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嘉峪檢測網(wǎng) 2022-05-18 02:33
摘要
近年來,臨床上多重耐藥革蘭陰性菌引起感染的死亡率居高不下?β?內(nèi)酰胺酶是革蘭陰性菌對多種β?內(nèi)酰胺類抗生素耐藥的主要原因?目前,治療耐藥革蘭陰性菌感染的抗菌藥物研發(fā)遭遇瓶頸,21世紀以來未見基于新靶點的小分子藥物上市?近年來,新藥研發(fā)機構逐漸聚焦于開發(fā)β?內(nèi)酰胺酶抑制劑,旨在通過克服β?內(nèi)酰胺酶介導的耐藥性提高現(xiàn)有抗菌藥物的臨床療效?頭孢他啶?阿維巴坦在臨床上的成功應用,使β?內(nèi)酰胺類抗生素/ β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑成為最有望解決臨床多重耐藥革蘭陰性菌感染的策略?
本文對近年來有關β?內(nèi)酰胺類抗生素/ β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑的相關研究和臨床應用進展進行綜述,并對未來β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑的研究方向進行了展望?
關鍵詞
β?內(nèi)酰胺酶；β?內(nèi)酰胺酶抑制劑；阿維巴坦；氨曲南；美羅培南
正文
抗生素耐藥問題日趨嚴重,多年來未見針對新靶點的抗菌藥物上市?臨床上多藥耐藥的革蘭陰性菌多感染免疫力低下的患者,引發(fā)難以治愈的重癥感染?β?內(nèi)酰胺類抗生素作為最主要的一類抗菌藥,在過去的70 年內(nèi)因其抗菌效果好?選擇性強?高效低毒等特點,已得到廣泛使用[1] ?但隨著這類抗生素在臨床上的廣泛使用,細菌在面對長期生存壓力下已經(jīng)進化出了多種耐藥機制,其中β?內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生是目前革蘭陰性菌最主要的耐藥機制[2 -3] ?而β?內(nèi)酰胺酶抑制劑能夠抑制β?內(nèi)酰胺酶與小分子β?內(nèi)酰胺類抗生素的結合,從而恢復耐藥細菌對小分子抗生素的敏感性,以達到抗菌的作用?
將小分子抗生素與β?內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)用成為復方制劑是解決耐藥菌感染的重要手段?然而隨著細菌耐藥性的發(fā)展,一些原有的β?內(nèi)酰胺類抗生素/ β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑已經(jīng)失去了對產(chǎn)超廣譜β?內(nèi)酰胺酶( extended?spectrum β?lactamase, ESBL)?碳青霉烯酶等的革蘭陰性菌的療效,新型酶抑制劑復方制劑研發(fā)迫在眉睫?2015 年,頭孢他啶?阿維巴坦(avibactam,商品名:Avycaz)獲得美國FDA 批準,打破了數(shù)十年來沒有新型結構的β?內(nèi)酰胺酶抑制劑上市的局面?近年來,系列新型β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑上市,如雷利巴坦?亞胺培南?西司他汀和美羅培南?法硼巴坦,其抗菌效果好,能夠抑制包括產(chǎn)超廣譜β?內(nèi)酰胺酶?碳青霉烯酶在內(nèi)的多種β?內(nèi)酰胺酶,有望解決碳青霉烯類抗菌藥物的耐藥問題,并將成為治愈多藥耐藥革蘭陰性菌感染的新手段?本文將對系列新型β?內(nèi)酰胺酶抑制劑及其與β?內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用的復方制劑展開綜述?
1、β?內(nèi)酰胺酶及其分型
β?內(nèi)酰胺酶是耐藥菌產(chǎn)生的可催化水解青霉素?頭孢菌素等β?內(nèi)酰胺類抗生素分子中內(nèi)酰胺鍵的一類失活酶,目前已超過4 900 種,可根據(jù)其分子結構或功能進行分類(見表1)?
