們對(duì)藥物口感的需求逐漸提高，藥物掩味技術(shù)越來越受到廣大制劑工作者的重視，但目前仍然存在一些問題，如口感評(píng)價(jià)體系不完善、方法特異性較低等，這一系列的問題均有待于相關(guān)藥學(xué)工作者進(jìn)一步研究和解決。
藥物的口味是影響患者用藥順應(yīng)性的重要因素之一。藥物常含有一些不良口味，如苦味、酸澀味、臭味等［1-2］。許多含有不良口味的藥物在口服過程中可能會(huì)引起患者嘔吐等一系列反應(yīng)，這樣就難以準(zhǔn)確保證治療的順利進(jìn)行，相反，口味良好的藥物不僅具有較好的順應(yīng)性，還可能具有更高的市場(chǎng)價(jià)值。因此，盡量具備良好的口味是藥品研發(fā)、生產(chǎn)過程中不可忽略的重要問題之一。
為了掩蓋藥物的不良口味，可以向處方中加入矯味劑、矯臭劑，或阻隔并減少藥物與口腔黏膜上味蕾的接觸，也可以采用具有局部麻醉作用的掩味劑，暫時(shí)可逆性地麻痹味蕾上的味覺細(xì)胞［3-4］。近年來發(fā)展的掩味技術(shù)除使用矯味劑外，還有包衣、微囊化、環(huán)糊精包合、形成離子交換樹脂復(fù)合物、制粒技術(shù)等物理手段，以及結(jié)構(gòu)修飾等化學(xué)手段［5-6］，其中最直接的方式就是添加矯味劑，如甜味劑、芳香劑、酸味劑、清涼劑等［7-8］。而相對(duì)于其他物理掩味技術(shù)而言，制粒掩味技術(shù)主要通過設(shè)備選擇和參數(shù)設(shè)置實(shí)現(xiàn)口味矯正，不增加輔料用量和工藝環(huán)節(jié)，可謂經(jīng)濟(jì)、便利，一舉多得，是目前研究的熱點(diǎn)［9］。本文擬分析制粒技術(shù)在藥物掩味過程中的原理、工藝過程、主要影響因素和適用性，以期為該技術(shù)的推廣和相關(guān)技術(shù)的開發(fā)奠定基礎(chǔ)［10-12］。
1.制 粒
制粒不僅可以提高物料的流動(dòng)性和美觀程度，解決飛散性、黏附性等問題，而且保證了顆粒的形狀大小均勻。在片劑生產(chǎn)過程中顆粒是中間體，既要改善流動(dòng)性以減少片劑的質(zhì)量差異，又要保證顆粒的壓縮成型性。目前，生產(chǎn)中廣泛應(yīng)用的制粒方法有濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒三大類，其中濕法制粒應(yīng)用最為廣泛［13-15］。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，制粒除了有以上用途之外，不論是濕法制粒還是干法制粒，都具有掩蓋藥物不良味道的作用。將有不良味道的藥物與甜味劑、疏水性聚合物、蠟脂類等混合，可達(dá)到掩味的目的，且十分經(jīng)濟(jì)、便利［16］。
2.制粒掩味技術(shù)
本節(jié)將系統(tǒng)介紹各個(gè)制粒技術(shù)在掩味過程中的相關(guān)研究進(jìn)展，其中濕法制粒技術(shù)的掩味原理見圖1。
圖1 濕法制粒技術(shù)掩味原理的示意
2.1 高速剪切制粒技術(shù)
高速剪切制粒 (highspeed shear granulation) 因具有混合效果好、速度快、能耗低、全封閉和可用于高黏度物料制粒等優(yōu)點(diǎn)，成為近幾年來發(fā)展較快、應(yīng)用最為廣泛的制粒技術(shù)［17］。高速剪切制粒是將粉末變成可用于掩味顆粒的有效方法。制粒時(shí)，將加入藥物與輔料的混合鍋密封，大葉輪低速轉(zhuǎn)動(dòng)，攪拌物料使之均勻混合，適當(dāng)升溫，使部分低熔點(diǎn)輔料融化并包裹在藥物表面，而后向鍋內(nèi)加入潤濕劑或黏合劑，持續(xù)混合一定時(shí)間，直至達(dá)到所需的粒度和密度，熔化輔料對(duì)藥物的包裹即可達(dá)到掩味效果［18-19］。
