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藥品制造商被要求檢查和證明系統(tǒng)能夠保持微生物屏障的完整性。在2008年，F(xiàn)DA進(jìn)一步提升容器密封完整性（CCI）測試作為無菌產(chǎn)品穩(wěn)定性協(xié)議的一個組成部分。 

為了應(yīng)對越來越嚴(yán)格的監(jiān)管預(yù)期，制藥行業(yè)帶動和見證了CCI測試的重大技術(shù)進(jìn)步。基于儀器的技術(shù)，如高壓放電檢測（HVLD）、真空/壓力衰減、大規(guī)模提取和失蹤氣體檢測（氦氣、氧氣等）出現(xiàn)，證明檢測能力相比傳統(tǒng)染色方法和微生物侵入方法提升了。許多技術(shù)已經(jīng)被用于在線100%檢驗和/或藥品穩(wěn)定性CCI測試。我們試圖設(shè)計一種系統(tǒng)的方法用于CCI測試方法的選擇、開發(fā)和驗證。

為了在容器密封系統(tǒng)和藥物輸送裝置中同時發(fā)揮作用，預(yù)灌裝注射器以許多獨特的設(shè)計元素為特色。它們通常包括由眾多接口密封的多個容器腔體，例如，當(dāng)前帶針的玻璃注射器（圖1）提供了注射器針筒腔體用來裝藥品和一個獨立的針防護(hù)腔體用來保護(hù)針頭，注射器針筒腔體一端由柱塞密封，另一端由針密封，針尖插在針護(hù)套上。注射器針防護(hù)腔體，由注射器針筒頭密封，保護(hù)針外表面免受潛在的污染。在CCI測試方法開發(fā)的過程中，需要識別、評估和考慮與每個腔體和密封接口有關(guān)的潛在的失效模式。

圖1 帶針玻璃注射器示意圖

此外，注射器里的柱塞允許在一定范圍內(nèi)沿著針筒移動，在儲運和銷售過程中，處于低壓環(huán)境時，由壓力變化引起的柱塞移動可能潛在地影響密封的完整性。因此，很有必要評估在這些特殊條件下柱塞密封的完整性。

除了預(yù)灌裝注射器復(fù)雜的設(shè)計，包裝在注射器里面的藥品也需要考慮。例如，預(yù)灌裝的注射器已經(jīng)廣泛用于生物制劑中，它們中的一些可能需要極低的溫度儲藏（如-70度）。由于注射器組成的密封特性，尤其是彈性體（如針護(hù)套和柱塞）是溫度依賴的，如果基于彈性體特性的理論理由不充分，CCI測試可能需要在極低溫度下進(jìn)行。而且，藥物和包裝的相互作用可能會影響方法的靈敏度和選擇。例如，蛋白質(zhì)產(chǎn)品可能會通過CCI缺陷口阻礙傳質(zhì)，降低了真空衰減方法的靈敏度。

許多不同的CCI失效模式可以發(fā)生在注射器的整個生命周期，從組件制造、藥品灌裝和密封、設(shè)備組裝和包裝到隨后的分銷和儲存。在注射器的整個生命周期，有必要開發(fā)一個總體策略應(yīng)用一系列的CCI測試。

CCI測試策略開發(fā)始于徹底地了解注射器構(gòu)造、設(shè)計和制造過程。要首先識別CCI失敗模式和與各個方面有關(guān)的影響。使用基于風(fēng)險的方法，我們進(jìn)一步確定是否需要CCI測試，如果是這樣，則需要預(yù)期的使用和測試頻率。例如，知道針防護(hù)室密封完整性是由組件供應(yīng)商測試，我們選擇應(yīng)用非常規(guī)的CCI測試來確認(rèn)密封完整性在藥品灌裝和密封以及組裝成設(shè)備的環(huán)節(jié)。相比之下，對于灌裝藥品的注射器針筒腔體，我們將一組廣泛的CCI測試并入整個產(chǎn)品開發(fā)周期中，包括最初的設(shè)計確認(rèn)、切削加工性能研究和產(chǎn)品穩(wěn)定性測試，以確保CCI實現(xiàn)和維護(hù)。

表1列出了用于預(yù)灌裝注射器的主要的CCI測試技術(shù)及其主要特征。注意所有的技術(shù)有重大的限制。在選擇適當(dāng)?shù)姆椒〞r，應(yīng)當(dāng)考慮以下關(guān)鍵方面：

1、適合預(yù)期的使用。所選擇的方法必須適合預(yù)期的使用和具體的CCI測試的范圍。例如，微生物侵入試驗，盡管對于介質(zhì)灌裝的注射器是一個比較好的選擇用于灌裝工藝驗證，不能用于穩(wěn)定性測試，因為它不適用于藥品灌裝的樣品。如果一個方法不能滿足所有的測試需求，那么補(bǔ)充的方法可能被應(yīng)用于一起得到明確的和綜合的測試結(jié)論。