Ambler 分類法[4] 即分子生物學分類法,其根據(jù)分子結構即末端氨基酸同源性,將β?內(nèi)酰胺酶分為A 類?B 類?C 類和D 類?其中A 類?C 類和D 類酶活性位點含有絲氨酸殘基,故稱作絲氨酸β?內(nèi)酰胺酶(serine?β?lactamases, SBLs);而B 類酶需要Zn2 +或者其他重金屬離子來發(fā)揮催化活性,因此稱作金屬β?內(nèi)酰胺酶(metallo?β?lactamases, MBLs)?其中MBL 的產(chǎn)生會導致臨床上除氨曲南以外的抗生素失效,共產(chǎn)SBL 與MBL 的革蘭陰性菌將加劇臨床上無藥可用的局面?
Bush 分類法[5] 即功能分類法,是指Bush 等按照酶的底物水解特異性以及其是否能被克拉維酸(clavulanic acid) 或他唑巴坦及乙二胺四乙酸(EDTA) 所抑制,將β?內(nèi)酰胺酶分為1 類?2 類?3類,其中1 類為頭孢菌素酶,2 類為SBL,3 類為MBL?根據(jù)底物特異性,又可分為:廣譜酶?超廣譜β?內(nèi)酰胺酶?青霉素酶?頭孢菌素酶和碳青霉烯酶?
2、β?內(nèi)酰胺酶抑制劑的發(fā)展
至今已上市的β?內(nèi)酰胺酶抑制劑有克拉維酸?舒巴坦(sulbactam)?他唑巴坦(tazobactam)?阿維巴坦和法硼巴坦(vaborbactam)共5 種,均為SBL,而MBL 至今仍未見有效酶抑制劑藥物批準上市?目前進入臨床研究的新型SBL 抑制劑有2 類,一類具有三乙烯二胺類(diazabicyclooctanes, DBOs) 母核,以阿維巴坦為代表;另一類為硼酸化合物,以法硼巴坦為代表?這2 類新型化合物與傳統(tǒng)的酶抑制劑相比,對臨床上近年來出現(xiàn)的頭孢菌素酶?碳青霉烯酶更加穩(wěn)定,具有更為廣泛的酶抑制譜,在治療多藥耐藥的革蘭陰性菌感染的應用上具有非常廣闊的發(fā)展前景?
2. 1 SBL 抑制劑
目前已經(jīng)在臨床上得到廣泛使用的經(jīng)典β?內(nèi)酰胺酶抑制劑是克拉維酸?舒巴坦和他唑巴坦?克拉維酸[6] 是棒狀鏈霉菌的次級代謝產(chǎn)物,故又名棒酸,作為第一個β?內(nèi)酰胺酶抑制劑,其發(fā)現(xiàn)具有里程碑式的意義?而舒巴坦[7] 和他唑巴坦[8] 是分別于1978 年和1984 年發(fā)現(xiàn)的青霉烷砜類半合成β?內(nèi)酰胺酶抑制劑,其中舒巴坦對不動桿菌屬具有中等內(nèi)在活性?這3 類酶抑制劑僅能抑制部分A 類β?內(nèi)酰胺酶,如青霉素酶與廣譜β?內(nèi)酰胺酶,而對頭孢菌素酶?碳青霉烯酶以及B 類金屬酶無效,酶抑制作用非常有限?
