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特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種以肺組織進(jìn)行性喪失為特征的慢性疾病，臨床存在高度未滿足需求。雖然已披露了多種風(fēng)險(xiǎn)因素（如吸煙、環(huán)境、胃食管反流病等），但I(xiàn)PF的具體病因仍然未知。在英國，IPF的發(fā)病率在1990年至2003年間增長了兩倍，而在美國，預(yù)計(jì)從2005年到2030年將翻倍。2015-2022年，中國IPF的患病人數(shù)從21.7萬人增長至26.4萬人，復(fù)合年增長率為2.8%。預(yù)計(jì)到2032年，中國IPF的患病人數(shù)將達(dá)到33.1萬人。未經(jīng)治療的情況下，IPF患者從確診到死亡的中位生存時(shí)間為3-4年。除生存期短外，IPF臨床常伴有勞力性呼吸困難、慢性咳嗽、肺功能下降和生活質(zhì)量下降。

IPF藥物研發(fā)領(lǐng)域經(jīng)歷了很多挫折，現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療僅有尼達(dá)尼布和吡非尼酮。與安慰劑相比，尼達(dá)尼布和吡非尼酮3期臨床研究均顯示出用力肺活量（FVC）下降速度減緩的效果。然而，目前這兩種藥物的直接比較數(shù)據(jù)較少，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)總體表明，兩種藥物在療效和安全性方面相似。值得一提的是，這兩種藥物都無法完全阻止疾病進(jìn)展，且它們的不良反應(yīng)對患者來說也是很大的負(fù)擔(dān)。

慘淡現(xiàn)狀

自2020年以來，至少有四個產(chǎn)品的2b期或3期臨床試驗(yàn)因數(shù)據(jù)不佳停止開發(fā)，分別是自分泌運(yùn)動因子（Autotaxin，ATX）抑制劑ziritaxestat、抗結(jié)締組織生長因子（CTGF）抗體pamrevlumab、重組正五聚蛋白2-zinpentraxin alfa以及半乳凝素-3（Galectin-3）抑制劑GB0139。這意味著目前特發(fā)性肺纖維化（IPF）的標(biāo)準(zhǔn)治療仍然是抗纖維化療法，即尼達(dá)尼布或吡非尼酮。

ATX抑制劑是一類針對自分泌運(yùn)動因子-溶血磷脂酸（ATX-LPA）信號通路的藥物。自分泌運(yùn)動因子是一種酶，能夠催化溶血磷脂（LPC）生成溶血磷脂酸（LPA），而LPA是一種重要的生物活性脂質(zhì)，參與多種細(xì)胞過程，包括細(xì)胞增殖、遷移和存活。LPA信號通路在多種疾病中發(fā)揮重要作用，如纖維化疾病、癌癥和炎癥性疾病。Ziritaxestat是一款A(yù)TX抑制劑，曾基于一項(xiàng)小型2期研究中看到LPA C18:2水平降低，并推進(jìn)到3期研究，計(jì)劃納入1500名IPF患者，在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上使用。然而，在招募了1306名患者后，研究便被停止，數(shù)據(jù)顯示ziritaxestat在主要和次要藥效終點(diǎn)方面，均未優(yōu)于安慰劑，且ziritaxestat組的患者死亡率更高。

CTGF是一種在纖維化過程中起關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子，屬于CCN蛋白家族成員。它參與細(xì)胞外基質(zhì)的形成、細(xì)胞增殖、遷移和分化，并在多種纖維化疾?。ㄈ缣匕l(fā)性肺纖維化、肝纖維化、腎纖維化等）中發(fā)揮重要作用。Pamrevlumab是FibroGen公司開發(fā)的首個抗CTGF全人源單克隆抗體，旨在通過抑制CTGF的活性來減緩纖維化進(jìn)程。一項(xiàng)較早的2期研究顯示，接受pamrevlumab治療的患者在48周后 FVC的下降幅度小于安慰劑組患者。之后在兩項(xiàng)3期研究（Zephyrus-1和-2）中開展了進(jìn)一步的有效性和安全性評估，計(jì)劃合并納入905名患者。然而，在Zephyrus-1研究中未能重復(fù)2期臨床的結(jié)果，導(dǎo)致Zephyrus-2研究也被提前終止。

