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pH敏感性生物醫用材料是隨著外界pH的變化而產生自身體積、形態改變或發生化學鍵斷裂的一類材料。其分子內部一般都包括對H+或OH-敏感的基團，使其能夠隨著外界pH的變化而產生聚合物分子內或分子間作用力的變化，從而表現出宏觀上各種性質的改變，進而實現疾病治療過程中藥物載體的控制釋放或者靶向給藥的作用[1]。一些pH敏感性生物材料具有良好的生物降解性，可減少毒副作用，增加藥物靶向性及給藥部位的濃度，提高藥物生物利用度，在口服給藥系統和腫瘤靶向系統中已取得一定成果，但現在大多研究還停留在試驗階段。本文梳理了常見pH敏感性生物材料（包括pH敏感性脂質體、pH敏感性水凝膠、pH敏感性膠束、pH敏感性復合材料）的定義、作用機理以及在藥物研究中的應用，并討論其未來的研究方向與面臨的挑戰，期望早日實現真正的產品化和臨床化。

 

1 pH敏感性脂質體

 

1.1 pH敏感性脂質體的定義

 

脂質體在藥物傳遞系統中常作為如藥物/抗原/DNA和/或診斷材料的控制和靶向遞送等的藥物載體。其大小易被優化，以便穿過細胞間隙進入細胞基質，并通過內吞/吞噬作用有效地吸收藥物。此外，其表面可以配備親水聚合物如聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG），以盡量減少網狀內皮系統（Reticuloendothelial system，RES）的識別與吸收，從而通過高滲透長滯留效應（enhanced permeability and retention effect，EPR），在腫瘤組織中具有更長的被動積累循環時間[2-3]。經過表面修飾的靶向脂質體能夠繞過生物環境施加的屏障，甚至達到細胞和亞細胞水平[4]。利用位點定向配體，對其表面進行修飾為靶向脂質體藥物傳遞提供了途經。而專門設計可以控制其內容物釋放的脂質體來響應內部環境的酸性pH值，即為pH敏感性脂質體（pH-sensitive liposomes）[5]。

 

pH敏感性藥物給藥的概念是1980年提出的[6]。此后研究[7-8]發現，在腫瘤細胞外環境等不同位置pH值的改變，有利于設計針對特定癌細胞靶向的pH敏感性脂質體，增強細胞內化和細胞內藥物快速釋放，位點定向配體在pH敏感性脂質體上的錨定通過靶向藥物傳遞增強了這種作用[9-10]。此外，pH敏感性脂質體能夠相互作用，促進膜融合或增強其不穩定性，從而有效地將包封物釋放到細胞胞漿中。pH敏感性脂質體在細胞內傳遞藥物是克服多藥耐藥的有效手段[11]。

 

1.2 pH敏感性脂質體的作用機理

 

pH敏感性脂質體又稱酸敏脂質體。磷脂酰乙醇胺(phosphatidyl ethanolamine，PE）[12]是脂質體中常用的組分，其水化程度最低，與相應的烴鏈相比首端基團較小。盡管存在層狀相，但其呈錐狀結構。由于極性首端基團的胺基與磷酸基的相互作用，錐狀有利于在相變溫度以上形成倒六角形相。當在PE中插入含有可質子化酸性基團的兩親性分子時，它會在生理pH值下形成穩定的雙層結構；但在低pH時，兩親體的酸性基團質子化導致脂質體的不穩定，pH敏感性脂質體會迅速失穩，脂肪酸羧基會發生質子化，從而導致形成六角相。因此，選擇pH敏感的脂質和兩親性穩定劑，以形成穩定的pH敏感脂質體，需要確定細胞內化程度、融合能力、pH敏感性和生物液體中的穩定性等性質。二油酰基磷脂酰乙醇胺（Dioleoyl Phosphoethanolamine，DOPE）是pH敏感性脂質體的關鍵成分之一。含有磷脂酰甘油、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰膽堿和膽甾醇基半胱氨酸復合物的脂質體，當在酸性核內體中孵育培養，由于DOPE的存在而失去穩定性。這是由于在酸性條件下帶有DOPE的低水合極性首端基團轉化為六角形倒置相位，進而形成非層狀結構，進而失去穩定性。

 

有一些帶有負電荷的脂質體如二油酰基卵磷脂（Dioleoyl Phosphatidylcholine，DOPC）也可用于誘導pH敏感性。這些脂質體在體內酸化時被中和導致失穩，促使脂質體膜和核內體膜相互融合，能夠快速將藥物從脂質體中釋放出來[13-14]；而在正常組織部位的膜破裂較慢，使藥物釋放緩慢，從而使藥物大量地聚集在腫瘤部位，既實現細胞內靶向作用又控制藥物釋放。