可逆的β?內(nèi)酰胺酶抑制作用讓阿維巴坦成為有別于經(jīng)典酶抑制劑的新型β?內(nèi)酰胺酶抑制劑?傳統(tǒng)酶抑制劑與β?內(nèi)酰胺酶形成Michaelis 復合體后,β?內(nèi)酰胺酶絲氨酸親核進攻酰胺鍵,抑制劑發(fā)生開環(huán)使酶失活,但其自身結構被破壞,故稱為“自殺式抗菌藥物”;而當β?內(nèi)酰胺酶絲氨酸親和進攻阿維巴坦的酰胺鍵后,將形成開環(huán)的共價結合物,此結合物中的阿維巴坦不發(fā)生水解,再經(jīng)環(huán)合形成內(nèi)酰胺環(huán)后可再次得到阿維巴坦,在此過程中阿維巴坦自身結構經(jīng)可逆反應恢復,從而發(fā)揮更長效的酶抑制作用?阿維巴坦在體外可抑制A 類?C 類和某些D 類β?內(nèi)酰胺酶(OXA?48 型酶),但對OXA?23 型酶以及OXA?24/40 型酶無效?法硼巴坦與阿維巴坦DBO 的母核結構不同,是第一個基于環(huán)硼酸藥效團的新型β?內(nèi)酰胺酶抑制劑,在抗菌譜?藥物代謝和臨床療效等方面均具有良好的特性,在體外可抑制A 類?C 類β?內(nèi)酰胺酶,對碳青霉烯酶,特別是肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶(KPC)具有良好活性?
2. 2 MBL 抑制劑
金屬β?內(nèi)酰胺酶可以水解除單環(huán)β?內(nèi)酰胺類抗生素之外的幾乎所有β?內(nèi)酰胺類抗生素,目前尚無有效的抑制劑上市?報道稱金屬螯合劑?二氮菲和吡啶二羧酸對所有金屬β?內(nèi)酰胺酶有抑制作用,然而它們在臨床上卻沒有很大意義?臨床有效的金屬酶抑制劑必須在滿足對各種MBLs 或同種類型MBLs 起作用的同時,對人體金屬酶如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(angiotensin converting enzyme,ACE) 無害?
近年來,文獻已報道若干從天然產(chǎn)物或合成化合物中篩選得到的MBL 抑制劑,如2,3?二乙基馬來酸二鈉(ME1071)?天然產(chǎn)物曲霉明素A?1,4,7?三氮雜環(huán)壬烷?1,4,7?三乙酸(NOTA)?1,4,7,10?四氮雜環(huán)十二烷?1,4,7,10?四乙酸(DOTA) 等?其通過與MBL 活性部位鋅原子的螯合而起到抑制作用,它們對哺乳動物含鋅酶的抑制將不可避免,因此導致對血管緊張素轉(zhuǎn)化酶?乙醇脫氫酶及哺乳動物羧肽酶的明顯抑制?因為活性或選擇性問題,它們能否最終應用于臨床有待進一步研究?
3、β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑
聯(lián)合用藥是解決耐藥性發(fā)展的最可靠的策略之一,自2010 年以來,已有大量新的組合進入臨床開發(fā)階段,β?內(nèi)酰胺類/ β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑已經(jīng)在臨床上取得了成功(見表2)?
目前臨床上可用的β?內(nèi)酰胺酶抑制劑按母核結構可分為:β?內(nèi)酰胺類?DBO 類及硼酸類?β?內(nèi)酰胺類的β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑僅能夠抑制A 類酶,而DBO 類及硼酸類酶抑制劑復方制劑能夠抑制A 類?C 類及D 類酶(SBL)發(fā)揮超廣譜的β?內(nèi)酰酶抑制作用,部分復方對產(chǎn)MBL 的菌株具有抗菌活性?
3. 1 抑制SBL 的復方制劑
抑制SBL 的復方制劑主要分為β?內(nèi)酰胺類的酶抑制劑復方和三乙烯二胺類酶抑制劑復方兩大類?本部分將介紹2 種新型β?內(nèi)酰胺類的酶抑制劑復方,一種是新型抗生素ceftolozane 與經(jīng)典酶抑制劑他唑巴坦聯(lián)用后組成的復方,另一種是頭孢吡肟與新型β?內(nèi)酰胺酶抑制劑AAI101 組成的復方?三乙烯二胺類抑制劑復方主要包括頭孢他啶?阿維巴坦和亞胺培南?西司他丁?雷利巴坦?
