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嘉峪檢測網(wǎng) 2024-11-05 18:06
剛剛，國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心發(fā)布《胱抑素C測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（征求意見稿）》，內(nèi)容如下：
胱抑素C測定試劑注冊審查指導(dǎo)原則
（2024年修訂版）
（征求意見稿）
本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對胱抑素C測定試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。
本指導(dǎo)原則是對胱抑素C測定試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。
本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。
本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。
一、適用范圍
胱抑素C測定試劑（膠乳透射免疫比濁法）是指基于透射免疫比濁法原理，利用半自動生化分析儀、全自動生化分析儀對人體樣本（血清、血漿、尿液等）中的胱抑素C進行體外定量分析的試劑。
目前胱抑素C含量的測定方法主要是基于抗原抗體反應(yīng)的免疫方法，如膠乳免疫比濁法、膠體金免疫比色法、單向免疫擴散法、酶聯(lián)免疫吸附法、放射免疫測定法、熒光免疫測定法等，免疫比濁法可分為透射免疫比濁法和散射免疫比濁法。其中透射免疫比濁法可適用于半自動生化分析儀、全自動生化分析儀，散射免疫比濁法需特定蛋白分析儀。
從方法學(xué)上講，本指導(dǎo)原則僅適用于膠乳透射免疫比濁法,不適用于散射免疫比濁法。不包括用于單獨申報的校準品和質(zhì)控品。其他方法學(xué)的胱抑素C檢測試劑注冊可參考本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，如不適用，應(yīng)另行選擇適用自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。
二、注冊審查要點
（一）監(jiān)管信息
應(yīng)按《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》的要求提交申請表、術(shù)語縮寫詞列表、產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄、符合性聲明以及其它相關(guān)信息。
1.產(chǎn)品名稱
產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規(guī)的要求，如胱抑素C測定試劑盒（膠乳免疫比濁法）。
產(chǎn)品名稱一般由三部分組成。第一部分：被測物名稱；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如膠乳免疫比濁法、免疫比濁法等。
2.分類依據(jù)
根據(jù)《體外診斷試劑分類規(guī)則》和《體外診斷試劑分類目錄》，該產(chǎn)品按照第二類體外診斷試劑管理，分類編碼為6840。
3.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監(jiān)管機構(gòu)的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。
（二）綜述資料
應(yīng)按《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說明》的要求提交概述、產(chǎn)品描述、預(yù)期用途、申報產(chǎn)品上市歷史等資料。其中，需注意以下內(nèi)容：
1.概述
應(yīng)描述胱抑素C測定試劑名稱及其確定依據(jù)；該產(chǎn)品屬于用于蛋白質(zhì)檢測的試劑，管理類別為Ⅱ類，分類編碼為6840；描述申報產(chǎn)品預(yù)期用途；描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細節(jié)（如適用），如申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準上市產(chǎn)品的關(guān)系等。
2.產(chǎn)品描述
2.1產(chǎn)品綜述
應(yīng)明確產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法，質(zhì)控品的制備方法及賦值情況，校準品的制備方法及溯源情況等。技術(shù)原理包括反應(yīng)原理，方法學(xué)，測量方法，信號處理方法，數(shù)據(jù)獲取和解讀方式，分析前處理步驟等。
描述產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價，包括分析性能評估、參考區(qū)間、穩(wěn)定性以及臨床評價等。
描述不同包裝規(guī)格之間的差異。
描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來源（如人、動物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來源（如血液）的描述。人源性材料須對有關(guān)傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體測定予以說明；其他動物源及微生物來源的材料，應(yīng)當(dāng)說明其在產(chǎn)品運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的證明文件。
2.2包裝描述
提供有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，包括包裝形狀和材料等。
2.3研發(fā)歷程
闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。
2.4與同類和/或前代產(chǎn)品的比較
應(yīng)著重從預(yù)期用途、主要組成成分、技術(shù)原理、溯源情況、主要性能指標、參考區(qū)間、臨床應(yīng)用情況等方面寫明擬申報產(chǎn)品與境內(nèi)、外已上市同類產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品之間的異同。
3.預(yù)期用途
3.1預(yù)期用途：
說明產(chǎn)品用于體外定量測定人體樣本中胱抑素C的含量，應(yīng)明確具體的樣本類型如血清、血漿、尿液等，適用的樣本類型應(yīng)結(jié)合實際的分析性能研究及臨床研究情況進行確認。
3.2臨床適應(yīng)證：
臨床適應(yīng)證的發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細介紹及與臨床適應(yīng)證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法。
如：胱抑素C（Cystatin C, CysC）是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，也被稱為γ—微量蛋白及γ—后球蛋白，廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中，是一種低分子量、堿性非糖化蛋白質(zhì)，分子量為13.3KD，由122個氨基酸殘基組成，可由機體所有有核細胞產(chǎn)生，產(chǎn)生率恒定。循環(huán)血液中的Cys C能自由透過腎小球，在近曲小管幾乎全部被上皮細胞攝取并分解，尿中僅微量排出。Cys C水平不受性別、年齡、飲食等因素的影響，是一種反映腎小球濾過率（GFR）變化的理想內(nèi)源性標志物。
當(dāng)腎功能受損時，Cys C在血液、尿液中的濃度隨腎小球濾過率變化而變化。腎衰時，腎小球濾過率下降，Cys C在血液、尿液中濃度可增加數(shù)倍甚至數(shù)十倍。
3.3適用人群
適用人群：目標患者/人群的信息，對于適用人群包含兒童或新生兒的情況，應(yīng)進行明確。
3.4預(yù)期使用者
使用者為經(jīng)過專業(yè)培訓(xùn)的醫(yī)務(wù)人員或?qū)嶒炇覍I(yè)技術(shù)人員。
3.5預(yù)期使用環(huán)境
預(yù)期使用地點為醫(yī)學(xué)檢驗實驗室或醫(yī)院、醫(yī)療/臨床實驗室，其檢測過程中的環(huán)境條件應(yīng)符合適用儀器正常工作環(huán)境條件，并且試劑儲存需滿足說明書規(guī)定的儲存條件及有效期。
（三）非臨床資料
1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料
申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品全生命周期中的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面進行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價和風(fēng)險控制，綜合評價產(chǎn)品風(fēng)險可接受程度，形成風(fēng)險管理資料，應(yīng)符合GB/T 42062《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。
常見可預(yù)見危害包括：產(chǎn)品生產(chǎn)環(huán)境不達標導(dǎo)致的微生物污染、不正確的廢物處理、皮膚直接接觸產(chǎn)品、產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)驗證不充分、不正確的配方導(dǎo)致的稱量不準確產(chǎn)品某項性能不達標、采購的原材料未能達到設(shè)計要求的性能、原材料儲存條件不正確導(dǎo)致原材料失效、裝配過程組分、標簽、說明書等漏裝或誤裝、說明書的不精確描述或缺失、操作人員的錯誤操作、對一次性使用醫(yī)療器械很可能再次使用的危害警告不適當(dāng)、試劑儲存溫度不符合要求導(dǎo)致測定結(jié)果不可靠、樣本儲存溫度或儲存周期不符合要求導(dǎo)致測定結(jié)果不可靠、試劑超過效期使用或試劑污染變質(zhì)、由重復(fù)使用造成的功能惡化、產(chǎn)品包裝不完整造成的產(chǎn)品降解污染、成品運輸不當(dāng)?shù)取?/span>
2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單
產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。
對于包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)說明其在申報資料中的具體位置；對于未包含在產(chǎn)品注冊申報資料中的文件，應(yīng)當(dāng)注明該證據(jù)文件名稱及其在質(zhì)量管理體系文件中的編號以備查。
3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告
3.1產(chǎn)品技術(shù)要求
申請人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)產(chǎn)品研制、前期臨床評價等結(jié)果，依據(jù)國家標準，行業(yè)標準（如YY/T 1230《胱抑素C測定試劑（盒）》及有關(guān)文獻，按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的有關(guān)要求進行產(chǎn)品技術(shù)要求編寫。主要包括以下性能指標：外觀、裝量、準確度、線性區(qū)間、精密度（重復(fù)性、批間差）、空白限、試劑空白吸光度、分析靈敏度等。如有組合注冊的校準品和/或質(zhì)控品，性能指標應(yīng)至少包括均勻性指標，其他指標可依據(jù)產(chǎn)品具體情況進行設(shè)置。
