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嘉峪檢測網 2021-03-20 07:45
[摘要] 乳腺癌作為一種激素依賴性腫瘤，其發生、發展與雌激素受體的表達密切相關。雌激素可調節多種生理過程，例如細胞生長、增殖、發育和分化。而雌激素受體與雌激素結合可激活相關通路從而產生一系列生物學效應。對雌激素受體結構特征、雌激素受體與乳腺癌的相關性與信號轉導途徑，以及雌激素受體調節劑、雌激素受體拮抗劑研究進展進行綜述，為進一步深入研究雌激素受體在乳腺癌發生發展中的作用及分子機制提供理論基礎，并為設計新穎候選藥物提供思路。
雌激素信號在人類乳腺癌的發生發展中至關重要。在過去幾十年中，人們致力于研究雌激素信號通路在乳腺癌中的潛在作用機制，并發展了抗雌激素療法。研究發現，雌激素的多種活性由雌激素受體（estrogen receptor，ER）介導。雌激素能夠上調c-Myc 和 cyclinD1 的表達和功能，激活細胞周期蛋白 E-Cdk2 復合物，并加快乳腺上皮細胞從 G1 期到S 期的細胞周期進程 [1]。因此普遍認為 ER 能夠促進雌激素靶基因的表達，導致雌激素刺激的乳腺癌的發生發展。當前有 2 種已鑒定的 ER——ERα 和ERβ，它們都是刺激靶基因轉錄的配體激活的轉錄因子 [2]。但是，并不是所有由 ER 介導的活性都是通過對基因轉錄的直接作用來實現的。研究發現，還存在另一種信號轉導途徑，其涉及細胞質信號蛋白、生長因子受體和其他膜啟動的信號轉導途徑， 被稱為非經典信號轉導途徑。研究表明，G 蛋白偶聯 ER（G protein-coupled estrogen receptor，GPER/GPR30）介導了對雌激素的快速、非基因組反應 [3]。乳腺癌細胞中非基因組雌激素信號轉導也已被證實可促進細胞增殖和存活。快速的非基因組雌激素信號轉導與乳腺癌細胞中雌激素誘導的增殖有關。因此，ER 與乳腺癌具有相關性。本文對 ER 結構、信號轉導途徑及 ER 與乳腺癌相關性研究進展進行重點介紹，以期為設計新穎的乳腺癌治療候選藥物提供思路。
1、 雌激素簡介
雌激素是一類多效性類固醇，在多種組織生長和分化的過程中具有調節作用。雌激素家族包括雌酮（estrone，E1），雌二醇（17β-estradiol，E2）和雌三醇（estriol，E3）。E1 于 1929 年首次從妊娠馬尿中以結晶狀態被提制出來 [4]。E1 通常由特殊的腹部脂肪細胞產生，自然絕經的女性體內的雌激素主要為 E1。在懷孕期間，女性體內的 E1 含量較高， 此外，腎上腺皮質中 E1 含量也較高。E2 于 1935 年從妊娠馬尿中首次被提取。有研究表明 E2 主要產生于乳房、大腦和脂肪組織，由細胞色素 P450 酶將睪丸激素和雄烯二酮轉化為 E2。E3 主要在妊娠期間由硫酸 16-羥基脫氫表雄酮、17β-E2 或睪丸激素芳香化形成的 E2 產生，而 E1 則由雄烯二酮芳香化產生 [5]。雌激素周期性的生成與分泌對細胞生長和分化及人類第二特征的發育具有至關重要的作用。雌激素對女性的乳房、子宮內膜的發育及月經具有調節作用。E2 對女性生殖器官的形成以及骨骼、心血管和神經系統的發育均具有調控作用，且對胎兒大腦的形成與發育具有重要影響。同時，雌激素可促進男性精子的成熟 [6]。
2 、雌激素受體及其結構特征
ER 是配體依賴的轉錄調節因子，屬于核受體超家族成員 [7]，雌激素可通過與 ER 特異性結合發揮作用。ER 作為一種古老的蛋白質，在所有脊椎動物及部分無脊椎動物體內均有表達 [8]。ER 位于細胞膜、細胞質或細胞核，根據 ER 所在位置的不同可分為兩大類：一類是位于細胞核內的 ER，其被稱為經典的核受體，包括 ERα 和 ERβ，它們可通過對特異性靶基因的轉錄的調控發揮生物學效應；第二類為位于質膜的膜性受體，包括經典核受體的膜性成分及G 蛋白偶聯受體家族的 GPR30（GPER-1）、Gαq-ER 和質膜相關的 ER（ER-X），它們可通過第二信使調控基因轉錄，間接地發揮生物學效應。