正五聚蛋白-2（Pentraxin-2，簡稱PTX2，也稱為血清淀粉樣蛋白P，SAP）是一種天然存在的免疫調(diào)節(jié)蛋白，屬于五聚蛋白家族。正五聚蛋白家族因在電鏡下呈現(xiàn)特定的正五邊形結(jié)構(gòu)而得名，其成員包括C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣物質(zhì)P等。正五聚蛋白-2具有調(diào)節(jié)天然免疫反應(yīng)、抑制單核細(xì)胞分化為促纖維化細(xì)胞表型以及活化巨噬細(xì)胞亞群（M2a）的功能，因此具有抑制纖維化及促進(jìn)組織修復(fù)的雙重作用。Zinpentraxin alfa 是一種重組形式的正五聚蛋白-2，在2期研究中看到了減緩FVC的下降。之后啟動了3期臨床研究（“Starscape”），計(jì)劃納入658名患者。然而，3期臨床結(jié)果卻是陰性的，未看到藥效。

半乳凝素-3 是一種β-半乳糖苷結(jié)合蛋白，屬于凝集素家族。它在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用，包括細(xì)胞增殖、凋亡、炎癥和纖維化。半乳凝素-3在纖維化疾病、癌癥和慢性炎癥性疾病中高度表達(dá)，被認(rèn)為是這些疾病的關(guān)鍵調(diào)控因子之一。遺憾的是，半乳凝素-3抑制劑GB0139的IPF臨床開發(fā)也在一項(xiàng)2期研究后停止，該研究對173名患者進(jìn)行了為期52周的評估。GB0139通過吸入給藥，用于治療未經(jīng)尼達(dá)尼布或吡非尼酮治療的患者。然而，在該研究中未能證明PD指標(biāo)的變化（即半乳凝素-3水平的變化），與早期1期/2a期研究的數(shù)據(jù)并不一致。此外，GB0139治療組和安慰劑組的FVC下降程度相似，且GB0139治療與不良事件（AE）數(shù)量增加有關(guān)（但未增加死亡率）。

失敗啟示

IPF藥物開發(fā)在過去四年的挫折中給我們帶來了哪些啟示？如何用這些經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)未來藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)？比較重要的一點(diǎn)是，新藥需要與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療兼容。因此，與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合用藥的研究應(yīng)成為臨床前評估的關(guān)鍵。從最近失敗的臨床試驗(yàn)回顧分析，這點(diǎn)顯得尤為重要，因?yàn)樵S多失敗主要是由于與標(biāo)準(zhǔn)治療的聯(lián)合使用出現(xiàn)了并發(fā)癥或未見增效。

以ATX抑制劑Ziritaxestat的失敗為例，3期臨床結(jié)果不僅顯示Ziritaxestat在任何組中均未表現(xiàn)出療效，而且在與標(biāo)準(zhǔn)治療尼達(dá)尼布聯(lián)合使用時(shí)，觀察到AE發(fā)生率明顯升高，并導(dǎo)致尼達(dá)尼布和Ziritaxestat的劑量降低和給藥中斷。

再如Fezagepras（Setogepram ，PBI-4050），一種具有口服活性的小分子化合物，通過調(diào)節(jié)GPR40和GPR84的活性，發(fā)揮其抗纖維化和抗炎作用。GPR40在代謝控制中起重要作用，而GPR84則與纖維化和炎癥過程相關(guān)。2017年開展的一項(xiàng)2期IPF研究中，F(xiàn)ezagepras單獨(dú)使用或與尼達(dá)尼布或吡非尼酮聯(lián)合使用時(shí)，單獨(dú)使用PBI-4050或與尼達(dá)尼布聯(lián)合使用時(shí)，肺功能下降得以穩(wěn)定，但與吡非尼酮聯(lián)用時(shí)則沒有。藥代動力學(xué)分析表明，F(xiàn)ezagepras與吡非尼酮聯(lián)用，其血藥濃度低于其他兩組，說明存在藥物-藥物相互作用（DDI）。

這些案例提示在藥物開發(fā)中需要全面考慮并理解與標(biāo)準(zhǔn)治療潛在相互作用的重要性，并據(jù)此調(diào)整臨床計(jì)劃。

目前，IPF領(lǐng)域中進(jìn)展最快的項(xiàng)目是一款口服的選擇性磷酸二酯酶4B（PDE4B）抑制劑—BI 1015550（那米司特），2025年2月24日，本品的上市申請已獲得中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心受理，用于治療IPF，該療法已被CDE正式納入優(yōu)先審評。在一項(xiàng)12周的2期研究中，無論患者是否接受背景治療（吡非尼酮、尼達(dá)尼布或無治療），BI 101550顯著延緩了IPF患者肺功能的下降，支持BI 1015550進(jìn)入3期臨床（FIBRONEER）。然而，在2期研究中，盡管總體安全性可接受，但由于AE導(dǎo)致的BI 1015550治療中斷率較高，尤其是在與標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用時(shí)（20%中斷率，而安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療為0%）。最常見的AE是胃腸道反應(yīng)，屬于PDE4抑制劑的已知副作用。

