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Type  C會(huì)議：

Q1：企業(yè)擬定capivasertib原料藥的粒度為XX，基于模型數(shù)據(jù)和科學(xué)數(shù)據(jù)，請(qǐng)問FDA是否同意？

答：目前FDA無法根據(jù)有限的信息給到建議。會(huì)議資料不包括有關(guān)生產(chǎn)工藝描述、開發(fā)和控制策略的足夠詳細(xì)信息。

FDA建議在NDA時(shí)提供以下信息：

提供更多批次數(shù)據(jù)用于支持?jǐn)M定原料藥粒度分布標(biāo)準(zhǔn)

選定的原料藥生產(chǎn)工藝更多的信息

證明在生產(chǎn)過程中沒有觀察到原料藥晶型的變化。

最終的生產(chǎn)控制策略的充分性判斷將在NDA時(shí)給到最終結(jié)論。

FDA承認(rèn)，企業(yè)根據(jù)PBPK建模和科學(xué)理由提出了原料藥粒度標(biāo)準(zhǔn)。在達(dá)成一致意見前，請(qǐng)收集更多XX數(shù)據(jù)。由于會(huì)議資料中不包括模型信息和數(shù)據(jù)，我們無法評(píng)論模型的適當(dāng)性。

為了支持?jǐn)M定的PBPK模型，我們建議提供一份完整的PBPK報(bào)告以及建模摘要，該摘要在分步過程中提供了建模策略的概述和建模過程的細(xì)節(jié)。

為了清楚的信息，最好包含流程圖、決策樹、演示或其他類似表示。PBPK模型開發(fā)和驗(yàn)證報(bào)告可以作為補(bǔ)充申請(qǐng)?zhí)峤唤oIND進(jìn)行審評(píng)。

如果您選擇將其作為IND補(bǔ)充申請(qǐng)?zhí)峤唬?qǐng)?jiān)谘a(bǔ)充申請(qǐng)的說明信中附上一份聲明，即企業(yè)反饋請(qǐng)求和通知FDA，以便在提交后3個(gè)月內(nèi)及時(shí)審評(píng)和反饋。

「解讀」在PNDA之前溝通質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目問題，比如原料藥的粒度，說明粒度可能會(huì)是原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。但于遞交的研究數(shù)據(jù)有限，企業(yè)使用了PBPK模型來擬定原料藥粒度限度。

PBPK模型，‌即生理藥代動(dòng)力學(xué)模型（‌Physiologically Based Pharmacokinetic Model）‌，‌是一種基于生理學(xué)、‌生物化學(xué)和解剖學(xué)知識(shí)的藥物動(dòng)力學(xué)模型，使用此模型可以加速藥物開發(fā)的速度。FDA建議提供更全面的模型數(shù)據(jù)和信息。由于藥物還處于研發(fā)階段，企業(yè)可以通過補(bǔ)充申請(qǐng)的方式遞交更多的數(shù)據(jù)來與FDA討論原料藥粒度范圍。

Q2：如會(huì)議資料信息所述，capivasertib包衣片劑的溶出不會(huì)受到處方或生產(chǎn)工藝參數(shù)變化的顯著影響，并且體內(nèi)性能已被證明不會(huì)受到溶出的顯著影響（參考膠囊數(shù)據(jù)）。企業(yè)已經(jīng)開發(fā)出一種溶出方法（包括900毫升pH1.2介質(zhì)，標(biāo)準(zhǔn)溶出60rpm的USP 2設(shè)備），目前該方法用于臨床放行和穩(wěn)定性研究。后面更多信息被省略。

請(qǐng)問是否同意企業(yè)擬定的溶出方法用于后商業(yè)化產(chǎn)品的放行和穩(wěn)定性測(cè)試？

請(qǐng)問是否同意會(huì)議資料數(shù)據(jù)是否可以支持該溶出方法作為商業(yè)化QC方法？‍‍‍

答：根據(jù)會(huì)議資料提交的有限信息確定這兩個(gè)問題還為時(shí)過早。建議企業(yè)提供在NDA的資料中提供以下信息：

原料藥在生理pH范圍內(nèi)的溶解度概況（pH1.2至6.8）。

擬定制劑在pH值1.2、4.5和6.8時(shí)的溶出曲線情況。

顯示XX兩者之間關(guān)系的數(shù)據(jù)

溶出方法的完整開發(fā)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)