3. 1. 1 ceftolozane?他唑巴坦
ceftolozane?他唑巴坦(商品名:Zerbaxa)于2014 年12 月獲美國FDA 批準用于治療成人復雜性腹腔內(nèi)感染(cIAI)和包括急性腎盂腎炎(acute pyelonephritis,AP)在內(nèi)的復雜性尿路感染(cUTI)[9] ,該復方還被批準用于治療成人的HABP 和VABP[10] ?ceftolozane 是一種新型的第5代頭孢菌素類藥物,和他唑巴坦聯(lián)用時,具有強效抗銅綠假單胞菌活性,對源自銅綠假單胞菌的C 類頭孢菌素酶(class C pseudomonas derived cephalosporinase, PDC)很穩(wěn)定?但本品對耐碳青霉烯類的腸桿菌科細菌( carbapenem?resistant enterobacteriaceae, CRE)?鮑曼不動桿菌以及嗜麥芽窄食單胞菌無效?Popejoy 等[11] 經(jīng)綜合分析后指出,ceftolozane?他唑巴坦對產(chǎn)ESBL 的腸桿菌科細菌引起的cIAI 和cUTI 具有較高的臨床治愈率?2 項在日本開展的臨床試驗[12 -13] 表明,該復方是治療大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌引起的無并發(fā)癥的AP,cUTI 以及cIAI的有效方法?一項多中心非劣效性臨床試驗結果表明,ceftolozane?他唑巴坦治療由革蘭陰性菌引起的醫(yī)院獲得性肺炎的療效和安全性不劣于美羅培南[14] ?
3.1.2 頭孢吡肟?enmetazobactam(AAI101)
AAI101的Ⅲ期臨床研究(NCT?03687255) 已完成,適應證為cUTI?AAI101 是由他唑巴坦結構改造而成的新型β?內(nèi)酰胺酶抑制劑,酶抑制譜相對他唑巴坦更為廣泛,如可以抑制他唑巴坦不能抑制的肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶?該組合對產(chǎn)A 類ESBL 的腸桿菌科細菌有效[15] ,可作為碳青霉烯類抗菌藥物的替代治療選擇?AAI101 可以抑制A 類β?內(nèi)酰胺酶包括KPC 型酶,半數(shù)抑制濃度(IC50 )≤0. 52 μmol·L-1,對A 類酶抑制作用強于他唑巴坦?在由耐頭孢吡肟的腸桿菌科細菌引起的粒細胞減少小鼠大腿感染模型[16] 和小鼠膿毒血癥模型[17] 中,該復方顯著降低了細菌載量?Ⅲ期臨床研究結果正在接受Clini?calTrials. gov 網(wǎng)站質(zhì)量控制(QC)審查,即將公布?
3. 1. 3 頭孢他啶?阿維巴坦
頭孢他啶?阿維巴坦(商品名:Avycaz)于2015 年2 月批準用于治療cIAI和cUTI,并于2018 年1 月批準用于治療HABP 和VABP[18] ?該復方對產(chǎn)KPC 型和OXA?48 型的腸桿菌科細菌具有很強的抗菌活性,對耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌(CRPA)也有效,但其對鮑曼不動桿菌和嗜麥芽窄食單胞菌無效?Stone 等[19] 采用微量肉湯稀釋法對7 729 株腸桿菌科細菌和2 053 株銅綠假單胞菌進行藥敏試驗,結果發(fā)現(xiàn)腸桿菌科細菌對頭孢他啶?阿維巴坦的敏感率為99. 3%,其中CRE敏感率為89. 6%;而銅綠假單胞菌對該復方的敏感率為86. 6% ,其中多藥耐藥銅綠假單胞菌敏感率為61. 4% (除黏菌素為98. 9% 外,其他對照藥物均<50% )?