 

人體的病理組織（如在腫瘤間質液、局部缺血區域以及被感染或有炎癥的區域），pH常為5.0~6.5，明顯比周圍正常組織偏低，出現異常酸化。對于這些部位，由于pH敏感性脂質體會被RES的吞噬細胞識別和隔離，應用會受到限制，使其作為載體的半衰期很短。為避免此影響，有研究[15]建議將聚乙二醇磷脂交聯在脂質體膜上，使pH敏感性脂質體一定程度上避免溶酶體降解并增加包封物攝取量和穩定性，有效地將包封物轉運至胞漿，可獲得比非pH敏感性脂質體更好的轉運效果。

 

1.3 pH敏感性脂質體的應用

 

pH敏感性脂質體已被應用于包括化療在內的藥物傳遞中。Karanth H等[16]研究出一種藥物載體，能夠通過EPR效應而在腫瘤區域自發積累。這些脂質體表面同時攜帶著細胞穿透肽，如轉錄反激活肽（TATp）片段和保護性PEG鏈。聚乙二醇化的脂質體通過EPR效應在靶細胞中積累，但在“酸化”的腫瘤缺血組織中，由于pH誘導的水解作用降低而失去了PEG層，并通過現已暴露的TATp片段滲透到細胞內，從而發揮作用[17]。

 

在免疫治療中，pH敏感性脂質體常用來傳遞治療性高分子。脂質體藥物在目標組織中的積累可以通過連接配體來改善。配體能夠識別和結合受體存在于細胞，而抗體及其片段可以很容易地錨定在脂質體表面，而不改變脂質體的完整性和抗體特性。單克隆抗體誘導的免疫脂質體有望成為腫瘤靶向藥物傳遞的載體[18]。Kim等[19]利用表皮生長因子受體抗體（epidermal growth factor receptor，EGFR）開發了長循環pH敏感性脂質體，并在A549細胞和BALB/c-nu/nu小鼠腫瘤模型上進行了試驗。開發的制劑為EGFR抗體過表達的腫瘤提供了高效和靶向的吉西他濱遞送。

 

pH敏感性脂質體是開發熱激動劑和多模態成像探針的理想選擇。當pH發生變化時，它們會釋放出被捕獲的成像探針/放射性試劑，這些變化通常在幾種疾病（如腫瘤）早期無癥狀期就被發現。有研究[20]報道，帶有99mTc的pH敏感性脂質體在荷瘤小鼠體內的閃爍成像現象，這個系統在腫瘤組織中有較高的蓄積性，可以作為一種潛在的腫瘤藥物診斷方法。

 

目前，也有些pH敏感性脂質體作為治療性和預防性疫苗載體的研究。這些脂質體主要被用于傳遞小肽以產生有效免疫反應并降低其毒性。Chang等[21]通過將T淋巴細胞（CTL）表位包封到pH敏感性脂質體中，成功地將其傳遞給靶細胞，CTL表位被轉移到內質網（Endoplasmic reticulum，ER），可以與一類主要組織相容性復合體（major histocompatibility complex，MHC）相關聯。Lee等[22]研究了包覆熒光素異硫氰酸酯（FITC）共軛H-2Kb CTL表位的pH敏感性脂質體的免疫潛力，免疫治療3天后，pH敏感性脂質體對遞呈的抗原產生顯著的CTL活性，這表明pH敏感性脂質體是一種強肽佐劑，可用于開發治療性或預防性疫苗的肽傳遞。

 

2 pH敏感性水凝膠

 

2.1 pH敏感性水凝膠的定義

 

水凝膠是由交聯成三維網絡結構的聚合物材料構成[23-24]。水凝膠的聚合物鏈上存在有大量親水基團，如-NH2、-OH、-COOH、-SO3等，隨著毛細管作用和滲透壓的增大，水凝膠由于其聚合物鏈之間的交聯，在周圍介質中不易溶解。水凝膠中的交聯可以是物理性的或化學性的。物理性交聯是其聚合物鏈上極性基團之間的二級氫鍵形成的，而化學性交聯是通過特殊的交聯劑促進聚合物鏈上不同的官能團之間的共價鍵形成的。物理性交聯及化學性交聯如圖 1所示[25]。

 

  a.水凝膠結構；b.物理性交聯水凝膠結構；c.化學性交聯水凝膠結構。

圖 1 水凝膠的物理性與化學性交聯結構示意圖  

 