嘉法獅實(shí)驗(yàn)室(Gattefosse laboratory) 選取氯化鉀作為模型藥物，研發(fā)了一種在高速剪切制粒鍋中，利用顆粒間在混合過程中產(chǎn)生的摩擦力，升高物料溫度使 Precirol ATO 5(粉末狀雙硬脂酸甘油酯，平均粒徑 50 μm，熔點(diǎn) 56 ℃ ) 部分熔化來包裹氯化鉀以達(dá)到掩味效果的顆粒［20］。Shirai 等［21］以低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 和乳糖為主要輔料，采用高剪切制粒技術(shù)制得司帕沙星顆粒，再以乙基纖維素(EC)，羥丙基甲基纖維素(HPMC) 和二氧化鈦為復(fù)合材料制得了掩味顆粒，這種顆粒既掩蓋了苦味，又可以迅速釋放藥物，保證了生物利用度。
高速剪切濕法制粒是將粉末變成可用于片劑包衣或致密顆粒的有效方法。制粒時(shí)，往混合鍋體里加入粉末，密封鍋體，大葉輪低速轉(zhuǎn)動(dòng)，使粉末渦旋。粉末混合后，用泵或者壓力容器加入液體，鍋體內(nèi)的高速切碎工具剪切顆粒并排氣，混合持續(xù)進(jìn)行，直到達(dá)到所需的粒度和密度為止。研究表明，在采用高速剪切制粒技術(shù)制備掩味顆粒的過程中，攪拌速度、剪切速度、包裹時(shí)間與掩味的效果密切相關(guān)［22］。控制這 3 個(gè)因素能達(dá)到良好的矯味掩味效果，且低速長時(shí)間攪拌、快速短時(shí)間攪拌均是掩味比較理想的組合形式，能達(dá)到良好的掩味效果。在制粒過程中，低熔點(diǎn)的輔料部分熔化，或者全部熔化來包裹藥物，以制得掩味顆粒，所存在的形式見圖 1 中的形式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，并且低速長時(shí)間攪拌工藝，或者快速較短時(shí)間攪拌工藝，均是掩味比較理想的組合。
2.2 熔融制粒技術(shù)
熔融制粒(melt granulation)可以直接得到掩味顆粒，無需包衣過程，可大大節(jié)省人力和物力，將藥物及其他輔料混合后加熱、攪拌、熔融，之后藥物粉末會(huì)被黏結(jié)成顆粒狀或團(tuán)塊狀［23］，由于藥物被包封于顆粒中，故而降低了與味蕾接觸的藥量，達(dá)到掩蓋其不良味道的目的［24］。1990 年代初，Appelegren 等發(fā)明了多功能熔融制粒技術(shù)，采用該技術(shù)制得對(duì)乙酰氨基酚掩味顆粒，并進(jìn)一步制成咀嚼片。Yajima 等［25-26］以克拉霉素、單硬脂酸甘油酯和其他輔料用熔融制粒法制備了克拉霉素掩味顆粒。目前，熔融制粒掩味技術(shù)已受到較大關(guān)注，其已成為近幾年研究制劑掩味的重點(diǎn)。
Amrutkar 等［27］同樣采用熔融制粒技術(shù)，將甘油棕櫚酸酯在 75 ～ 80 ℃ 熔融，加入聚山梨酯-80(tween-80) 混勻后，再加至拉莫三嗪與崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮的混合物中，混勻，室溫冷卻固化，粉碎過16目篩，得拉莫三嗪掩味顆粒。Eckert等［28］以低熔點(diǎn)硬化脂 Witocan 42/44 為黏合劑，利用熔融法制備苯甲酸鈉脂質(zhì)顆粒并壓制成片。體外試驗(yàn)顯示，與食物混合后，5 min 內(nèi)藥物釋放率 ＜2% ，2 h 內(nèi)釋放率達(dá) 90% ，掩味效果良好。
