藥學（Chemistry, Manufacturing and Controls，化學、生產和控制，簡稱CMC）研究，包括藥物生產工藝研究、雜質研究、質量研究、穩定性研究、工藝驗證等方面內容，對非臨床和臨床研究試驗提供技術和物質支持，貫穿于藥物研發及生產的全生命周期,是藥品申報資料中非常重要的部分。例如在進入臨床研究前，化學部門主要研究化合物的理化性質、合成路線選擇、起始原料確定，工藝優化、雜質鑒定和控制策略等，同時要考慮到未來的生產，是否能放大生產？是否能工業化生產？將來生產成本是否有可能降低？這是化學與生產的聯系。而化學與控制的聯系源于2004年FDA最早提出QbD（質量源于設計）概念，并被納入ICH質量體系成為指導原則和指南。
有數據表明，50%新分子實體第一次向FDA提交NDA申請遭到拒絕，這當中有11.3%的原因與CMC相關；CMC研發平均約占生物制藥公司約50%的非臨床預算，由此可見CMC策略的重要性。
CMC的終極目標是完成申報注冊和合規性要求，這兩條腿缺一不可。
確保產品質量符合法規要求。
確保產品的可靠和持續生產以避免短缺。
在平衡生產質量和穩定性的同時，為產品收率制定目標。
降低生產過程風險，確保生產場所需要最低限度的維護和最低限度監管要求。
保持靈活性，確保戰略能夠應對多個地區監管法規要求的差異。
2、生物技術藥物CMC研發的挑戰在哪？
中國仿制藥的CMC已經比較成熟，而創新藥的CMC起步較晚，研發具有較大的不確定性，特別是對于新療法、罕見適應癥、同類首創等引領性的創新藥，少有可參考的對象，部分指導原則還在制訂中。尤其在原料、制劑、輔料包材、質量控制等各個環節極具挑戰。
原料
雜質未定義明確，包括工藝雜質、制劑雜質、容器中浸出雜質或殘留溶劑等；對原料藥的了解不夠充分；遺傳毒性研究不充分；缺乏藥物與安全相關的臨床與臨床前關聯評價；方法及放行標準不適用等。
制劑
處方組成中輔料的了解程度不夠；方法及放行標準不適用；沒有足夠的穩定性數據支持臨床周期；設備適用性問題；包材相容性問題等。
輔料包材
對輔料包材缺乏說明；與藥物的相容性問題；標準問題（USP/NF;FDA非活性成分數據庫），用CP標準可能會存在問題；供應商信息（Ⅲ期以后，供應商改變后標準有沒有變）；創新輔料的問題；動物性輔料來源問題（如瘋牛病風險）。
質量研究和穩定性
雜質合理的限度；代謝產物等質量控制結果是否與臨床結果結合；穩定性研究是否考慮到上市國家和地區的氣候；儲藏條件和包裝是否考慮到主要目標市場的氣候條件等。
3、 做好CMC的秘訣是什么？
策略一
充分了解生物技術藥物 (活性物質、原液到制劑) 的特點
充分了解生物技術藥物的特點是制定CMC策略的重要一步。每個產品不管是生化制品、生物制品還是單抗雙抗、ADC或者是細胞基因制品，都是獨特的，在同一類型里也不相似之處。但是每一個理想狀態，都有一個質量標準，而我們的企業最好是做美國或歐洲的標準去實現全球國際化，那么應對國內的標準就游刃有余了。
策略二
必備條件-搭建一體化的CMC技術平臺 (或與CDMO合作)
1. 分析技術在產品開發生命周期中的應用：分析的能力在CMC板塊被稱為工藝的眼睛和耳朵，洞察黑匣子的未知，起到保駕護航的作用。
2. 工藝開發到產品質量的協同性:工藝決定產品，產品質量反饋工藝
3. 建立Non-GMP到GMP下的CMC (工藝與質控) 集成庫，提高藥物研發和生產的效率和質量一致性
4. 綜合過程到產品的分析和表征工具，利用技術作為其適當的設計。
圖1：集成的研發管理與體系搭建
策略三
做好產品實現路線與搭建完整高效GXP體系的平衡
從藥物研發的每個階段對管理系統按邏輯結構進行“分層切塊”，定義過程順序和結構。為什么要GDP?為什么臨床前到啟動臨床需要GLP?為什么需要GEP?為什么要GCP?為什么臨床早期與后期要求略有不同?
為什么要GMP?為什么要GSP?確保每個工藝過程的數據的真實性，可靠性，可溯源，可控性，降低風險增加的成功率。
圖2：CMC元件與質量管理體系相適應方法
策略四
工藝控制策略，QbD中保證藥品質量的直接武器
建立產品控制策略，是保證產品質量符合目標產品質量屬性要求的必要途徑（其不限于QbD中），控制策略是針對所有產品的要求，如果設計空間被建立并批準應用，控制策略就為其提供了一種機制，可以確保生產工藝保持在設計空間所界定的范圍內。如果沒有適當的控制策略，沒有適當的監測和趨勢分析，就有可能無法在常規基礎上提供高質量的產品，并且可能無法滿足監管要求，以及缺乏對技術問題作出快速反應的能力。
策略五
Cross-Contamination Control Strategy 交叉污染控制策略
Contamination Control Strategy (CCS, 污染控制策略)這一概念首次出現于2017年的無菌附錄征求意見稿中，是源于對當前產品和工藝的理解、用于確保工藝性能和產品質量的一系列有計劃的措施，這些措施是針對微生物、內毒素/熱原和微粒的控制，一直是行業內關注的熱點之一。近些年生物技術藥物基本都是無菌制品，除了工藝實現路線外，這也是合規性的要求，污染的來源不僅來自產品和工藝，也來自非產品。所以我們要最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和注冊要求的藥品。
策略六
平臺技術不斷追求、速度、質量、成本的融合
毋庸諱言，成功來自于速度，靈活性，成本和質量，通過工藝優化、自動化和機器人技術、過程分析和控制、數據管理和分析以及質量管理體系的應用，可以提高生物技術藥物CMC的效率，加快藥物的研發和生產過程，為患者提供更好的治療選擇。而我們應了解CMC的所有指導方針和在CMC生命周期開發中的應用，使CMC技術平臺的能力準備就緒以提高效率。
