探索研究中藥連續逆流動態提取智能化連續生產新技術——在傳統的中藥提取罐提取過程中，可能出現藥液過濾裝置堵塞造成藥液排液困難，影響浸膏收率，藥材架橋造成排放藥渣困難不易生產操作等問題，這就需要對設備進行智能化設計。本次研究以中藥材蜜款冬花的連續逆流動態提取為例，以浸膏收率、綠原酸含量轉移率等為考察指標，對新設計的連續逆流動態提取機組進行了性能確認。最終，各成分轉移率高，得到的提取實驗數據重現性好，證明新設備的性能優良，為中藥提取提供了一種可行的新方法。
中藥提取是中藥制劑生產的重要操作單元，目前業內多采用多功能提取罐進行間歇式提取，提取物料在提取過程中多為“靜態”，僅提取溶媒有一定的流動，存在受熱不均勻、提取溶媒流動性差、有效成分提取率低；藥液過濾裝置易堵塞造成排液困難，從而影響浸膏收率；藥材架橋造成排藥渣困難等問題。本研究結合《中醫藥發展戰略規劃綱要（2016—2030年）》提出的促進中藥工業轉型升級，推進中藥工業智能化建設，加強技術集成和工藝創新，提升中藥裝備制造水平，建立中藥綠色制造體系，以及《中國制造2025》提出向制造業強國轉變的強國戰略[1-4]，根據《藥品生產質量管理規范》及《藥品記錄與數據管理要求（試行）》等法規對制藥行業智能制造的要求[5-7]，采用連續逆流提取機組自動化控制管理平臺V1.0計算機軟件對中藥連續逆流動態提取設備進行了智能化連續生產設計建造[8]。并以蜜款冬花的提取為例，以浸膏收率、綠原酸含量轉移率、蘆丁含量轉移率、浸出物等為考察指標，對中藥連續逆流動態提取機組新設備的性能進行了確認。
1、連續逆流動態提取智能化設計
1.1連續逆流動態提取新方法概述
本次研究采用的中藥連續逆流動態提取機組新設備屬國內原創，入選科學技術部國家火炬計劃項目、江蘇省重點推廣應用新技術新產品，擁有天然植藥物有效成分高效連續逆流提取機組的攪拌葉片、一種植物藥物生產用逆流提取機的過濾裝置等21項國家專利[9-10]。原始取得“連續逆流提取機組自動化控制管理平臺”計算機軟件著作權（登記號:2021SR2198302）。
設備工作原理為：中藥材粗粉通過連續逆流提取機組投料口螺旋定量投料，物料在潤藥機內接受浸潤，再從投料端以螺旋推進方式被推向出料端，提取溶媒則從進液口由流量計按工藝要求定量加入。設備通過溫控裝置控制提取溫度，藥材與提取溶媒兩者均呈單向流且流向相反，在螺旋槳有孔葉片推進下，中藥材連續翻轉動態向前與提取溶媒逆流充分接觸、置換，取得較大的濃度差以進行提取，藥渣經擠汁機擠干后出料，整個提取流程如圖1所示。中藥連續逆流動態提取工藝水提取料液比為1∶6～11∶10，醇提取料液比為1∶2～1∶4，提取溫度為40℃～100℃，具有提取溶媒用量少、藥材受熱均勻、受熱時間短、可不間斷連續生產[11-12]，可更好地保留熱敏性有效成分，有效成分轉移率高，使藥液色澤和口味更加純真等優點。此外，計算機系統具有實時打印、數據貯存等功能，可保證提取數據的可追溯性。機組與藥材接觸部位均采用SUS304L和SUS316L優質不銹鋼制造，機組筒體形狀為圓缺“U”形設計，打開門蓋清洗方便、清潔效果好，可防止多產品共線可能引起污染、交叉污染等質量風險[13-15]。
圖1 中藥連續逆流動態提取流程
1.2智能化設計與計算機化系統權限分級設計
運用信息技術與制造技術，采用華泰制藥設備自動化控制嵌入式軟件V1.0對連續逆流動態提取機組（如圖2所示）進行智能化設計。計算機化系統采用三級權限設計（Ⅰ級為管理員Admin、Ⅱ級為工藝員Technicians、Ⅲ級為操作員Operator），對工藝中的中藥材加料螺旋推進轉速（1～10?r/min）、提取螺旋推進轉速（1～10?r/min）、提取溶媒加入流量（單位為l/h，料液比為1∶10）、提取溫度（40℃～100℃）、提取時間（30～120?min）等關鍵工藝參數進行控制，使關鍵質量屬性如含量、鑒別、浸膏收率等符合標準要求，保障藥品安全、有效和質量可控。