NDA期間補(bǔ)充遞交關(guān)鍵臨床批次/擬商業(yè)化批次的溶出數(shù)據(jù)用于擬定的溶出方法。針對(duì)溶出方法的意見最終會(huì)在NDA審評(píng)時(shí)給到。此外，請(qǐng)注意，NDA時(shí)生物豁免和處方/生產(chǎn)變更的體外橋接研究應(yīng)通過溶出曲線比較和相似性測(cè)試來支持。

「解讀」企業(yè)直接提出當(dāng)前的溶出方法用于將來的商業(yè)QC方法，雖然沒有充分的數(shù)據(jù)，這也許是一個(gè)策略性問題。

FDA給到了5點(diǎn)建議，包括原料藥的溶解度，三種常用pH值的溶出曲線情況，溶出方法開發(fā)的全部數(shù)據(jù)及驗(yàn)證數(shù)據(jù)，關(guān)鍵臨床批次和擬商業(yè)化批次之間的溶出相似情況。并且提到當(dāng)發(fā)生處方工藝或產(chǎn)地變更時(shí)，需要有溶出曲線之間的對(duì)比情況。

企業(yè)提的這種問題非常好，當(dāng)自身不能完全確定當(dāng)下的溶出方法開發(fā)所需要的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，何不向FDA學(xué)習(xí)一下，把自身不足的地方暴露出來，讓FDA給你提建議。

Q3：基于Capivasertib制劑產(chǎn)品的良好穩(wěn)定性和耐用性能，企業(yè)計(jì)劃實(shí)施符合XX的控制策略，該建議包括產(chǎn)品放行測(cè)試使用NIR光譜進(jìn)行含量和鑒定測(cè)試。

請(qǐng)問FDA是否同意以上提議？

答：根據(jù)企業(yè)提供的會(huì)議資料，F(xiàn)DA不同意企業(yè)提出的質(zhì)量控制策略。企業(yè)關(guān)于使用NIR光譜進(jìn)行檢測(cè)和鑒定測(cè)試的建議似乎是合理的。在我們審評(píng)NDA中提交的完整CMC數(shù)據(jù)后，將做出最終決定，其中應(yīng)包括NIR方法開發(fā)、驗(yàn)證和其他支持?jǐn)?shù)據(jù)。

根據(jù)會(huì)議中的有限信息，在放行/穩(wěn)定性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中刪除微生物測(cè)試的提議還為時(shí)過早。以下是建議企業(yè)在NDA補(bǔ)充遞交的信息，以證明可以免除對(duì)產(chǎn)品放行和穩(wěn)定性的微生物測(cè)試?yán)碛桑?/span>

確定并證明生產(chǎn)過程中可能影響原料藥微生物負(fù)荷的關(guān)鍵控制點(diǎn)。定義包衣溶液的最大存放時(shí)間。

描述您確定的關(guān)鍵控制點(diǎn)的微生物監(jiān)測(cè)和接受標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)根據(jù)21 CFR 211.188在批次記錄中記錄是否符合為每個(gè)關(guān)鍵控制點(diǎn)確定的接受標(biāo)準(zhǔn)。

描述在關(guān)鍵控制點(diǎn)不符合微生物接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)采取的活動(dòng)。

同時(shí)還需要提供如下信息：

對(duì)制劑代表性批次或穩(wěn)定性批次進(jìn)行的微生物極限測(cè)試結(jié)果。應(yīng)驗(yàn)證測(cè)試方法的適用性（如果使用附錄方法）或驗(yàn)證。

根據(jù)ICH Q1A第2.2.6節(jié)提供的時(shí)間表，穩(wěn)定性批次的微生物極限測(cè)試結(jié)果。 

「解讀」企業(yè)非常大膽地提出使近紅處（NIR）對(duì)藥品進(jìn)行含量和鑒別的測(cè)試。使用先進(jìn)技術(shù)用于新藥的質(zhì)量控制需要小心，常常先進(jìn)技術(shù)還沒有得到廣泛的使用，尤其是用于關(guān)鍵質(zhì)量屬性的檢測(cè)。但用于鑒別是比較容易得到認(rèn)可的。  

制劑微生物檢測(cè)是常見的，要想免除這個(gè)檢項(xiàng)，需要有比較多的理由來證明其風(fēng)險(xiǎn)得到控制，比如微生物負(fù)荷的關(guān)鍵控制點(diǎn)的評(píng)估，如果出現(xiàn)超標(biāo)情況下的活動(dòng)，多批次和穩(wěn)定性批次的檢測(cè)結(jié)果。通常在NDA時(shí)很難得到同意微生物檢項(xiàng)免除，可以采用商業(yè)化批次積累到一定程度后，再與監(jiān)管機(jī)構(gòu)溝通跳檢的控制策略。