此外，水凝膠上的親水性基團可以和不同的生物組織形成非共價鍵。這些結構上的優勢可以在鏈與鏈之間的間隙中吸收并保持大量的水分，即使是在壓力作用下被吸收的溶液也不能從溶脹的水凝膠中去除。水凝膠另一個特性是對不同刺激的可逆反應，如光、pH、溫度、電場、磁場、溶液離子強度、氧化還原和生物分子等，這使得它們在生物醫學的廣泛應用中特別重要。刺激反應型水凝膠在一定的刺激下導致體積相變時，會發生突然的收縮和膨脹。在刺激反應型水凝膠中，pH敏感性水凝膠是研究最多的水凝膠。

 

2.2 pH敏感性水凝膠的作用機理

 

pH敏感性水凝膠溶脹是由于其帶有帶電荷的懸垂基團，受到離子電荷、可電離基團的pKa或pKb值、電離程度、親水性、聚合物濃度、溶脹介質的pH等因素控制。其中，控制pH敏感性水凝膠性能的關鍵因素主要包括：1）組成水凝膠的聚合物的性質，如交聯密度、親水性、疏水性、濃度、離子電荷、酸性懸垂基團的pKa值或堿性懸垂基團的pKb值；2）溶脹介質的性質，如離子強度、pH值和反離子等[26]。水凝膠聚合物鏈上酸性或堿性基團的溶脹作用取決于周圍介質相對其各自pKa和pKb值的pH值。一方面，帶有陰離子懸垂基團（如羧基等）時，當周圍介質的pH值大于聚合物鏈上酸性基團的pKa值時，酸性基團的電離作用導致聚合物鏈上產生固定的負電荷和溶液中流動的正電荷。因此，水凝膠的親水性增加，固定負電荷的數量增加，導致水凝膠網絡膨脹的鏈之間的靜電斥力增加，反之亦然（當pH值小于pKa時）。另一方面，當帶有陽離子懸垂基團（如氨基等）時，如果周圍介質的pH值小于懸垂基團的pKb值，懸垂基團發生電離質子化，導致聚合物鏈上固定的正電荷增加，溶液中流動的負電荷增加。由于聚合物鏈親水性質的增加、固定正電荷的數量增加，鏈與鏈之間的靜電斥力導致了膨脹。當pH值大于pKb時，反之亦然[27-28]。pH敏感性水凝膠的一般機制如圖 2所示[25]。

a.水凝膠酸性或堿性基團基于pH質子化膨脹；b. pH敏感性膨脹和藥物釋放機制。

圖 2 pH敏感性水凝膠的一般作用機制示意圖

 

陽離子水凝膠如殼聚糖（CS）和聚亞胺（乙烯亞胺），由于氨基/亞胺基團的質子化，帶正電荷的分子在聚合物鏈上引起排斥，而在低pH（酸性介質）下膨脹。這些類型的水凝膠可以用于藥物（抗生素）輸送到胃潰瘍或作為載體的注射藥物輸送系統。而像陰離子水凝膠在較高的pH值（堿性介質）下，由于酸性基團的電離，聚合物鏈上的帶負電荷的懸垂基團之間會引起排斥，導致膨脹。這種性質的水凝膠可用于pH 7.4的腸內給藥[29]。

 

2.3 pH敏感性水凝膠的應用

 

pH敏感性水凝膠已被廣泛應用于生物醫學領域，尤其是利用胃腸道pH變化進行藥物傳遞的應用。由于載體對特定刺激如溫度、pH等的敏感性，口服給藥是將治療藥物送到選定部位的主要途徑。胃腸道pH梯度變化較大，口腔唾液pH范圍為6.7~7.3[30]，胃的pH范圍為1.0~3.0，腸的pH范圍為5.0~8.0，這些可以作為pH敏感性水凝膠用于藥物傳遞的刺激因素。以CS為基礎的水凝膠根據身體病變部位pH值不同，在胃癌、胃炎和胃十二指腸潰瘍等治療中具有不同的局部釋放作用。ElMahrouk等[31]制備了pH敏感性殼聚糖基水凝膠，與負載甲硝唑的三聚磷酸鹽交聯，用于清除胃中的幽門螺桿菌，制備的水凝膠在胃液pH值下比在腸液pH值下具有更高的溶脹度和更大的釋藥量。Risbud等[32]制備了由CS與聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP）組成的pH敏感性水凝膠，PVP與戊二醛交聯，用于胃靶向釋放抗生素。