產(chǎn)品的檢驗方法需根據(jù)性能指標設(shè)定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；自建檢驗方法應(yīng)進行方法學(xué)研究，以確保檢驗方法的科學(xué)性、準確性、可重現(xiàn)性和可操作性。
3.2產(chǎn)品檢驗報告
在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進行檢驗。該產(chǎn)品有國家標準品，應(yīng)當(dāng)使用國家標準品對產(chǎn)品進行檢驗?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗報告：
3.2.1申請人出具的自檢報告。
3.2.2委托有資質(zhì)的醫(yī)療器械檢驗機構(gòu)出具的檢驗報告。
如產(chǎn)品提交自檢報告，還需按照《醫(yī)療器械注冊自檢管理規(guī)定》的要求提交相應(yīng)資料。
4.分析性能研究
申請人應(yīng)提交在有效質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的體外診斷試劑產(chǎn)品的所有分析性能評估資料，對于每項分析性能的研究都應(yīng)包括研究目的、試驗設(shè)計、研究方法、可接受標準、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。分析性能研究的試驗方法，可以參考《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導(dǎo)原則》。
4.1樣本穩(wěn)定性
為防止溶血，血液樣本采集后應(yīng)及時分離血清或血漿，血漿樣本應(yīng)使用抗凝劑抗凝。樣本類型為尿液樣本時，如需添加防腐劑，需明確處理過程。
應(yīng)充分考慮實際使用過程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個階段的條件，對不同類型樣本的穩(wěn)定性分別進行評價并提交研究資料。對于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進行評價。內(nèi)容包括建議的保存條件、添加劑（如抗凝劑）和運輸條件（如涉及）等。樣本穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【樣本要求】中進行詳細描述。
4.2適用的樣本類型
申請人應(yīng)對適用的樣本類型及添加劑進行適用性確認。如試劑盒不僅適用于一種血液樣本類型，則應(yīng)選擇具有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量的樣本進行樣本一致性的同源比對研究。對于不具有可比性的樣本類型（如血清、尿液樣本），應(yīng)對每種樣本類型分別進行分析性能評估。樣本應(yīng)說明來源及制備方法。
4.3校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）
如申報產(chǎn)品包括校準品，參考GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，該產(chǎn)品屬于具有國際約定校準品的情況，應(yīng)提供試劑配套校準品量值溯源相關(guān)資料。如申報產(chǎn)品包括質(zhì)控品，可參考《質(zhì)控品注冊審查指導(dǎo)原則—質(zhì)控品賦值研究》的要求，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的相關(guān)資料，應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機型上進行賦值和驗證的資料。如校準品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交基質(zhì)效應(yīng)研究資料。
4.4正確度
對測量正確度的評價，可采用參考物質(zhì)檢測、方法學(xué)比對、回收試驗等方法，申請人可根據(jù)實際情況選擇合理方法進行研究。
4.4.1參考物質(zhì)測定
采用國家/國際標準品、具有互換性的有證參考物質(zhì)（CRM）或參考測量程序賦值的臨床樣本作為樣本進行檢測，用于評估試劑檢測結(jié)果的偏倚，評價申報產(chǎn)品的準確度。不可采用產(chǎn)品校準品、申報試劑檢測系統(tǒng)定值的質(zhì)控品進行正確度評價。
采用至少兩個濃度的參考物質(zhì)，應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近，進行多次重復(fù)測定，根據(jù)測定結(jié)果平均值與參考量值計算偏倚。如參考物質(zhì)只有一個水平，且無合理稀釋方法，亦可在說明原因的基礎(chǔ)上，僅采用一個水平的參考物質(zhì)進行正確度評價，結(jié)果應(yīng)在申請人給定范圍內(nèi)。
4.4.2方法學(xué)比對
采用參考測量程序或國內(nèi)普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時測定臨床樣本，臨床樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報試劑的測量區(qū)間并均勻分布。比較兩種方法之間的偏倚，如果偏倚在申請人給定的允許誤差范圍內(nèi)，說明兩種測定系統(tǒng)對樣本的測定結(jié)果基本相符。擬申報試劑與比對試劑相比，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋不會產(chǎn)生差異結(jié)果。
在實施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和比對試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標準后方可進行比對試驗。方法學(xué)比對時應(yīng)注意適用機型、質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。