1.3計算機化系統三級權限
1.3.1?管理員一級權限
輸入管理員用戶名及登錄密碼，登錄管理員操作權限界面，可對工藝員二級權限、操作員三級權限、賬戶進行分置，具有修改、變更、禁用和刪除，設置用戶名和登錄密碼，時間校準設置以及系統軟件數據的備份恢復，重新安裝等權限。
1.3.2?工藝員二級權限
輸入工藝員用戶名及登錄密碼，進入工藝員操作權限界面，可進行中藥材加料螺旋推進轉速、提取螺旋推進轉速、提取溶媒加入流量、提取溫度、提取時間等關鍵工藝參數的設置，具有查閱系統輸入信息，對系統軟件數據的備份進行修改、刪除，查看歷史數據等權限。
1.3.3?操作員三級權限
輸入操作員用戶名及登錄密碼進入操作員操作界面，可通過計算機化系統監控中藥連續逆流動態提取機組設備的生產運行發布。
2、中藥連續逆流動態提取機組性能確認
2.1實驗設計
取蜜款冬花10?kg經前處理粗碎，控制粒徑為0.1?cm～0.5?cm。工藝員設定關鍵工藝參數：中藥材加料螺旋推進轉速為5?r/min，提取螺旋推進轉速為3?r/min，提取溶媒加入流量為100?l/h（料液比為11∶10），提取溫度為100℃，提取時間為90?min。管理員對設定參數、運行參數的一致性進行復核。操作員進行中藥材的粗碎、提取的進料、連續逆流動態提取生產過程監控、藥渣出料等具體操作。連續3次進行連續逆流動態提取，以浸膏收率，綠原酸含量轉移率、蘆丁含量轉移率、浸出物等作為考察指標，確認中藥連續逆流動態提取設備計算機化系統控制功能的有效性。
2.2實驗結果檢查
按高效液相色譜法分別測定蜜款冬花藥材、浸膏、藥渣的綠原酸含量、蘆丁含量[14]，按《中華人民共和國藥典（2020年版）》中照醇溶性浸出物測定法下的熱浸法測定浸出物，對浸膏收率、綠原酸含量轉移率、蘆丁含量轉移率、浸出物等指標進行檢查，以確認蜜款冬花連續逆流動態提取工藝的重現性。
2.3結果評定
按擬定的連續逆流動態提取工藝加料螺旋推進轉速：5?r/min，提取溶媒加入流量：100?l/h，提取螺旋推進轉速：3?r/min，提取時間：90?min，提取溫度：100℃，連續3次進行驗證，所得浸膏收率檢查均值為50.71%，浸出物檢查均值為17.02%，藥渣檢查綠原酸含量最高為0.126?mg/g，蘆丁含量最高為0.017?mg/g，說明提取后的藥渣有效成分幾乎無殘留。對含量轉移率進行檢查，所得綠原酸含量轉移率均值為69.10%、蘆丁含量轉移率均值為77.07%，含量轉移率高。檢查結果證明連續逆流動態提取工藝穩定，各項檢查數據重現性好，中藥連續逆流動態提取機組性能良好。
3、結論
最大限度提取中藥材的藥效成分是中藥提取的目標，為了保障中藥材藥效成分不被破壞，選擇提取設備和優選提取工藝尤為重要。中藥連續逆流動態提取機組具備一系列智能化連續生產的獨特功能，如螺旋定量投料，提取溶媒定量加入，螺旋槳有孔葉片推進藥材連續、翻轉、動態向前與提取溶媒逆流充分接觸、提取，以換取更大的濃度差；藥渣經擠汁機擠干后出料等，解決了傳統的中藥提取罐間歇式生產，藥液排液困難影響浸膏收率，藥材架橋造成藥渣排除困難、人工出藥渣困難的問題。
經實驗證明，中藥連續逆流動態提取工藝溶媒用量少、有效成分提取率高、能源用量少，工藝適用性強、實驗數據重現性好，設備計算機化系統控制功能有效、性能良好，實現了中藥提取的操作步驟程序化、工藝流程標準化、產品質量均一化的智能化連續生產的設計目標。這為中藥提取提供了新設備、新方法，為推進中藥連續逆流動態提取機組新設備的智能化連續生產新技術、新方法在我國中藥、食品行業的應用，提供了原始的參考依據和數據支持。
參考文獻
[1]中華人民共和國國務院.國務院關于印發中醫藥發展戰略規劃綱要（2016-2030年）的通知[EB/OL].2016-02-26.http://www.gov.cn/gongbao/content/2016/content_5054716.htm.