相關臨床研究結果表明,頭孢他啶?阿維巴坦在治療多藥耐藥的腸桿菌科細菌以及銅綠假單胞菌的療效不亞于美羅培南?一項隨機雙盲的Ⅲ期臨床研究結果表明,本品聯(lián)合甲硝唑?qū)IAI 的臨床治愈率不亞于美羅培南(分別為95. 7% 和92. 1%)[20] ?另一項Ⅲ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)經(jīng)本品治愈后的包括AP 在內(nèi)的cUTI 患者的綜合癥狀緩解和微生物反應率不次于多利培南(分別為71. 2%和64. 5%)[21] ?一項多中心的雙盲臨床試驗發(fā)現(xiàn),本品與美羅培南對感染包括腸桿菌科細菌?嗜血桿菌與銅綠假單胞菌等病原體的HABP 或VABP 住院患者的臨床治愈率分別為67. 2%和69. 1%,提示本品可作為碳青霉烯類藥物的替代治療藥物治療HABP/ VABP?
3. 1. 4 亞胺培南?西司他丁(cilastatin)?雷利巴坦(relebactam)
本品(商品名:Recarbrio)于2019 年7 月被批準用于治療cIAI 和cUTI,并于2020 年6月批準用于18 歲以上HABP 和VABP 患者的治療[22] ?復方中的西司他丁是腎肽酶抑制劑,而雷利巴坦能夠有效抑制KPC?2 型酶和頭孢菌素酶(AmpC 酶)?本品對產(chǎn)A 類和C 類β?內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細菌具有良好抗菌活性?在由銅綠假單胞菌和腸桿菌科細菌引起的粒細胞減少小鼠感染模型和小鼠肺感染模型[23] 以及在由亞胺培南耐藥的銅綠假單胞菌引起的小鼠大腿感染模型中,該復方有效[24] ?RESTORE?IMI 1 Ⅲ期臨床試驗證明了在主要微生物治療意向人群(mMITT)以及補充性微生物治療意向人群(SmMITT)中,本品的有效性和安全性要優(yōu)于亞胺培南?黏菌素[25] ?另一項在日本進行的有關cIAI 與cUTI 的Ⅲ期臨床研究中,本品治療后85. 7%(n =24/28) cIAI 患者和100. 0%(n =39/39) cUTI 患者獲得良好的臨床療效[26] ?
3. 2 抑制MBL 的復方制劑
至今,臨床上仍無可用的MBL 抑制劑?MBL抑制劑均處于臨床前研究階段,常與美羅培南或亞胺培南合用,共同發(fā)揮對產(chǎn)MBL 菌株的抗菌活性?但這些化合物能否進入臨床研究階段仍有待進一步研究?
3. 2. 1 美羅培南?ANT431
ANT431 是一種專門為抑制MBLs 而設計的新型吡啶?2?羧酸,對純化后的NDM?1 和VIM?2 型酶的抑制活性以亞微摩爾計[27] ;與美羅培南合用時,對表達NDM?1 型酶的腸桿菌科細菌具有良好活性?在感染產(chǎn)NDM?1 型酶大腸桿菌的小鼠大腿感染模型中,該組合有效?因其MBL酶抑制譜有限,可能無法成為臨床候選化合物,但該組合仍是有希望的新型MBL 抑制劑研發(fā)原型[28] ?
3. 2. 2 美羅培南?卡托普利(captopril)
卡托普利具有巰基和羧基結構,能以配位鍵結合金屬離子,L?或D?卡托普利均對各類MBLs 有很強的抑制活性,其中D?卡托普利的抗菌活性最強?Ma 等[29] 發(fā)現(xiàn)L?卡托普利和EDTA 均能夠抑制NDM?1 型酶對美羅培南的水解?Brem 等[30] 的研究表明,D?卡托普利能夠增強美羅培南對多種MBLs 表達菌株(表達VIM?2, VIM?4, IMP?4, NDM?1 型酶的菌株) 的抗菌作用?近年來,已有研究以卡托普利為基礎結構進行優(yōu)化,得到了系列具有良好MBL 抑制活性的巰基丙酰胺衍生物?Meng 等[31] 設計了系列卡托普利衍生物,其NDM?1 型酶抑制活性顯著增強,其中化合物14m[(2?((1H?吲哚?5?基)甲基)?3?巰基丙基)?L?苯丙氨酸] 與美羅培南具有協(xié)同抗菌活性,對產(chǎn)NDM?1 型菌株有效,該化合物水溶性良好?細胞毒性低?代謝穩(wěn)定性高,具有較好的臨床應用前景?