4.4.3回收試驗
將標準溶液、標準物質(zhì)或分析物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進行檢測。標準溶液、標準物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般加入體積不超過總體積的10%。
檢測至少3個水平的回收樣品，代表試劑測量區(qū)間內(nèi)的高、中、低濃度，其中應(yīng)包括醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近的濃度。每個濃度應(yīng)進行多次重復(fù)檢測，采用檢測結(jié)果平均值計算回收率。
4.5精密度
應(yīng)根據(jù)各測量條件對檢測結(jié)果影響程度的分析，設(shè)計合理的精密度試驗方案進行評價，包括重復(fù)性、中間精密度和再現(xiàn)性。
精密度研究用樣本一般為臨床實際檢測樣本或其混合物。樣本濃度一般包括測量區(qū)間高、中、低在內(nèi)的3～5個水平，應(yīng)有醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點檢測，應(yīng)確保樣本的穩(wěn)定性和一致性，可將樣本等分保存。
4.6試劑空白吸光度
用生理鹽水作為樣本重復(fù)測定2次，記錄試劑參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點主波長下的吸光度值（A），結(jié)果均值應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的要求。
4.7分析靈敏度
測定已知濃度在（1.00±0.10）mg/L的樣本，記錄試劑規(guī)定參數(shù)的吸光度差值。換算為1.00mg/L的胱抑素C的吸光度差值，結(jié)果應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的要求。
4.8空白限（LoB）、檢出限（LoD）和定量限（LoQ）
4.8.1空白限、檢出限與定量限的建立
空白限（LoB），檢出限(LoD)，定量限(LoQ)的建立需分別選擇多個獨立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內(nèi)進行研究。
空白限一般由多個獨立的空白樣本（無分析物）的測定結(jié)果，經(jīng)計算獲得；檢出限一般由多個低濃度（含有分析物）樣本的測定結(jié)果結(jié)合空白限（或單獨計算）獲得。定量限應(yīng)滿足預(yù)設(shè)準確度指標，即考慮偏倚和精密度的要求。
4.8.2空白限、檢出限與定量限的驗證
空白限、檢出限及定量限的驗證，每個項目需選擇至少2個樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內(nèi)進行試驗。每個試劑批次至少需要獲得20個檢測結(jié)果，計算與4.8.1 研究獲得的空白限、檢出限及定量限呈現(xiàn)一致性的檢測結(jié)果比例，如果比例符合統(tǒng)計學(xué)要求/預(yù)設(shè)的臨界值，則空白限、檢出限及定量限得到驗證。
4.9分析特異性
4.9.1干擾試驗
干擾物質(zhì)研究應(yīng)當(dāng)考慮常見的內(nèi)源性干擾、外源性干擾和已有報道的干擾物質(zhì)等對產(chǎn)品檢測結(jié)果的影響。常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)包括膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯、類風(fēng)濕因子等，常見的外源性干擾物質(zhì)包括樣本添加劑（如防腐劑）、常用藥物及其代謝物（如Vc）、患者群體使用的藥物及其代謝物；亦應(yīng)考慮文獻中已報道的對類似試劑或測量程序存在干擾的物質(zhì)。申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點選擇潛在的干擾物質(zhì)進行研究。
研究的干擾物濃度應(yīng)覆蓋臨床樣本中的最高濃度（最差情形），并對干擾的程度進行量化，將研究結(jié)果在說明書中進行描述，明確干擾物質(zhì)影響的最大濃度。待評價的樣本濃度建議采用至少2個分析物水平的樣本，其濃度應(yīng)在醫(yī)學(xué)決定水平或參考區(qū)間上/下限附近。
4.9.2交叉反應(yīng)
交叉反應(yīng)研究需對可能產(chǎn)生交叉反應(yīng)的其他抗原、抗體及嗜異性抗體等進行檢測，對檢測結(jié)果設(shè)定合理的接受范圍，如果超出接受范圍，可認為該物質(zhì)產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)評估該物質(zhì)濃度與交叉程度之間的關(guān)系。如檢測結(jié)果在接受范圍內(nèi)，可認為該濃度的物質(zhì)不產(chǎn)生交叉反應(yīng)，應(yīng)明確不產(chǎn)生交叉反應(yīng)的物質(zhì)濃度上限。
建議選擇高濃度的交叉反應(yīng)物質(zhì)進行驗證，應(yīng)提供用于交叉反應(yīng)驗證物質(zhì)的來源、制備、濃度等基本信息。
4.10鉤狀（HOOK）效應(yīng)
應(yīng)進行鉤狀效應(yīng)研究?？刹捎酶邼舛鹊碾滓炙谻樣本進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度逐一檢測，每個梯度濃度重復(fù)檢測3-5次，建議在產(chǎn)品說明書中明確不產(chǎn)生鉤狀效應(yīng)的最高分析物濃度。
4.11測量區(qū)間及可報告區(qū)間
4.11.1線性區(qū)間及測量區(qū)間