2.1 ERα 和 ERβ
1986 年，Greene 等 [9] 克隆出雌激素受體，這是第一個雌激素結合蛋白受體，現在被稱為 ERα。1996 年，Kuiper 等 [10] 發現并克隆出一種新的 ER， 并將其命名為 ERβ。ERα 和 ERβ 基因位于不同的染色體上，分別位于 6q25.1 和 14q23.2 上。ERα 與ERβ 具有相同的結構體系，兩者均由 3 個獨立但相互作用的功能結構域組成：NH2 末端域（NTD）、DNA 結合域（DBD）和 COOH 末端配體結合域（LBD）。除在 NTD 外， 這 2 個受體具有高度的氨基酸序列同源性。NTD 包含一個與靶基因轉錄激活有關且不依賴配體的激活功能（AF1）域，NTD 在 ERα 和 ERβ 之間只有 16 ％的相似性。而 DBD 在 ERα 與 ERβ 之間的相似性極高，具有 97％的氨基酸同一性 LBD 在 ERα 與 ERβ 之間具有 59% 的氨基酸序列同一性，但兩個亞型的 LBD 僅在結構上有細微差別，而這微小的結構差異使得其所結合配體有所不同。LBD 中含有激素依賴的激活功能區2（activation function 2，AF2），其對配體結合和受體二聚化具有重要意義。共激活因子 NCOA1、NCOA2、NCOA3、CREBBP、PPARBP、P68 和SRA 等與共抑制因子 NCOR1、NRIP 等的蛋白質可以與配體結合的 ERα 或 ERβ 相互作用，影響 ER 的激活或激活 ER 抑制基因[11]。
ERα 與 ERβ 通過募集不同的轉錄共調節因子（CoR）調節轉錄，這些 CoR 對基因的活化或抑制發揮著重要作用。但是這些 CoR 中只有不到 50% 是 ERα 與 ERβ 所共有的，表明 ERα 與 ERβ 之間的差異可能有利于兩種受體亞型發揮不同作用 [12]。對激動劑E2 與拮抗劑他莫昔芬（Tam）、雷洛昔芬（Ral）、氟維司群（ICI 182780，ICI）分別與 ERα 結合所形成的復合物進行的比較分析表明，ER 配體之間存在顯著差異，這與它們的生物學活性有關。特別是具有 E2 依賴性的核 ERα 與 E2 形成的復合物和 Tam、Ral 或 ICI 與E2 結合形成的復合物不同且更為復雜，Tam、Ral 或 ICI 與 E2 形成的復合物彼此之間又存在顯著差異[13]。
2.2 GPR30
GPR30 是 20 世紀 90 年代發現的一種 ER，但是直到 2005 年才被確定為一種新的 ER。最初，人們觀察到雌激素可刺激乳腺癌 MCF-7 細胞（ERα 陽性） 產生 cAMP，于是將這種現象歸因于 ERα 的活化。但雌激素的刺激并不能使 MDA-MB-231 細胞（ERα 陰性）產生 cAMP，所以人們認為 GPR30 是與內質網相關的非核 ER 蛋白。現已知產生這種現象的原因是 MCF-7 細胞表達 GPR30，而 MDA-MB-231 細胞不表達。GPR30 既與 ERα 和 ERβ 有很大的不同，又與其有一定的相似性。例如 GPR30 在分子結構、配體特異性、作用方式以及介導效應等方面與 ERα 和ERβ 均有較大的差異。但是，上述受體都能與E2 結合， 這可能是因為它們的配體結構域相同。GPR30 是一種G 蛋白偶聯的七跨膜受體，位于 7p22.3 染色體上， 由 3 個外顯子組成。不同物種間的 GPR30 蛋白結構具有差異性，其中人的 GPR30 包含 375 個氨基酸， 理論相對分子質量約為 41 000。