鹽酸甲氧氯普胺是一種具有高度水溶性且口服給藥易被吸收，但具有強(qiáng)烈苦味的藥物。近幾年Ahire 等［29］嘗試選擇親脂性熔融黏合劑作為掩蔽制劑，如單硬脂酸甘油酯、淀粉衍生物和硬脂酸等疏水性材料的組合，通過新型熔融制粒技術(shù)達(dá)到掩蓋味道的目的。在 50 ～ 60 ℃ 的瓷碟中融化 5 min 并將tween-80 加至熔融單硬脂酸甘油酯中，將鹽酸甲氧氯普胺和超級(jí)崩解劑的混合物加入熔融混合物中，冷卻，凝固，粉碎過 16 目篩，即制得掩味顆粒。同時(shí)進(jìn)行了體外味覺評(píng)估研究與苦味閾值比較，由志愿者進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示以單硬脂酸甘油酯為復(fù)合物通過熔融制粒技術(shù)制備的顆粒藥物口味最佳，且藥物與單硬脂酸甘油酯的比例為 1∶4。
熔融制粒是常用的掩味制粒方法，多使用低熔點(diǎn)的輔料，輔料熔融或軟化后覆蓋在藥物表面。研究表明熔融制粒技術(shù)適合用于對(duì)熱敏感的藥物，選用低熔點(diǎn)的輔料如各種蠟類、硬脂酸、十八醇等為熔合劑，脂質(zhì)輔料為黏合劑，制得顆粒的掩味效果明顯提高［30］。在制粒過程中，可能存在 2 種狀態(tài)，低熔點(diǎn)輔料與對(duì)熱敏感的藥物均融化，經(jīng)攪拌后形成顆粒，或者低熔點(diǎn)的輔料熔化包裹在藥物表面以達(dá)到掩味的效果，所存在的形式見圖1 中的形式 A 和 B。
2.3 蒸汽制粒技術(shù)
蒸汽制粒( steam granulation)作為新型濕法造粒技術(shù)，是用水蒸氣作為黏合劑而不是傳統(tǒng)液體，蒸汽制粒能夠有效地掩蓋藥物的不良口味，在實(shí)驗(yàn)中，通過形狀、粗糙度、孔隙率來解釋顆粒的掩味效果，研究表明在制粒過程中控制好蒸汽的流速，且在潤濕過程中控制好葉輪速度能夠使蒸汽均勻分布在顆粒表面是掩蓋藥物不良口味的關(guān)鍵所在。蒸汽冷凝后，在粉末顆粒上形成容易蒸發(fā)的熱薄膜，以達(dá)到掩蓋不良味道的效果，且這個(gè)過程只有少量的能量消失。蒸汽制粒的優(yōu)點(diǎn)是提供了更高的蒸汽均勻分布能力并使其擴(kuò)散進(jìn)入粉末顆粒，且只需在與蒸汽發(fā)生耦合的高剪切混合器中完成即可［31］。
Albertini 等［32］開發(fā)了一種新型蒸汽制粒法制備了對(duì)乙酰氨基酚掩味顆粒，在制粒過程中將水以一定流速蒸汽的形式加入。研究表明蒸汽制粒工藝具有明顯優(yōu)勢(shì)(耗時(shí)短、載藥量高、顆粒粒度分布均勻、表面光滑規(guī)則、孔隙率低) ，掩蓋苦味效果顯著。與其他工藝相比，蒸汽制粒工藝時(shí)間明顯縮短(蒸汽制粒時(shí)間 30 min，其他工藝用時(shí) 60 ～ 70 min) ，是掩蓋對(duì)乙酰氨基酚苦味的最佳方法，同時(shí)制得顆粒具有光滑且規(guī)則的表面。
蒸汽制粒能夠有效掩蓋藥物的不良口味，在上述實(shí)驗(yàn)中，通過形狀、粗糙度、孔隙率來解釋顆粒的掩味效果，結(jié)果表明蒸汽顆粒的 0.5 ～ 1 mm 部分不能提供有效的掩味，控制好蒸汽的流速，且在潤濕過程中控制好葉輪速度使蒸汽能夠均勻地分布在顆粒表面是掩蓋藥物不良口味的關(guān)鍵所在。但這種方法需要高能量輸入來產(chǎn)生蒸汽，故不適合對(duì)此敏感且不耐熱的藥物。蒸汽制粒所得顆粒存在的形式見圖1 中形式Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ。不同于高速剪切制粒的是，蒸汽制粒過程中靠輸入的蒸汽在藥物表面達(dá)到包裹掩味的效果，且制得的顆粒由于增加了表面積，故具有較高的溶解速率，相比其他濕法制粒技術(shù)，蒸汽制粒是掩蓋對(duì)乙酰氨基酚苦味的最佳方法［33-34］。