線性區(qū)間的研究所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。當(dāng)建立試劑的線性區(qū)間時，需配制較預(yù)期線性區(qū)間更寬的至少9個不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個樣本進行多次重復(fù)檢測，根據(jù)可接受線性偏差和各濃度的重復(fù)性，確定檢測次數(shù)。采用重復(fù)檢測均值和預(yù)期值進行直線回歸分析，建議采用加權(quán)最小二乘回歸等分析方法，提供散點圖、線性回歸方程、線性相關(guān)系數(shù)（r）及線性偏差，判斷結(jié)果是否滿足可接受標準。
當(dāng)驗證試劑的線性區(qū)間時，需配制覆蓋整個線性區(qū)間的至少5個不同濃度的樣本，每個樣本至少重復(fù)檢測2次。
測量區(qū)間，也稱分析測量區(qū)間，在該區(qū)間內(nèi)，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規(guī)測量程序步驟中的其他前處理情況下，檢測結(jié)果的線性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內(nèi)。測量區(qū)間下限為定量限，線性區(qū)間包含測量區(qū)間。
4.11.2擴展測量區(qū)間和可報告區(qū)間
如對超出測量區(qū)間濃度的樣本可進行稀釋后檢測，應(yīng)研究合適的稀釋液和稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的擴展測量區(qū)間和可報告區(qū)間。兩者上限均為測量區(qū)間上限×稀釋倍數(shù)，擴展測量區(qū)間的下限為測量區(qū)間上限。
5.穩(wěn)定性研究
一般應(yīng)包含研究方案、報告和數(shù)據(jù)三部分內(nèi)容。
5.1實時穩(wěn)定性
提交至少三批申報產(chǎn)品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的實時穩(wěn)定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。
5.2使用穩(wěn)定性
提交申報產(chǎn)品實際使用期間穩(wěn)定性的研究資料，應(yīng)包括所有組成成分的開瓶穩(wěn)定性。適用時提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如產(chǎn)品中包含校準品，還應(yīng)提交校準頻率或校準穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。
5.3運輸穩(wěn)定性
提交申報產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說明產(chǎn)品正確運輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時說明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。運輸穩(wěn)定性研究可結(jié)合于實時穩(wěn)定性研究中。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取代表性包裝規(guī)格進行研究。
試劑穩(wěn)定性內(nèi)容的研究結(jié)果應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】中進行詳細描述。
6.參考區(qū)間
申報產(chǎn)品可以通過建立或驗證的方法確定產(chǎn)品的參考區(qū)間，可參照《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》的要求進行研究。
參考區(qū)間的建立應(yīng)明確參考人群的篩選標準，研究樣本來源應(yīng)覆蓋年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性，樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。申報產(chǎn)品應(yīng)采用符合說明書聲稱要求的樣本進行參考區(qū)間研究，并在研究報告中詳細說明樣本類型、儲存方式等情況，如采集尿液樣本應(yīng)明確取樣時間段（如適用）。
如參考已發(fā)布實施的臨床檢測參考區(qū)間標準等驗證參考區(qū)間，應(yīng)依據(jù)《體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則》中“（二）參考區(qū)間的驗證”章節(jié)相關(guān)條件進行驗證，如驗證通過，可直接采用經(jīng)驗證的參考區(qū)間；如驗證不通過，應(yīng)建立參考區(qū)間。
對于不具有可比性的樣本類型（如血清、尿液樣本），應(yīng)對每種樣本類型分別進行參考區(qū)間的建立或驗證。
無論是建立自己的參考區(qū)間或驗證參考區(qū)間，都要確保參考區(qū)間的可溯源性，記錄確定參考區(qū)間的所有步驟，包括參考個體的選擇、分析前因素、樣本檢測以及統(tǒng)計分析方法等。
7.其他資料
7.1 三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄。
7.2證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料。
（四）臨床評價資料
根據(jù)體外診斷試劑臨床評價的相關(guān)要求，申報產(chǎn)品作為反映腎小球濾過率的指標之一，以及用于糖尿病腎病、高血壓腎病以及其他腎小球早期損傷的輔助診斷時，屬于列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》的項目，申請人應(yīng)按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評價資料，也可通過臨床試驗的方式進行臨床評價。
若產(chǎn)品的預(yù)期用途超出《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄》中的描述，應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，提交臨床試驗的相關(guān)資料。