3.2.3 亞胺培南?吡啶二甲酸(dipicolinic acid, DPA)衍生物
DPA 的衍生物是一種新型的廣譜MBL 抑制劑,對VIM?2,NDM?1 和IMP?1 型金屬酶有效?Chen 等[32] 對DPA 進行結構優(yōu)化和結構活性關系(SAR)分析,得到了抑制劑36,其對NDM?1 型酶的IC50僅為80 μmol·L-1,與目前文獻中報道的最有效的NDM?1 型酶抑制劑水平相當;當化合物36 與亞胺培南合用時,能夠?qū)⒈磉_NDM?1 型酶的大腸桿菌和肺炎克雷伯菌的最小抑菌濃度(MIC)值降至敏感水平,且無哺乳動物細胞毒性?
3. 2. 4 曲霉明素A(aspergillomar?asmine A,AMA)?美羅培南
AMA 是通過細胞篩選技術獲得的真菌Aspergillus versicolor 的天然產(chǎn)物?AMA 在體外和體內(nèi)都能恢復美羅培南的抗菌活性?AMA?美羅培南能夠抑制B1 類MBLs[33] ,如NMD?1 和VIM?2 型金屬酶?King 等[34] 的研究發(fā)現(xiàn),AMA 能夠恢復美羅培南在體外對產(chǎn)MBL 的腸桿菌科細菌?鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌的抗菌活性,與美羅培南合用后在小鼠系統(tǒng)性感染模型中對產(chǎn)NDM?1 型酶的肺炎克雷伯菌有效?
3. 3 抑制SBL 和MBL 的復方制劑
抑制SBL 和MBL 的復方制劑主要包括兩大類:一類是三乙烯二胺類酶抑制劑復方,如氨曲南?阿維巴坦?頭孢吡肟?奇特巴坦?美羅培南?溴巴坦?舒巴坦?ETX2514?頭孢泊肟?ETX1713;另一類是硼酸類酶抑制劑復方,如美羅培南?法硼巴坦?頭孢吡肟?VNXR5133?
3.3. 1 氨曲南(aztreonam)?阿維巴坦
本品用于治療產(chǎn)MBL 革蘭陰性菌引起的嚴重細菌感染,復方中氨曲南對MBL 穩(wěn)定,但卻易被許多其他β?內(nèi)酰胺酶(如ESBL,AmpC 酶)水解?本品對MBL?腸桿菌科細菌有較強的抗菌活性,有望成為我國治療MBL?腸桿菌科細菌感染的新候選藥物?Zhang 等[35] 發(fā)現(xiàn)4 μg·mL-1阿維巴坦能使對氨曲南耐藥的MBL?腸桿菌科細菌的MIC 降低8 倍以上?在由產(chǎn)金屬酶的腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌引起的小鼠大腿感染模型中,該組合也能夠降低細菌載量[36] ?Cornely等[37] 臨床研究顯示,氨曲南與阿維巴坦聯(lián)用后,安全性與氨曲南已知的安全性一致,對cUTI 的總體臨床治愈率為58.8%(20/34)?
3. 3. 2 頭孢吡肟?奇特巴坦(zidebactam)
奇特巴坦是新型DBO 類化合物,具有強效青霉素結合蛋白(pencillin binding protein,PBP)?2 抑制活性,故本身即有內(nèi)在抗菌活性,能夠抑制產(chǎn)生SBL 和MBL 的肺炎克雷伯菌?銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌[38] ?盡管對鮑曼不動桿菌的體外活性很低(MIC 為16 ~64 μg·mL-1),但與頭孢吡肟聯(lián)用后能夠降低粒細胞減少小鼠大腿和肺感染模型中的細菌載量[39 -40] ?目前該復方已經(jīng)完成一系列Ⅰ期臨床試驗(NCT02674347,NCT02707107, NCT02942810,NCT03630094)?
