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一、范圍

GB/T 16886 的本部分給出了醫(yī)療器械在免疫毒性方面的免疫毒理學(xué)綜合。本部分還給出了用于檢驗(yàn)不同類型醫(yī)療器械免疫毒性的方法指南。

本部分是根據(jù)過(guò)去幾十年間由不同免疫毒理學(xué)專用組撰寫(xiě)的幾種出版物給出的，免疫毒理學(xué)作為毒理學(xué)的范疇內(nèi)的一個(gè)獨(dú)立分支在發(fā)展。

二、免疫毒性評(píng)定方法

（一）總則

可采用體內(nèi)和體外法進(jìn)行免疫毒性試驗(yàn)。與體內(nèi)免疫毒性試驗(yàn)相比，體外法由于無(wú)法模擬整個(gè)免疫系統(tǒng)的復(fù)雜情況，試驗(yàn)有一定的局限性。因?yàn)轶w外法還未能充分研究并標(biāo)準(zhǔn)化，體外方法在動(dòng)物數(shù)據(jù)外推至人（通過(guò)闡明毒理基質(zhì)）方面的價(jià)值進(jìn)一步受限。然而，體外法可用作機(jī)制方面的研究。

免疫毒理學(xué)著眼于在于通過(guò)嚙齒動(dòng)物試驗(yàn)方式檢測(cè)和評(píng)價(jià)物質(zhì)的不良作用。在考慮進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)，宜按照ISO 10993-2的規(guī)定，確認(rèn)并實(shí)施試驗(yàn)方式檢測(cè)和評(píng)價(jià)物質(zhì)的不良作用。在考慮進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)時(shí)，宜按照ISO 10993-2的規(guī)定，確認(rèn)并實(shí)施所有合理有效的替代、減少和優(yōu)化的替代方法。雖然已有確認(rèn)過(guò)的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)，但在很多情況下還需慎重考慮免疫毒性試驗(yàn)的生物學(xué)意義和預(yù)測(cè)價(jià)值。淋巴器官重量或組織學(xué)方面的改變，外周白細(xì)胞總數(shù)或分類計(jì)數(shù)方面的變化、淋巴細(xì)胞組織構(gòu)成低于正常水平、對(duì)機(jī)會(huì)性致病性微生物或腫瘤的易感性增強(qiáng)，這些變化可預(yù)示免疫系統(tǒng)方面的潛在影響。因此免疫毒理學(xué)領(lǐng)域內(nèi)首要任務(wù)是識(shí)別這種變化并評(píng)定其對(duì)于人體健康的重要意義。

免疫毒理檢驗(yàn)可分為非功能性和功能性檢驗(yàn)兩種類型。非功能性檢驗(yàn)在測(cè)定中具有描述特性：形態(tài)學(xué)方面和/或定量的術(shù)語(yǔ)、淋巴組織變化程度、淋巴細(xì)胞數(shù)目和免疫球蛋白水平或其他免疫功能標(biāo)志物。相比而言，功能性檢驗(yàn)測(cè)定細(xì)胞和/或器官活性，例如淋巴細(xì)胞對(duì)有絲分裂原或特異性抗原的增殖反應(yīng)、細(xì)胞毒活性和特異性抗體形成（如在對(duì)綿羊紅細(xì)胞應(yīng)答中）。

（二）炎癥

異物能與免疫系統(tǒng)的非特異性成分（即粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和其他能產(chǎn)生和釋放炎癥介質(zhì)的細(xì)胞類型）相互作用。宜注意的是在異物植入后，局部炎癥反應(yīng)是很常見(jiàn)的，反應(yīng)的時(shí)間和程度可確定是否預(yù)示某種不良作用。評(píng)價(jià)植入異物后引起的炎癥反應(yīng)程度的最直接最適當(dāng)?shù)姆椒ǎ褪菍?duì)異物注射或植入毒性相關(guān)的慢性炎癥是一種以淋巴細(xì)胞為主的損害。最初的局部炎癥試驗(yàn)是ISO 10993-6中給出的，其他一些適用的試驗(yàn)方法包括用于C-反應(yīng)蛋白和急性蛋白的血清檢測(cè)法。