PNDA會(huì)議：

Q1: 在NDA中，企業(yè)將遞交出示XX一個(gè)HDPE瓶對(duì)于初始產(chǎn)品上市，申請(qǐng)人打算使用HDPE瓶XX。

因此，包括ICH穩(wěn)定性在內(nèi)的必要支持?jǐn)?shù)據(jù)將在NDA中提供，以支持?jǐn)M定的效期。PIL/包裝設(shè)計(jì)也會(huì)在NDA時(shí)遞時(shí)用于支持包裝。

請(qǐng)問FDA是否同意？

答：是的，在計(jì)劃的NDA中提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)以支持上市后批次的制劑包裝系統(tǒng)批準(zhǔn)后似乎是合理的。穩(wěn)定性數(shù)據(jù)應(yīng)包括長期12個(gè)月數(shù)據(jù)，加速6個(gè)月數(shù)據(jù)，包括兩個(gè)規(guī)格制劑在HDPE瓶包裝中。

「解讀」由于在前面的Type- C會(huì)議中，企業(yè)基本將CMC的技術(shù)問題與FDA溝通完成，因此在PNDA時(shí)，CMC僅問了一個(gè)問題，關(guān)于商業(yè)化產(chǎn)品的包裝。使用穩(wěn)定性數(shù)據(jù)支持即可上市包裝即可，沒有特別的地方。

審評(píng)小結(jié)

在當(dāng)前的生產(chǎn)過程中，capivasertib原料藥的工藝雜質(zhì)有很好的控制，其在各種穩(wěn)定條件下也是穩(wěn)定的。該藥的載藥量為XX，其含有的輔料皆為美國藥典收載，且水平符合要求。原料藥批次數(shù)據(jù)表明生產(chǎn)工藝控制良好，含量均勻性風(fēng)險(xiǎn)低。生產(chǎn)過程似乎沒有導(dǎo)致藥物降解。最大的余留風(fēng)險(xiǎn)是影響體外釋放的任何可能因素。在NDA審評(píng)過程中，原料藥粒度接受標(biāo)準(zhǔn)被要求修訂三種粒度限度。FDA最為關(guān)鍵的要求是與申請(qǐng)人就溶出方法達(dá)成一致。然而，生物等效性審評(píng)小組認(rèn)為，NDA擬定的溶出方法和接受標(biāo)準(zhǔn)在臨床上不相關(guān)，但足以作為QC方法。

企業(yè)參考ICH Q6A建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)參考了加速穩(wěn)定性和長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，以及多批次放行數(shù)據(jù)。FDA要求企業(yè)在放行標(biāo)準(zhǔn)中增加降解產(chǎn)物的測(cè)試。

原料藥控制策略

原料藥控制策略提供了工藝參數(shù)和分析控制的概述，以確保始終如一地滿足制劑中capivasertib所有關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

分析和工藝控制的聯(lián)合實(shí)施確保了capivasertib的所有關(guān)鍵質(zhì)量屬性在生產(chǎn)過程中始終得到滿足。下表（原文省略）總結(jié)了單個(gè)控制措施對(duì)capivasertib單個(gè)CQA的影響。控制策略包括一些非工藝特定控制（如GMP）、工藝控制（如參數(shù)控制）和分析控制（如IPC和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試）。

「解讀」

從小結(jié)來看，F(xiàn)DA對(duì)企業(yè)擬定的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制策略總體是同意的，部分要求增加，比如制劑中降解產(chǎn)物的控制，比如溶出方法的修訂。這兩項(xiàng)都是制劑控制策略的建議，相當(dāng)于嚴(yán)格要求。

FDA對(duì)企業(yè)的原料藥控制策略，沒有提出異議，說明企業(yè)擬定的起始物料得到了FDA的同意，沒有更多的建議。起始物料研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定符合Q11的六大原則，原料藥的控制策略提到了3個(gè)主要方面，非工藝控制的GMP控制，工藝方面的參數(shù)控制，以及IPC和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面的控制。這3個(gè)方面涵蓋了原料藥的所有要求。另外的就是一些質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，包括基毒雜質(zhì)，元素雜質(zhì)等要求。