2.4 流化床制粒
流化床制粒 (fluidized bedgranulation) 又稱為沸騰制粒或一步制粒等。在流化床制粒機(jī)中，壓縮空氣和黏合劑溶液按一定比例由噴嘴霧化并噴至流化床層正處于流化狀態(tài)的物料粉末上。液滴使接觸到的粉末潤濕并聚結(jié)在其周圍形成粒子核，同時(shí)再由繼續(xù)噴入的液滴落在粒子核表面上產(chǎn)生粘合架橋作用，使粒子核與粒子核之間、粒子核與粒子之間相互結(jié)合，逐漸形成較大的顆粒。干燥后，粉末間的液體橋變成固體橋，即得外形圓整的多孔顆粒。因流化床制粒全過程不受外力作用，僅受床內(nèi)氣流影響，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，采用流化床制粒技術(shù)制得的顆粒密度小、粒子強(qiáng)度低，但顆粒的粒度均勻，流動(dòng)性和壓縮成形性好，并且還能掩蓋藥物的不良口味，達(dá)到矯味掩味的效果［35-36］。
丁平等［37］利用流化床底噴工藝制得羅紅霉素顆粒，該顆粒口感很好，沒有苦味，達(dá)到了包埋苦味的效果; 而傳統(tǒng)工藝所制得的顆粒有較重的苦味，不能掩蓋藥物苦味，而且無論是藥物含量、溶出度還是干燥失重，流化床底噴工藝所制得的顆粒劑都要好于傳統(tǒng)工藝。流化床制粒是集混合、制粒、干燥甚至包衣在一個(gè)全封閉容器中進(jìn)行操作的技術(shù)，與其他濕法制粒技術(shù)相比，具有工藝簡單、操作時(shí)間短、勞動(dòng)強(qiáng)度低等特點(diǎn)，而且還可減少物料搬運(yùn)次數(shù)、縮短各工序所需時(shí)間，進(jìn)而減少對(duì)物料和環(huán)境的污染［38-39］。
2.5 干法制粒
干法制粒(dry granulation) 是把藥物和輔料混合均勻，壓縮成大的片狀或條帶狀后，粉碎成所需大小顆粒的方法。干法制粒是將經(jīng)過噴霧干燥等工藝干燥的浸膏粉與適宜輔料混合均勻，通過滾壓或重壓加工成所需硬度的薄片，再粉碎成所需大小顆粒的方法。與濕法制粒相比，少了制軟材、擠壓制粒、干燥和整粒等過程，具有生產(chǎn)工藝簡單、工時(shí)耗用較少、生產(chǎn)效率高等優(yōu)點(diǎn)［40-42］。Kawano等［43］研究了幾種使用呋塞米(FU) 作為模型藥物制備口腔崩解片(ODTs) 的掩味方法，制備了 4 種類型的 FU 制劑，分別為具有麥芽糖醇(MA) 的顆粒，具有酸奶粉末(YO) 的顆粒，F(xiàn)U 和 MA 的物理混合物以及 FU 和 YO 的物理混合物。所有掩味顆粒均采用干法制粒技術(shù)制備。評(píng)估每種制劑的味道，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這 4 種制劑可顯著改善 FU 片劑的味道，但矯味劑的混合比例不影響掩蔽效果，且認(rèn)為使用干法制粒法預(yù)先粉碎的 YO 顆粒作為新矯正劑可以制備具有掩味功能的口腔崩解片。但干法制粒技術(shù)是否可以直接得到掩味顆粒還未能確定，且其掩味機(jī)制尚不明確［44］。
3.輔料與制粒技術(shù)
