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1、品種介紹

蘭索拉唑(Lansoprazole)首先轉移到胃粘膜壁細胞泌酸區，在酸的作用下轉變為有活性的結構，這種結構可以與質子泵（H++K+-ATP酶）的SH基結合，抑制該酶活性，從而抑制胃酸分泌。各國藥典均未收載蘭索拉唑口崩片。

原研國外上市情況：蘭索拉唑屬H++K+-ATP酶抑制劑（質子泵抑制劑），是日本武田藥品工業株式會社開發的第二個質子泵抑制劑。蘭索拉唑口崩片于2002年在美國FDA獲批上市，臨床上適用于胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征。

原研國內上市情況：原研武田的蘭索拉唑口崩片于2006在我國獲批上市，規格：(1)15mg；(2)30mg(按蘭索拉唑計)。適應癥：胃潰瘍、十二指腸潰瘍、吻合口潰瘍、反流性食管炎、卓-艾綜合征。用法用量：服藥時可以將藥片置于舌上，用唾液濕潤并以舌輕壓，崩解后隨唾液吞服。也可以水送服。

中美兩國仿制情況：FDA目前已有6家仿制藥獲批，其中1家處于撤市狀態。本品較難仿制，目前國內無仿制藥上市，僅有進口5.2類正在申報生產階段。目前本品在美國的申報獲批情況匯總如下表所示：

在中國目前只有原研進口產品和1家正在申報生產的5.2類產品，持有人為Dr. Reddy’s Laboratories Limited，受理號為JYHS2400009。

國家局公布了本品的參比制劑，即：

經查詢，FDA公布了該品種的個藥指南，對溶出曲線及體外鼻胃管對比研究進行了相關規定。

2、仿制難點

本品采用多單元微丸（腸溶微丸）壓片工藝制備，故其仿制壁壘較高，難點主要在以下幾點：①原料藥粒度分布：原料藥粒度分布對制備工藝、產品溶出及含量均勻度均有影響；②空白丸芯的合理選擇：空白丸芯的尺寸及用量均對產品有重要影響，市面上的空白丸芯多種多樣，需謹慎選擇；③各層包衣增重的確定：隔離層和腸溶層的包衣增重影響其最終微丸的粒度分布，需合理設計各層包衣增重范圍；④壓片壓力的確定：壓力過大會導致微丸變形或破損，壓力過小會導致產品脆碎度不符合要求，所選壓片壓力既要確保微丸的完整性又要保證產品脆碎度、崩解時限及溶出行為符合要求；⑤溶出行為：需按照FDA溶出度數據庫中的方法并結合中國監管機構對溶出曲線的相關要求進行溶出曲線相似性研究及劑量傾瀉研究，本品做到溶出曲線相似存在一定難度；⑥生物等效性研究：該口崩片處方工藝均較復雜，體內生物等效性研究也存在一定難度。

3、本品研發關注點

口崩片是在口腔內不需要用水即能迅速崩解或溶解的片劑，FDA對口崩片的定義為一種含有藥物的固體劑型，當放在舌頭上時，通常會在幾秒鐘內迅速崩解。一般適合于小劑量原料藥物，常用于吞咽困難或不配合服藥的患者。中國和美國對口崩片技術要求的對比如下表所示：

筆者結合前期文獻調研及現有認知對本品的研發關注點進行簡單介紹，以期對企業有一定的啟示。

①空白丸芯的用量和尺寸   

空白丸芯一般是一種惰性內核，形成包衣的基礎。其粒度和處方用量十分關鍵，合理的粒度分布是獲得所需的最終外包衣微丸尺寸的基礎。可采用一定方式對參比制劑所用空白丸芯進行表征，盡可能獲取參比制劑所用空白丸芯的相關信息。如空白丸芯數量較少，最終微丸尺寸就會增加，導致壓片過程中微丸易于變形。故空白丸芯的用量和尺寸均會對產品制備產生重要影響。

②原料藥粒度分布

首先對蘭索拉唑原料藥進行簡單介紹，在N,N-二甲基甲酰胺中易容，在甲醇中溶解，在乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。其BCS分類具體如下表所示：

不同來源的生物藥劑學分類

其BCS分類為II類，為低溶解性藥物。有文獻披露本品原料藥占比較低，且原料藥溶解性低，故原料藥粒度在一定程度上會影響本品的制備工藝、產品的溶出及含量均勻度。需根據實際研究情況并結合文獻調研，制定合理的原料藥粒度范圍（粒度測定方法需經過驗證）。

③隔離層包衣及腸溶層包衣微丸的粒度分布

在對參比制劑進行表征前提下，對仿制制劑制定合理的微丸尺寸。根據最終擬定的微丸尺寸并結合產品的溶出行為，制定合理的隔離層和腸溶層包衣增重及合理且一致的隔離層微丸和腸溶層微丸粒度分布。

④溶出行為

各國藥典均未收載蘭索拉唑口崩片，FDA溶出度數據庫中本品的溶出度測定條件如下表所示：

可參照FDA及中國監管機構對仿制藥溶出曲線相似性的相關要求開展相關研究，確保仿制制劑與參比制劑溶出行為的一致性，這是確保體內BE的基礎。

⑤崩解時限

崩解時限是口崩片的關鍵質量屬性，下表對比了中國藥典和美國藥典中崩解時限的測定方法：

中國藥典與美國藥典關于口崩片崩解時限測定裝置的最大區別在于篩孔內徑，中國藥典規定的篩孔內徑為710μm，小于USP<701>崩解時限的篩孔內徑1.8~2.2mm。在這種情況下，采用中國藥典的裝置測定的崩解時限結果一般高于美國藥典方法。某品種采用USP方法測得的崩解時限在30秒以下，而采用中國藥典方法測得的崩解時限接近60秒，即崩解時限的測定結果與所用測定方法密切相關。

此外，CDE于2003年發布的《口腔崩解片的劑型特點和質量控制會議紀要》對口崩片崩解時限檢測有如下要求“崩解時間在一分鐘以內，介質首選用水，用量應小于2ml，溫度為37℃”，同時對口感也有一定要求，企業可參照相關要求，模擬產品口服實際情況，采用少量溶劑開展崩解時限研究，并提供口感等相關資料。

4、小結

蘭索拉唑口崩片屬于高難度復雜仿制制劑，目前國內無仿制，原研獨占市場。為促進本品的仿制，筆者結合文獻調研以及現有經驗和認知，對本品的仿制難點及研發關注點進行解讀，以期對業界有一定啟示作用。

5、參考文獻

1. FDA行業指南《Guidance for Industry：Orally Disintegrating Tablets》

2. 2020年版中國藥典

3. 蘭索拉唑口崩片的FDA個藥指南