（五）產(chǎn)品說明書和標簽樣稿
產(chǎn)品說明書和標簽的格式應(yīng)符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明參考文獻的相關(guān)信息。
境外試劑應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品原文說明書，中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應(yīng)盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習(xí)慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致。
以下內(nèi)容僅對胱抑素C檢測試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，說明書其他內(nèi)容應(yīng)根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（2023年修訂版）》要求進行編寫。
1.【產(chǎn)品名稱】
通用名稱，試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：胱抑素C測定試劑盒（膠乳免疫比濁法）。
2.【包裝規(guī)格】
注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××人份/盒、××mL，除國際通用計量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進行表述。如有貨號，可增加貨號信息。
2.1包裝規(guī)格應(yīng)明確裝量（如××mL；××人份）；
2.2帶有校準品或質(zhì)控品應(yīng)明確標識；
2.3與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致；
2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機型，應(yīng)同時明確適用機型。
3.【預(yù)期用途】
首段內(nèi)容說明試劑用于體外定量測定人樣本（血清、血漿或尿液等）中胱抑素C的含量。第二段應(yīng)詳細說明預(yù)期用途，包括適用人群，相關(guān)的臨床適應(yīng)證和檢測目的等，如臨床上主要用于腎小球濾過率（GFR）的評估。
其余段落對被測分析物進行背景介紹、說明相關(guān)的臨床或?qū)嶒炇以\斷方法；說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床背景情況；說明被測分析物與臨床適應(yīng)證的關(guān)系。
4.【檢驗原理】
應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡要說明檢驗的原理、方法，必要時可采取圖示方法表示。
例如：利用抗原抗體反應(yīng)，人血清或血漿中胱抑素C與其相應(yīng)抗體致敏的膠乳顆粒在液相中相遇發(fā)生免疫反應(yīng)，產(chǎn)生凝集，引起濁度上升。通過測定特定波長吸光度變化值，與同樣處理的校準品比較，即可計算出樣本中胱抑素C的濃度。
5.【主要組成成分】
應(yīng)明確以下內(nèi)容：
5.1說明試劑盒包含組分的名稱、數(shù)量、裝量。說明各組分中的核心反應(yīng)成分（如胱抑素C抗體）、基質(zhì)（如Tris緩沖液）、防腐劑等。必要時，明確組分在基質(zhì)中的濃度、比例等信息。對于多組分產(chǎn)品，說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。
5.2產(chǎn)品如包含校準品、質(zhì)控品，說明濃度水平、核心反應(yīng)成分及其生物學(xué)來源，明確基質(zhì)、防腐劑等。此外，校準品應(yīng)明確定值及其溯源性，質(zhì)控品應(yīng)注明靶值和靶值范圍，若校準品或質(zhì)控品的值為批特異，可注明批特異，并附單獨的靶值。
5.3試劑盒中不包含但對該項檢測必需的組分，應(yīng)列明檢測所需但未包含在本試劑盒中的試劑名稱。如該試劑已取得注冊證編號/備案編號，需注明“注冊證編號/備案編號及貨號”；如該試劑正處于注冊/備案階段，需注明“貨號及注冊證編號:（留空）/備案編號:（留空）”。
6.【儲存條件及有效期】
首段明確貨架保存條件和有效期，如2~8℃保存，有效期12個月。同時明確特殊保存條件，如禁止冷凍、光線和濕度要求等。
其他段落描述以下內(nèi)容：
明確各組分的使用穩(wěn)定性，包括開封保存條件和保存時長、凍融次數(shù)、機載穩(wěn)定性等。
明確生產(chǎn)日期、使用期限/失效日期/有效期至見標簽。
若各組分的保存條件不一致，應(yīng)分別描述。
若各組分的有效期不同，則試劑盒的有效期為最短保存時間。
保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。
7.【適用儀器】
明確所適用的儀器類型，應(yīng)細化到具體、型號。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以便指導(dǎo)用戶操作。如適用儀器為非通用的儀器則需寫明其具體型號，避免“系列”。
8.【樣本要求】
重點明確以下內(nèi)容：
8.1樣本的類型：明確適用的樣本類型，如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求。
8.2樣本的穩(wěn)定性：明確樣本采集后和處理后的保存條件和期限等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復(fù)至室溫、凍融次數(shù)的要求。以上內(nèi)容應(yīng)與樣本穩(wěn)定性的研究結(jié)果一致。
8.3特殊體液標本還應(yīng)詳細描述對采集條件、保存液、容器等可能影響檢測結(jié)果的要求。
9.【檢驗方法】
詳細說明試驗操作的各個步驟，包括：