干法制粒和濕法制粒均可有效掩蓋藥物的不良口味，其中高速剪切制粒、熔融制粒、蒸汽制粒等制粒技術(shù)是將具有不良口味的藥物與矯味劑、親水性(或疏水性) 高分子或脂質(zhì)材料混合，進(jìn)而制得掩味顆粒［45］。但不同制粒技術(shù)所達(dá)到的掩味效果不同，同一種藥物采用不同的制粒技術(shù)，所得制劑的口味也會(huì)有所差異。同時(shí)，混合方式、黏合劑加入方式、所使用的輔料等不同，制粒后所得顆粒的粒度、性狀、密度等性質(zhì)均會(huì)有差異，進(jìn)而影響藥物的掩味效果［46］。Onofre 等［47］以乙基纖維素水分散體為黏合劑，分別以流化床頂噴法和高速剪切法制備了對(duì)乙酰氨基酚掩味顆粒。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高速剪切法所制顆粒的掩味效果明顯優(yōu)于流化床頂噴法，同時(shí)藥物在體內(nèi)還能保持速釋特性。并且對(duì)于高劑量、高水溶性藥物，在制粒過程中加入親水性高分子能夠加強(qiáng)掩味效果，在制粒過程中，制粒溫度和輔料熔點(diǎn)是控制掩味的關(guān)鍵因素，故在選擇輔料時(shí)要明確輔料的相關(guān)性質(zhì)，使輔料與制粒技術(shù)完美結(jié)合，以達(dá)到最佳的掩味效果。表1 列舉了文獻(xiàn)中明確報(bào)道的適用于高速剪切制粒及熔融制粒的相關(guān)輔料。
表1 2種制粒技術(shù)中掩味輔料的選擇
4.總結(jié)與展望
目前，用于固體口服制劑口感提升的技術(shù)手段較多，但是難易程度以及適用程度差別較大，掩蓋藥物不良味道已經(jīng)成為藥物研發(fā)過程中的一個(gè)重要問題。在具體實(shí)施過程中，筆者建議主要考慮以下3個(gè)方面:
①掩味技術(shù)介入的越早越好，掩味技術(shù)介入的越早，越有利于對(duì)不良口味的處理，以確定最合適的技術(shù);
②使用的技術(shù)手段越簡單越好，根據(jù)實(shí)驗(yàn)中藥物和輔料的不同性質(zhì)和要求，選用最簡便適宜的掩味方式，以期達(dá)到最佳的掩味效果;
③掩味需要綜合考慮多方面的因素，特別是從輔料的篩選角度，在確定掩味技術(shù)之后，應(yīng)考慮不同輔料可能對(duì)掩味技術(shù)的影響，如輔料的熔點(diǎn)等，選擇最適宜的掩味技術(shù)和材料，以達(dá)到最佳的掩味效果。
隨著人們對(duì)藥物口感的要求日漸提高，掩味技術(shù)也在不斷發(fā)展，并取得了顯著進(jìn)步。其中，制粒掩味技術(shù)的應(yīng)用非常重要，其不僅能夠有效地掩蓋藥物的不良味道，提高患者的順應(yīng)性，且未增加制藥工藝過程，具有經(jīng)濟(jì)適用、耗時(shí)短、易放大規(guī)模等優(yōu)勢(shì)，是目前最經(jīng)濟(jì)便利的技術(shù)之一，具有極大的研究與應(yīng)用價(jià)值。但是除本文介紹的制粒技術(shù)之外，其他制粒技術(shù)是否能達(dá)到掩味的效果還有待于繼續(xù)深入研究。雖然我國現(xiàn)階段在藥物掩味方面仍存在一些問題，但相信隨著現(xiàn)代制劑新方法、新技術(shù)的發(fā)展以及其他相關(guān)領(lǐng)域的深入研究，那些因不良口味而被限制使用的藥物通過運(yùn)用制粒掩味技術(shù)改善其不良口感后，必將更廣泛地應(yīng)用于臨床。
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本文作者張丁倩，云南白藥集團(tuán)股份有限公司，來源于當(dāng)代化工研究，僅供交流學(xué)習(xí)。
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