有報道稱，GPR30 定位于內質網和高爾基體，并且存在于質膜中 [14-15]。與其他G 蛋白偶聯受體相同，GPR30 的N 末端位于細胞外，而羧基末端位于細胞內。配體可能與 N- 末端結構域締合以激活受體。GPR30 對 E2 具有高親和力，GPR30 與 E2 結合可迅速而短暫地激活許多細胞內信號通路。雌激素激活該受體信號轉導途徑導致cAMP 產生增加、細胞內鈣和磷脂酰肌醇 3，4，5-三磷酸酯的合成增加、表皮生長因子受體（EGFR）反式激活以及諸如胞內磷脂酰肌醇激酶（PI3K）- 蛋白激酶 B（Akt）和細胞外信號調節激酶 1/2（ERK1/2）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信號轉導通路的下游活化。E2 刺激細胞后，在快速非基因組信號傳遞中，GPR30 起主要作用。
2.3 ER-X 和 Gαq-ER
ER-X 既不屬于經典的核受體，也不是核受體的變異體，它與 ERα 有相同的 DBD 區域，但它不是ERα 的剪切體，可能是由一種新的基因轉錄而來。高表達的 ER-X 見于野生型與 ERα 基因敲除鼠、出生 1 ~ 7 d 后的轉基因阿爾茨海默病模型鼠的新皮質、下丘腦及小腦，缺血性腦損傷或可誘導 ER-X 的表達。ER-X 可能具有引導腦自分泌和旁分泌的功能， 有保護神經元的作用。在穩態條件下，ER-X 主要存在于核內，并且在功能域、結合親和力和配體特異性方面與 ERα 和 ERβ 存在差異。E2 作用于乳腺癌細胞產生的某些反應，如雌激素對不含雌激素共有應答元件（ERE）細胞的調節能力，以及雌激素的快速作用，可以通過 ER-X 來解釋。雖然雌激素快速反應似乎與經由核內受體的直接轉錄調節不一致， 但是 ER-X 可能與信號轉導途徑偶聯，與生長因子的快速活化有關 [16]。用全細胞記錄方法在 GPR30 敲除豚鼠的弓狀核實驗中發現了一種依賴 Gαq 蛋白的膜性受體 [17]，其不同于其他膜性受體而是一種調節 B 型 γ-氨基丁酸受體（GABAB 受體）去敏感化的 ER，主要通過 Gαq 蛋白激活磷脂酶 C 升高環磷酸腺苷（cAMP）、調控蛋白激酶 A（PKA）， 并最終改變基因的轉錄活性 [18]。這是 2 種新的 ER， 目前對 ER-X 和 Gαq-ER 的研究并不多，有待進一步探索。
3、 雌激素受體的信號轉導途徑
3.1 ERα 和 ERβ 的信號轉導途徑
ER 介導 2 種不同類型的信號轉導途徑，通常稱為基因組途徑和非基因組途徑。ERα 和 ERβ 是控制各種生理過程的核受體超家族的成員，而它們的調控作用通常被認為是通過調節基因轉錄來完成的[19]。ER 能夠利用多種機制激活或抑制其靶基因的轉錄。這些機制包括：1）配體同受體結合與 DNA 在雌激素應答元件上的直接相互作用，然后募集轉錄共調節因子或介體復合物 [20]。2）與配體結合的 ER 與其他轉錄因子如激活蛋白-1（AP-1）、特異性蛋白 1（Sp1）或核因子 κB（NF-κB）之間相互作用 [21-22]。許多雌激素反應性基因的啟動子可能只包含 ERE 的一半位點序列，而不是完整的 ERE，與配體結合的ERα 或ERβ 可以與 AP-1、Sp1 或 NF-κB 形成蛋白質- 蛋白質復合物，然后與ERα 或ERβ 的反應元件結合在調控基因的啟動子中。3）通過隔離常見轉錄成分間接調節基因轉錄 [23]。4）通過 MAPK/ERK 途徑直接磷酸化和活化未結合的ER 受體 [24]。此外，ER 通過這些機制調節轉錄的能力似乎是細胞類型特異性的，這可能是由于每種細胞類型中可用的轉錄共調節因子的補體差異所致 [25-26]。同樣，轉錄調控取決于配體的性質，各種天然和合成的選擇性 ER 調節劑 （selective estrogen receptor modulator，SERM） 通過這些機制充當 ER 的激動劑或拮抗劑。