3. 3. 3 美羅培南?溴巴坦(nacubactam)
與奇特巴坦類似,溴巴坦也具有PBP?2 結合活性以及內(nèi)在抗菌活性,是A 類和C 類β?內(nèi)酰胺酶的有效抑制劑?該復方對產(chǎn)金屬酶的腸桿菌科細菌具有抗菌活性[41] ?研究表明,在小鼠的cUTI 模型中溴巴坦單用即有顯著的抗菌效果,與美羅培南聯(lián)用后對產(chǎn)NDM, KPC, OXA, CTX?M, SHV, TEM 型酶菌株有效[42] ;在粒細胞減少的小鼠肺感染模型中,本品對表達A 類β?內(nèi)酰胺酶的腸桿菌科細菌[43] 以及過表達AmpC 型酶并同時表達KPC 型酶的銅綠假單胞菌有效[44] ?本品已經(jīng)完成Ⅰ 期臨床試驗(NCT03182504)?
3. 3. 4 舒巴坦(durlobactam)?ETX2514
舒巴坦是一種經(jīng)典的β?內(nèi)酰胺酶抑制劑,而ETX2514 由阿維巴坦結構改造而來,是一種能夠抑制A 類?C 類和D類β?內(nèi)酰胺酶的超廣譜β?內(nèi)酰胺酶抑制劑[45] ,因其能夠抑制PBP?2 也具有內(nèi)在抗菌活性?有研究表明,該組合對鮑曼不動桿菌的體外抗菌活性與黏菌素相當[46] ,其耐受性與安全性良好[47] ,是很有望成為治療多藥耐藥鮑曼不動桿菌的候選藥物?在體外ETX2514 能顯著降低舒巴坦對碳青霉烯類耐藥的鮑曼不動桿菌的MIC 值[45] ,而在體內(nèi)該組合對多藥耐藥鮑曼不動桿菌引起的粒細胞減少的小鼠大腿和肺感染模型有效[48 -49] ?Ⅱ期臨床研究表明,該復方在cUTI 患者中耐受性良好,未報告嚴重不良事件[50] ?Ⅲ期臨床研究已于近期完成但結果尚未公布(NCT03894046)?
3. 3. 5 頭孢泊肟(cefpodoxime)?ETX1713
頭孢泊肟?ETX1713 是第一個通過Ⅰ期臨床試驗的新型口服BL?BLI 組合(NCT?03491748)[51] ?相關研究表明, ETX1713 不僅對大腸埃希菌的PBP?2 有選擇性抑制活性,且對純化后的A 類?C 類?D 類β?內(nèi)酰胺酶也具有抑制活性,該抑制活性顯著強于阿維巴坦(即IC50值更低)?該組合可降低產(chǎn)ESBL 大腸埃希菌和KPC?2 型酶肺炎克雷伯菌在小鼠尿路感染和大腿感染模型中的細菌載量?藥動學(PK) / 藥效學(PD)研究支持該組合作為一種有效的復方制劑以對抗產(chǎn)ESBL 和碳青霉烯酶的菌株[52] ?