[2]張艷秀.工業4.0發展研究概述[J].現代工業經濟和信息化，2022，12(01)：20-21+34.
[3]崔慧明，陳林.“中國制造2025”戰略之“智能制造” [J].科技經濟市場，2022(04)：7-9.
[4]劉偉，楊營.工業4.0新形勢下的機械制造及設備制造[J].裝備維修技術，2021(05)：0248.
[5]國家食品藥品監督管理總局.國家食品藥品監督管理總局關于發布《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》計算機化系統和確認與驗證兩個附錄的公告（2015年第54號）[EB/OL].2015-05-26.https://www.nmpa.gov.cn/yaopin/ypggtg/ypqtgg/20150526120001509.html.
[6]國家藥品監督管理局.國家藥監局關于發布藥品記錄與數據管理要求（試行）的公告（2020年第74號）[EB/OL].2020-07-01.https://www.nmpa.gov.cn/xxgk/fgwj/xzhgfxwj/20200701110301645.html.
[7]全國人民代表大會常務委員會.中華人民共和國電子簽名法（2019年修正）[EB/OL].2019-04-23. http://www.npc.gov.cn/npc/c30834/201905/1d39b3ac29144348a01ffc43212a0b39.shtml.
[8]仲雪偉，范運峰.計算機技術在機械設計制造及其自動化中的應用[J].南方農機，2020，51(16)：186-187.
[9]陳小平，陳江平，丁瑞俊.天然植藥物有效成分高效連續逆流提取機組的攪拌葉片：CN210521842U [P].2020-05-15.
[10]陳小平,陳江平,丁瑞俊.一種植物藥物生產用逆流提取機的過濾裝置：CN210521848U [P]. 2020-05-15.
[11]ICH. Q13 Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products (step4)[EB/OL].2022-11-09. https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q13-continuous-manufacturing-drug-substances-and-drug-products.
[12]國家藥品監督管理局藥品審評中心.國家藥監局藥審中心關于發布《化藥口服固體制劑連續制造技術指導原則（試行）》的通告（2023年第19號）（2023年第19號）[EB/OL].2023-03-20. https://www.cde.org.cn/main/news/viewInfoCommon/fcd2eeca1882b5782411bf00fe21e123.
[13]國家藥品監督管理局食品藥品審核查驗中心. 關于發布《藥品共線生產質量風險管理指南》的通告[EB/OL].2023-03-06.https://www.cfdi.org.cn/resource/news/15186.html.
[14]尚海賓，陶海濤，喬曉芳.中藥高溫瞬時滅菌設備的智能化設計與性能確認[J].流程工業，2022(07)：58-61.
[15]張文懿，楊天壽，王旭鵬，等.HPLC法測定款冬花中綠原酸和蘆丁的含量[J].藥物分析雜志,2008，28(12)：2106-2108.