3.2 GPR30 信號轉導途徑
GPR30 信號轉導途徑為非基因組信號轉導系統。非基因組信號轉導系統，在雌激素刺激后幾分鐘之內即可在細胞質或細胞膜上啟動，又被稱為快速信號轉導途徑。快速信號轉導途徑由與質膜相關的雌激素結合蛋白介導，并通過各種細胞質信號轉導蛋白，如通過生長因子受體和 G 蛋白偶聯受體信號通路轉導蛋白 [27]。此外，在子宮和卵巢細胞以及骨、血管內皮細胞和神經細胞中也發現了這種雌激素信號，表明快速、非基因組的雌激素信號轉導參與了各種生理和病理活動 [28]。目前已證實乳腺癌細胞中的非基因組信號轉導對乳腺癌細胞具有增殖促進作用 [29]。
E2 可與膜受體 GPR30 結合，導致乳腺癌細胞系中三聚體 G 蛋白活化，活化的三聚體 G 蛋白中的α 亞基誘導腺苷酸環化酶活化，并使α5β1 整聯蛋白活化，從而釋放細胞內金屬蛋白酶以及結合肝素的EGF 樣生長因子（HB-EGF）[30]。HB-EGF 可引起EGFR 的反式激活，激活ERK1/2 MAPK 和Akt 途徑。GPR30/EGFR 信號轉導介導乳腺癌患者癌癥相關成纖維細胞（CAF）中細胞周期調控基因的表達，表明乳腺癌細胞與 CAF 之間存在功能性相互作用。此外，GPR30 信號級聯反應的激活觸發了低氧誘導因子-1α（HIF-1α）和依賴性血管內皮生長因子（VEGF） 表達，表明 GPR30 參與乳腺癌的血管生成和進一步發展。另一方面，Broselid 等 [31] 認為，GPR30 可以通過與膜相關鳥苷酸激酶和蛋白激酶 A- 錨定蛋白 5 形成膜復合物來抑制 cAMP 的產生，同時，乳腺癌細胞內的鈣離子水平也會發生改變，表明 E2 可與膜受體 GPR30 結合，激活相關通路，從而促進乳腺癌細胞的增殖，同時，這些途徑的激活也可能激活與腫瘤細胞存活有關的基因，使腫瘤細胞的活性增強。在 ERα 陰性且 GPR30 陽性的 SKBR-3 細胞中，E2 通過激活 GPR30/EGFR/MAPK 信號級聯反應誘導c-Fos（參與細胞增殖、分化的轉錄因子）的表達。MAPK 可激活轉錄因子，如血清反應因子（SRF）。由 GPR30 信號轉導引起的cAMP 的增加，可能會激活環磷腺苷效應元件結合蛋白（CREB）。這些因子進而激活轉錄因子（例如 c-Fos、FosB、c-Jun、EGR1、ATF3、C/EBPd 和 NR4A2）的表達 [32]，進而促進乳腺癌細胞增殖。
4 、雌激素受體與乳腺癌的相關性
4.1 ERα 與乳腺癌的相關性
ERα 在正常乳腺上皮中的表達率不超過 10％， 但在乳腺腫瘤中約占 50% ~ 80%[33]。ERα 敲除小鼠實驗已經證明了 ERα 在乳腺發育中具有促進乳腺腫瘤形成的作用 [34]。人類 ERα 基因的轉錄至少發生于2 個不同的啟動子，其中遠端啟動子（啟動子 B） 位于近端啟動子（ 啟動子 A） 上游 2 kb 處。來自2 個啟動子的所得轉錄僅在 5' 端的非編碼區不同， 且 2 種類型的 ERα mRNA 均編碼相同的蛋白質。總ERα mRNA 的表達水平和啟動子 B 的轉錄水平與人原發性乳腺癌中 ERα 蛋白的含量密切相關。其中啟動子 B 會導致 ERα 蛋白的過度表達，表明啟動子 B 在調控人乳腺癌 ERα 基因表達中起著促進作用 [35]。研究人員還發現了一種新型的反式作用因子，即 ER 啟動子 B 相關因子 1（ERBF-1），ERBF-1 可降低ERα 陽性乳腺癌細胞系中啟動子 B 的轉錄活性。盡管對乳腺癌發展的機制了解甚少，但 ERα 基因功能的喪失是抵抗激素的最重要步驟之一。最近的研究報道，在人類乳腺癌細胞系中，ERα 基因啟動子 A 和外顯子 1 的甲基化與 ERα 基因表達呈負相關。體外實驗中 ERα 基因啟動子的特異性甲基化直接降低了 ERα 基因的轉錄水平 [36]。因此促進啟動子的甲基化，從而使 ERα 基因表達降低，可能是研制新型抗雌激素藥物的一個新方向。目前尚無對導致腫瘤組織中ERα 蛋白過度表達的啟動子B 區甲基化的研究。