（三）免疫抑制

免疫抑制的檢測(cè)采用多層方式，以便反映出免疫系統(tǒng)及其各種功能和成分的復(fù)雜性。這種多層方式包含第一層免疫抑制試驗(yàn)采用非功能性試驗(yàn)，第二層試驗(yàn)包括功能性檢驗(yàn)。這種多層方式不提供最敏感的可用方法，因?yàn)楣δ苄詸z驗(yàn)比非功能性檢驗(yàn)更為敏感，對(duì)于第一層包括敏感性指征較少，而第二層包括敏感性指征較多的理由，并非因?yàn)檫@種能最好的評(píng)定免疫系統(tǒng)，而是因?yàn)榭蓽p少對(duì)附加實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的需求。

（四）免疫刺激

在大多數(shù)情況下，免疫刺激不會(huì)導(dǎo)致感染性疾病抵抗力降低，相反，能夠加劇現(xiàn)有的過(guò)敏或自身免疫癥狀。

用于免疫抑制的檢驗(yàn)方法通常液適用于免疫刺激的檢測(cè)。哪些可以飛特異性刺激免疫系統(tǒng)的物質(zhì)，最好采用已誘導(dǎo)致敏或自身免疫的動(dòng)物模型進(jìn)行評(píng)價(jià)研究。對(duì)于宿主耐受性模型，過(guò)敏癥和自身免疫模型是相當(dāng)麻煩的，幕墻還沒(méi)有建立能夠?qū)?dòng)物數(shù)據(jù)外推至人的用于檢驗(yàn)過(guò)敏癥和自身免疫的有效動(dòng)物模型。

除了材料本身的免疫刺激性能，還應(yīng)考慮污染物的免疫刺激活性，比如ISO 10993-11附錄F中規(guī)定的熱原。

（五）超敏反應(yīng)

作用物基于其抗原特性被免疫系統(tǒng)識(shí)別，同樣地，這些作用物可作為變應(yīng)原誘發(fā)超敏反應(yīng)。最常見(jiàn)的超敏反應(yīng)形式時(shí)遲發(fā)型超敏反應(yīng)和速發(fā)型超敏反應(yīng)，對(duì)于速發(fā)型超敏反應(yīng)尚沒(méi)有好好的預(yù)測(cè)性試驗(yàn)。

遲發(fā)型超敏反應(yīng)應(yīng)包括抗原特異性細(xì)胞炎癥的應(yīng)答，ISO 10993-10給出了這類試驗(yàn)。

1gE介導(dǎo)速型超敏反應(yīng)，可以用幾種方法檢驗(yàn)特異性1gE的產(chǎn)生，經(jīng)典的速發(fā)型超敏反應(yīng)誘發(fā)方法包括被動(dòng)過(guò)敏反應(yīng)檢驗(yàn)法。

（六）自身檢驗(yàn)

外源性作用無(wú)可改變宿主的成分，并作為“非己”被免疫系統(tǒng)識(shí)別。這種情況下一般要求作用無(wú)與宿主間由較高的特性性結(jié)合；動(dòng)物研究顯示吱聲免疫病在很大程度上由于遺傳性因素，因此普通毒理力學(xué)篩選試驗(yàn)不大可能檢測(cè)出自身免疫的誘發(fā)潛能。

三、臨床前試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)外推

因?yàn)槊庖呦到y(tǒng)的免疫沉積/或儲(chǔ)能的特性，體外試驗(yàn)和動(dòng)物試驗(yàn)對(duì)于人類的意義就非常復(fù)雜。免疫毒理學(xué)作用不一定就會(huì)影響健康，而且，由于位置不同就需要采用特定的試驗(yàn)，免疫毒理也不同，這些現(xiàn)象通過(guò)傳統(tǒng)的一般毒性試驗(yàn)并不能夠區(qū)分出來(lái)。

對(duì)產(chǎn)生適宜免疫應(yīng)答的細(xì)胞、分子和遺傳因素以及涉及這些因素的免疫介質(zhì)日益加深的理解，已為我們提供了利用更簡(jiǎn)便和更信息化試驗(yàn)的機(jī)會(huì)。