2、適用于特定的藥品包裝。正如之前提到的，藥品可能和CCI缺陷處以不同方式相互作用，可能會進(jìn)一步影響CCI測試方法的有效性。該方法適用于特定的產(chǎn)品包裝需要被評估和得到充分的證明。

3、檢測能力和有效性。最近技術(shù)利用大規(guī)模提取、HVLD、真空衰減，已經(jīng)證明可靠地檢測到CCI缺陷5-10um甚至更小。這些技術(shù)基于某些樣品特征的定量測定，可以進(jìn)一步與存在物相關(guān)或與CCI缺陷尺寸相關(guān)。優(yōu)越的靈敏度和可靠性使得他們首選CCI測試方法，而不是傳統(tǒng)的染色法或微生物侵入法。

4、無損CCI測試。無損方法能夠100%CCI測試，此外，它們允許進(jìn)一步分析失效模式和根源，為持續(xù)改進(jìn)依次提供有價值的反饋。

表1 主要CCI測試方法的特點

　　按照供應(yīng)商的建議或文獻(xiàn)檢索建立一個初步的方法后，我們進(jìn)一步關(guān)注優(yōu)化測試參數(shù)和確定合適的通過/失敗閾值。

　　首先，已知大小的不同缺陷標(biāo)準(zhǔn)（表2）以及完整的樣品在不同的測試參數(shù)下進(jìn)行測試。徹底探索主要方法參數(shù)和儀器對完整和缺陷樣品的響應(yīng)之間的相關(guān)性，旨在確定一組參數(shù)獲得缺陷樣品和完整樣品之間最佳的分離（如信噪比）。

表2 通常使用的CCI缺陷標(biāo)準(zhǔn)

為了建立初步的通過/失敗閾值，采用優(yōu)化的方法來測試多個大量灌裝的完整的注射器代表相應(yīng)的產(chǎn)品變化，包括不同的包裝成分來源/批次、藥品批次、以及包裝地點和包裝線。測試結(jié)果通過統(tǒng)計評估來定義完整樣品的儀器基線和變異。理想情況下，通過/失敗閾值應(yīng)當(dāng)在基線以上的10σ（如在定量限LOQ以上）。

已知大小的缺陷標(biāo)準(zhǔn)都要經(jīng)過測試以進(jìn)一步確定和驗證通過/失敗閾值。假如10σ的閾值不能提供所需的靈敏度（正如圖2所闡述），閾值設(shè)定進(jìn)一步調(diào)整在基線（例如檢出限LOQ）以上3σ和10σ的LOQ之間以獲得所需的檢測靈敏度，使假陽性檢出的概率（如完整的抽樣檢出結(jié)果為失敗）在可接受的范圍內(nèi)。

盡管缺陷標(biāo)準(zhǔn)用于最初的方法定義和優(yōu)化是必要的，它們不一定完全代表自然CCI缺陷。自然CCI缺陷有很多種類，它們中的大部分不是簡單的漏孔或軟管。因此，該方法的性能使用“真實世界”CCI缺陷進(jìn)一步評估。

好的“真實世界”缺陷樣品設(shè)置應(yīng)當(dāng)代表所有主要的很可能的CCI失效模式。實際的CCI缺陷可以從各種來源中獲得，如拒絕來料的樣品或工藝控制的樣品。當(dāng)實際缺陷樣品不能用于特定的失效模式和缺陷類型，使用模擬的缺陷樣品。

可能需要以上的幾個迭代步驟來確定方法。用于穩(wěn)定性測試的方法，進(jìn)行了更多的研究來驗證方法能夠檢測“老齡化”樣品。通常是通過放置一組產(chǎn)品灌裝的具有已知缺陷的樣品進(jìn)行穩(wěn)定性研究和在不同時間點測試缺陷樣品來驗證。

一般來說，ICH分析方法驗證指導(dǎo)原則隨后用來驗證基于儀器的CCI測試方法。主要方法的特點，比如檢出限、范圍、準(zhǔn)確度、精密度、穩(wěn)定性，在驗證階段被評估和證明。為了證明在一定尺寸的檢出能力，通常使用微量移液器、微型管和已知大小的激光鉆孔的標(biāo)準(zhǔn)，這也允許直接比較不同方法的測試能力。

CCI測試方法用于特定的藥品包裝的驗證。因為藥品配方和包裝設(shè)計在早期的開發(fā)階段可能改變，采用適合階段性的方法來驗證該方法與產(chǎn)品開發(fā)階段一致。例如，我們使用科學(xué)合理方法來支持包裝系統(tǒng)資格和開發(fā)穩(wěn)定性研究。一旦產(chǎn)品配方和包裝設(shè)計最終確定，該方法將被充分驗證以支持主要的穩(wěn)定性和工藝驗證CCI測試。在采用該方法在QC實驗室常規(guī)測試之前，額外的長期的方法可靠性可能被進(jìn)一步驗證。

圖2 建立通過/失敗閾值的方法