4.2 ERβ 與乳腺癌的相關性
ERβ 的表達與人類乳腺腫瘤中細胞增殖標志物Ki67 和細胞周期蛋白 A 升高有關 [37]。ERβ 的水平在正常乳腺組織中較高，并且隨著腫瘤從浸潤前腫瘤發展為腫瘤而降低。ERβ 的表達與孕激素受體表達升高和乳腺腫瘤細胞的增殖具有很強的關聯性。接受 Tam 治療的女性中，ERβ 蛋白的表達升高使腫瘤細胞的增殖率明顯下降 [38]。這些研究表明，ERβ 可能起到抑癌作用，而 ERβ 的丟失會促進乳腺癌的發生。然而，由于乳腺腫瘤同時表達 ERα 和 ERβ， 因此 ERβ 在乳腺癌中的作用尚不清楚。目前僅在含有 ERα 和 ERβ 的 MCF-7 細胞中研究了 ERβ 對細胞增殖和腫瘤形成的影響。
4.3 GPR30 與乳腺癌的相關性
有研究認為，GPR30 可能通過誘導 ER 陰性乳腺癌細胞停滯于 G2/M 期，G2 檢查點調節細胞周期蛋白 B 的下調以及誘導線粒體相關凋亡來抑制癌細胞的生長。此外，GPR30 激動劑 G1 可誘導由GPR30/EGFR 信號介導的 ERK1/2 的持續激活和核易位 [39]。而三陰性乳腺癌常常過度表達 EGFR 和GPR30，提示可能是 E2 通過刺激 GPR30 引起乳腺癌細胞的增殖。有研究認為，可通過降低 GPR30 的表達來抑制乳腺癌細胞的增殖 [40]。Marjon 等 [41] 采用 GPR30 基因敲除小鼠和正常小鼠構建了乳腺癌模型，發現在第 12 ~ 13 周時，敲除 GPR30 基因的小鼠乳腺癌腫塊顯著小于對照組小鼠，且其乳腺癌細胞增殖率及轉移率亦顯著低于對照組小鼠。
5、 雌激素受體調節劑
SERM 是一類新的治療劑，可用于預防和治療子宮癌和乳腺癌。其對 ER 具有高親和力，但對任何其他類固醇激素受體沒有特異性親和力。目前， 常用的 SERM 有 Tam、Ral、巴多昔芬（BZA）等。SERM 會刺激骨骼、肝臟和心血管系統等產生雌激素作用，但會阻斷乳房和子宮等其他組織器官的雌激素作用。SERM 具有下調 ER 的能力，ER 在乳房和子宮中均具有重要意義 [42-43]。Tam 是一種非甾體三苯乙烯衍生物，對不同的 DNA 調控元件（例如特定的雌激素反應元件、Sp1 位點和 AP-1 位點） 起部分或全部激動劑的作用。NH2 末端 AF1 可影響Tam 的激動劑活性。另一方面，AF1 和 AF2 兩者的協同作用對于雌激素誘導的受體活性具有較大影響。但是，目前 Tam 的作用機制尚未完全明確。Tam 能夠使乳腺癌患者復發率降低 50%，但同時其具有顯著的不良反應，其中包括造成患者死亡率上升。因此，研究人員開發了基于 Tam 非甾體三苯乙烯結構的托瑞米芬、屈洛昔芬和伊多昔芬之類的藥物，但其療效不及 Tam。Ral 為一種具有苯并噻吩核心的多羥基化非甾體化合物，是一種抗雌激素藥。該藥可顯著降低患 ER 陽性乳腺癌的風險，用于預防和治療骨質疏松癥和乳腺癌。基于非甾體吲哚的雌激素激動劑 / 拮抗劑 BZA， 對 ERα 和 ERβ 均顯示出親和力，而對 ERα 的親和力稍高，且在任一受體上均是 E2 的競爭性抑制劑。BZA 不會促進乳腺細胞的增殖，在E2 的存在下也不會促進乳腺細胞的增殖， 并可抑制乳腺癌細胞對E2 劑量依賴性的增殖。因此， 與 Ral 相似，BZA 在乳腺組織中可能是拮抗劑 [44]。