這也是IPF新藥研發(fā)的難點(diǎn)所在。一方面，臨床前和早期臨床研究表明，聯(lián)合治療可能帶來更大的療效。另一方面，臨床證據(jù)表明，新型口服療法與IPF標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合使用時(shí)，往往會導(dǎo)致不良事件增加，尤其是胃腸道不良事件或藥物相互作用。

此外，目前用于IPF藥物開發(fā)的臨床前模型（如博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型）預(yù)測性較差，無法準(zhǔn)確反映人類疾病的真實(shí)情況。從臨床前到臨床的轉(zhuǎn)化過程中，生物標(biāo)志物終點(diǎn)與關(guān)鍵療效終點(diǎn)（如FVC）之間的關(guān)聯(lián)性也存在不確定性。這也是IPF藥物失敗率較高的原因之一。

曙光

盡管在IPF藥物開發(fā)中遭遇了挫折，但隨著吡非尼酮和尼達(dá)尼布吸入制劑的臨床推進(jìn)，也看到了一些希望。吸入給藥可能是解決當(dāng)前IPF治療挑戰(zhàn)的方案之一。通過將藥物直接遞送至肺部，不僅可以提高療效，還能減少全身和胃腸道暴露，從而降低AE和潛在的DDI。

AP01是Avalyn Pharma開發(fā)的一款吡非尼酮吸入制劑。在1期研究中，100 mg劑量的吡非尼酮在肺泡上皮襯液中的濃度比口服上市的劑量高出35倍，而系統(tǒng)暴露僅為口服劑量的1/15。在1b期研究中，IPF患者接受每日兩次100 mg的吸入劑量，結(jié)果顯示惡心和皮疹的發(fā)生率分別為11.1%和17.8%，遠(yuǎn)低于口服吡非尼酮的歷史數(shù)據(jù)（38%和25%）。此外，AP01在24周主要終點(diǎn)時(shí)穩(wěn)定了FVC的下降，并持續(xù)至48周。

AP02是Avalyn Pharma開發(fā)的一款尼達(dá)尼布吸入制劑。該藥物已完成健康志愿者和IPF患者的1期研究。

AP03是吡非尼酮和尼達(dá)尼布的固定劑量吸入組合物，旨在通過吸入給藥實(shí)現(xiàn)兩種藥物的聯(lián)合治療，這在口服制劑中因二者疊加的AE而難以實(shí)現(xiàn)。

其他吸入治療方面，Treprostinil是一種前列環(huán)素類似物，正在進(jìn)行吸入給藥的臨床研究，以評估其在IPF治療中的潛力。LYT-100（氘代吡非尼酮）由PureTech Health開發(fā)，是一種氘代形式的吡非尼酮，目前正在進(jìn)行2b期ELEVATE試驗(yàn)。氘代技術(shù)降低了藥物的血漿峰濃度，從而將不良事件減少了約50%，同時(shí)保持了與吡非尼酮相當(dāng)?shù)寞熜А?/span>

盡管吸入給藥在IPF治療中顯示出潛力，但目前仍缺乏明確的臨床療效數(shù)據(jù)。例如，半乳凝素-3抑制劑GB0139的吸入制劑在2023年因未能達(dá)到2b期臨床試驗(yàn)的療效終點(diǎn)而被終止。

整體來看，IPF的藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)仍然是一個挑戰(zhàn)。盡管進(jìn)行了大量研究，但近十年前獲批的兩種藥物仍然是臨床醫(yī)生治療該疾病的唯一可用療法。新型藥物研發(fā)需要重新調(diào)整策略，摒棄過去已被證明失敗的方法，并從中汲取經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，無論是降低與吡非尼酮、尼達(dá)尼布聯(lián)用的安全性風(fēng)險(xiǎn)，還是開發(fā)吸入型制劑，亦或是探索新型作用機(jī)制，都可能帶來突破。另外，除博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化模型以外的臨床預(yù)測性更好的動物模型開發(fā)，對IPF藥物研發(fā)的成功率也有影響。