9.1樣本的處理：詳細描述樣本的處理方式和步驟，需要稀釋的樣本應(yīng)明確稀釋液種類及稀釋比例。
9.2試劑配制：各試劑組分的稀釋、混合及其他必要的程序等。
9.3反應(yīng)步驟、反應(yīng)體系和參數(shù)設(shè)置：詳細描述反應(yīng)步驟和各反應(yīng)步驟所需試驗條件，如pH值、時間、溫度、波長等。明確樣本和檢測過程中各組分的用量體積。
9.3校準程序：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制。校準有效期及需要重新校準的情況。推薦的校準周期。
9.5質(zhì)量控制程序：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。
9.6試驗結(jié)果的計算或讀取，包括對每個系數(shù)及對每個計算步驟的解釋（如適用）。如果可能，應(yīng)舉例說明。
10.【參考區(qū)間】
明確參考區(qū)間，并簡要說明參考區(qū)間的確定方法。應(yīng)包含參考區(qū)間確定的基本信息，包括：樣本量、參考人群特征（如性別、年齡、種族等）和采用的統(tǒng)計學(xué)方法。尿液樣本與血液樣本參考區(qū)間不同，應(yīng)分別闡述。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。
11.【檢驗結(jié)果的解釋】
11.1應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進行合理的解釋。
11.2說明在何種情況下應(yīng)對樣本進行重復(fù)測試，以及在重復(fù)測試時需要采取的樣本處理方式。
11.3若超過線性區(qū)間上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應(yīng)說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。
12.【檢驗方法的局限性】
12.1說明試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據(jù)，為達到診斷目的，此檢測結(jié)果要與臨床檢測、病史和其他檢測結(jié)果結(jié)合使用。
12.2分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說明何種情況下需要進行確認試驗，詳述在確認試驗時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等。
13.【產(chǎn)品性能指標】
此項內(nèi)容為分析性能研究資料和臨床評價資料的總結(jié)，應(yīng):
13.1概括描述每項分析性能研究如準確度/正確度、精密度、靈敏度、測量區(qū)間及可報告區(qū)間、分析特異性等適用項目的研究方法和結(jié)果。
13.2概括描述臨床評價包括免于臨床試驗的臨床評價和臨床試驗的方法和結(jié)果。
14.【注意事項】
應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：
（1）本試劑僅供體外檢測使用，試劑中含有的化學(xué)成分應(yīng)說明接觸人體后產(chǎn)生的不良影響后果及應(yīng)急處理措施。
（2）采用不同方法學(xué)的試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋，建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告中注明所用試劑特征（如參考區(qū)間或方法學(xué)）。
（3）有關(guān)人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)校準品、質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分，雖已通過乙型肝炎表面抗原（HbsAg）、人類免疫缺陷病毒抗體（抗-HIV1/2）、丙型肝炎抗體（抗-HCV）等項目的檢測為陰性，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應(yīng)將這些組分作為潛在傳染源對待。提示對于潛在傳染源的處理方式。
（4）對于動物源性組分，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。
（5）樣本：對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。
（6）其他有關(guān)胱抑素C檢測的注意事項。
（六）質(zhì)量管理體系文件
申請人應(yīng)當(dāng)在申請注冊時提交與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系相關(guān)資料，主要包括綜述、生產(chǎn)制造信息、質(zhì)量管理體系程序、管理職責(zé)程序、資源管理程序、產(chǎn)品實現(xiàn)程序、質(zhì)量管理體系的測量、分析和改進程序、其他質(zhì)量體系程序信息、質(zhì)量管理體系核查文件等內(nèi)容。
三、參考文獻
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[6]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.體外診斷試劑參考區(qū)間確定注冊審查指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心通告2022年第36號[Z].
[7]國家藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z].
[8]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則（2023年修訂版）:國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心通告2024年第1號[Z].
來源：國家藥監(jiān)局