Tam 可延長乳腺癌患者生存期，降低復發率， 但其具有較大毒副作用，且患者易對 Tam 產生耐藥性。因此，研究人員開發了基于 Tam 的非甾體三苯乙烯結構的托瑞米芬（Tor）、屈洛昔芬（Drl）等藥物 [45]。然而，這些藥物對一般患者與耐藥患者的療效與 Tam 相比均無明顯優勢 [46-47]，與 Tam 相比，Tor 具有相似功效，但激動劑的活性較低。此后， 研究人員還開發了具有獨特結構的第 2 代和第 3 代SERM[“固定環”苯并噻吩衍生物，如 Ral、阿佐昔芬（Arz）和 ERA-923]。Ral 能夠顯著降低患 ER 陽性乳腺癌的風險，該藥的不良反應包括引起潮熱和腿抽筋等 [48]。EM-800 為第 4 代 SERM，對乳腺癌和子宮內膜癌細胞增殖具有極強的抑制作用 [49]。
香豆素類 SERM 可產生與一般 SERM 類似的作用。香豆素廣泛存在于植物體內，數十年來，研究人員已通過合成技術合成了許多香豆素衍生物，如呋喃香豆素、吡喃香豆素和香豆素磺酸鹽等，它們具有廣泛的生物活性，如抗腫瘤和抗 HIV 作用，以及興奮神經中樞、抗菌、抗炎、抗凝等作用 [50]。香豆素類 SERM 與一般的 SERM（如 Tam）的結構特征有所不同，可能誘導 ER 發生不同的構象變化， 導致不同的輔因子募集；此外，香豆素類 SERM 不通過 ERE 激活基因，而通過以高親和力結合 ERα 達到有效拮抗雌激素的作用。香豆素類 SERM 通過抑制白細胞介素（IL）-6 和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）基因的表達，在 ERα 陽性的乳腺癌細胞中發揮有效的抗雌激素作用[51]。
6、 雌激素受體拮抗劑
在臨床研究中，防止雌激素合成和發揮作用是治療乳腺癌的有效手段。ER 拮抗劑即具有防止雌激素合成和發揮作用的功效。ER 拮抗劑是治療絕經后婦女激素依賴性乳腺腫瘤的有效途徑 [52]。原位合成導致的高水平雌激素與內分泌依賴性組織中腫瘤的生長有關。雌激素僅在周圍組織中形成，在此類組織中與雌激素合成有關的途徑有 2 種，即芳香化酶（AR）途徑和 E1 硫酸酯酶途徑（E1-STS）。AR 途徑是通過 AR 復合物將雄激素前體、雄烯二酮（主要由腎上腺皮質分泌）轉化為 E1，而 E1-STS 是通過硫基轉移酶將 E1（通過 AR 途徑形成）轉化為硫酸 E1（E1S）[53]。在乳腺腫瘤中，硫酸酯酶的活性高于 AR，導致預后不良。E1-STS 通路被認為是雌激素形成的主要來源，導致 ER 表達陽性的乳腺腫瘤患者對高效 AR 抑制劑的應答率低。此外，研究表明，抑制類固醇生物合成級聯酶的內分泌治療可能是治療該疾病的一種可能途徑[54]。
7 、結語
雌激素通過 ER 在各種生理過程中發揮重要作用，例如雌激素信號轉導異常會促使癌癥及一些代謝性疾病的發生。通常，在癌癥早期ERα 及 GPR30的表達會增加，并充當腫瘤啟動子。相反，ERβ 的存在可抑制乳腺癌細胞的增殖，因此，ERβ 是潛在的癌癥治療靶標。但是，目前已報道了一些關于ERβ 在癌癥中的表達與功能相矛盾的發現，這種差異可能反映了患者群體的異質性。因此，需要進一步探索 ERα、GPR30 和 ERβ 在癌癥中的作用機制。同時，ER-X 和 Gαq-ER 的作用機制尚不明確，有待進一步研究，以期為進一步研制乳腺癌治療藥物提供新的思路和方向。雖然目前已有多種乳腺癌治療藥物，但耐藥性的產生是臨床上面臨的另一個巨大挑戰，設計與發現新穎的具有選擇性抗雌激素潛能的候選藥物仍是該領域的研究熱點。
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來源：藥學進展