3. 3. 6 美羅培南?法硼巴坦
2017 年8 月美羅培南?法硼巴坦(vaborbactam,商品名:Vabomere)經(jīng)美國FDA 批準上市,用于治療幾種革蘭陰性菌引起的包括AP 在內(nèi)的成人cUTI[53] ,治療由CRE 引起的HABP,VABP 和菌血癥的Ⅲ期臨床試驗已完成,批準的適應證有望進一步擴大?法硼巴坦能抑制包括KPC 型酶在內(nèi)的A 類和C 類β?內(nèi)酰胺酶,其對B 類酶也表現(xiàn)出一定的抑制活性(IC50 = 136 ~ 631μmol·L-1 )[54] ?因鮑曼不動桿菌和銅綠假單胞菌具有藥物外排能力,本品對其無效,但在這2 種細菌引起的小鼠大腿感染模型中,該組合能夠降低細菌載量[55 -57] ?TANGO Ⅰ隨機化臨床試驗表明,美羅培南?法硼巴坦治療成人cUTI 與AP 的總體成功率與微生物根除率均優(yōu)于哌拉西林?他唑巴坦[58] ?
TANGO Ⅱ臨床試驗表明,美羅培南?法硼巴坦單藥治療可提高CRE 感染的臨床治愈率且死亡率和腎毒性有所降低[59] ?
3. 3. 7 頭孢吡肟?VNXR5133 ( taniborbactam)
VNXR5133 是一種有效的A 類?B 類?C 類和D 類β?內(nèi)酰胺酶抑制劑[60] ,可增強頭孢吡肟對產(chǎn)KPC, VIM, NDM, ESBLs 和AmpCs 酶的腸桿菌科細菌的活性?本品對頭孢他啶?阿維巴坦耐藥的KPC?3 型突變體和對ceftolozane?他唑巴坦耐藥的PDC 突變體有效?本品對由頭孢菌素耐藥肺炎克雷伯菌引起的粒細胞減少小鼠肺感染和由CRE(包括MBL 產(chǎn)生菌)引起的小鼠菌血癥和粒細胞減少小鼠大腿感染均有效?目前,該組合正在進行慢性尿路感染和AP 治療的Ⅲ期臨床試驗(clinicaltrials. gov identifier:NCT03840148),治療由CRE 以及CRPA 引起的感染?
4、總結與展望
新型β?內(nèi)酰胺類抗生素/ β?內(nèi)酰胺酶抑制劑復方制劑將成為解決多藥耐藥革蘭陰性菌感染的重要治療手段,復方中酶抑制劑的種類主要為DBO 類和硼酸類[61] ?在新型的DBO 類β?內(nèi)酰胺酶抑制劑中,阿維巴坦和雷利巴坦已經(jīng)進入上市階段,而廣譜酶抑制劑ETX2514 與舒巴坦合用后還能對臨床上耐藥最為嚴重的鮑曼不動桿菌發(fā)揮強效抗菌活性,有望成為治愈多藥耐藥鮑曼不動桿菌感染的新藥?奇特巴坦和溴巴坦是具有PBP?2 強效結合活性的SBL 抑制劑,雖然本身對MBL 無抑制作用,但分別與頭孢吡肟和美羅培南合用后能夠?qū)Ξa(chǎn)部分MBL的菌株發(fā)揮抗菌活性,但這種體外MBL 菌株的抗菌活性能否轉(zhuǎn)化為體內(nèi)活性仍需要更多的臨床研究和探索?同時,這也提示我們篩選具有青霉素結合蛋白結合活性的新型β?內(nèi)酰胺酶抑制劑或優(yōu)化酶抑制的青霉素蛋白結合活性將有利于開發(fā)具有抗菌活性的新型酶抑制劑,并將成為新型酶抑制劑研發(fā)的方向?新型的硼酸類β?內(nèi)酰胺酶抑制劑有法硼巴坦和VNXR5133,其中法硼巴坦已進入上市階段,VNXR5133 等新型硼酸類化合物的出現(xiàn)為開發(fā)共同抑制SBL 和MBL 的酶抑制劑帶來了希望?目前,仍然沒有針對MBL 的抑制劑進入Ⅱ期或Ⅲ期臨床研究階段,MBL 抑制劑研發(fā)仍然面臨巨大挑戰(zhàn)?
參考文獻
《中國新藥雜志》2022 年第31 卷第4 期
來源：凡默谷