 

另外，CS及其衍生物和其共混物被用作藥物載體[33]來延長藥物在胃內停留時間和延長藥物的緩釋時間。Kumar等[34]制備了用于克拉霉素胃靶向給藥的pH敏感性水凝膠，以過硫酸銨為引發劑與乙烯基吡咯烷酮共混，以戊二醛和N, N-亞甲基雙丙烯酰胺為交聯劑，采用自由基聚合法以丙烯酸為原料來接枝CS。可以發現，這些共價交聯水凝膠在胃環境中對pH值敏感，由于一個氨基的質子化達到了靶向緩釋，所以在低pH值下，它們表現出最大的腫脹和藥物釋放。引入丙烯酸作為接枝劑目的是為了控制腫脹（避免爆裂釋放），實現抗生素的持續釋放。

 

盡管pH敏感性水凝膠已經在從藥物傳遞到組織工程的各領域得到了應用，但開發一種能在酸性和堿性條件下以理想方式發揮作用的水凝膠仍面臨挑戰。同時，在組織工程應用中，對可在一定時間內降解的水凝膠的開發也提出了很高的要求。因為在組織再生過程中，液體的吸收是一個關鍵因素，溶脹行為對水凝膠非常重要。然而，由于溶液的吸收，一些水凝膠失去了它們的機械強度。為了克服這一缺點，研究人員正致力于通過接枝或單體共聚來合成新的聚合物，同時發現新的無毒交聯劑。這些新的合成方法將使水凝膠具有全面、無毒、生物相容性和生物降解性，具有高的載藥量/包封效率和對刺激的快速反應。

 

3 pH敏感性膠束

 

3.1 pH敏感性膠束的定義

 

聚合物膠束可以用于抗腫瘤藥物的傳遞和控制釋放，從而提高藥物的療效并減少副作用[35-36]。多數腫瘤病理特征不同于正常組織器官，如腫瘤血管生長迅速、結構完整性差，缺乏腫瘤組織淋巴回流系統，存在有大量腫瘤血管通透性因子[37]。值得注意的是，生長中的實體瘤血管通透性增加，孔徑為200~780 nm，而載藥納米顆粒足夠小（一般在60~500 nm），可以通過這些孔隙從血液到腫瘤間質內[38]。納米聚合物膠束通過EPR效應將抗腫瘤藥物傳遞和積累到腫瘤組織，實現有效的靶向給藥系統（transdermal drug delivery systems，TDDS）[39]。然而，聚合物藥物在到達腫瘤部位前釋放過快會引起毒副作用，降低靶區藥物濃度；而釋放過慢會降低靶區藥物療效，增加腫瘤細胞的耐藥性。為了克服這些障礙，研究設計對環境敏感的聚合物，可以響應和感知外源性刺激（光、溫度、超聲波等）或腫瘤微環境刺激物（pH、酶活性、氧化還原特性），來觸發藥物釋放[40]。在這些刺激反應系統中，pH敏感性膠束是目前藥物傳遞系統研究的熱點。pH敏感性膠束是由兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的聚合物膠束和可以對pH產生敏感性響應的結合位點構成，可以根據作用部位的酸堿敏感度進行靶向治療，在一定程度上避免了膠束本身載藥效率低、聚合物與藥物相容性差、靶向性差及釋放速度難以控制的弊端[1]。

 

3.2 pH敏感性膠束的作用機理

 

pH敏感性膠束在藥物傳遞系統中的作用機制通常是以下兩種類型：

 

一種是在V型H+ ATP酶的活性下，通過內吞作用結合的pH敏感納米載體形成明顯的酸化腔（pH 4.5~5.5）[41]。然后，酸敏材料可以捕獲質子，引起氯離子流入，導致溶酶體滲透壓增加，最終溶酶體破裂，藥物和載體釋放到細胞質（質子海綿機制）。這種“內溶酶體逃逸”現象可以避免溶酶體對內容物的降解，提高生物利用度[42-43]。

 

另一種是相對于正常組織而言，腫瘤組織的酸性環境可以觸發pH敏感性膠束以低pH釋放包膜/結合藥物。腫瘤細胞即使在正常條件下也會產生過多的乳酸，而實體腫瘤具有缺氧性，腫瘤細胞的能量主要來源于糖酵解，因此，腫瘤細胞糖酵解率高的特點是腫瘤pH值低的主要原因[44]。腫瘤組織間質細胞呈弱酸性（pH＜7.0），而正常組織和血液細胞外pH值保持在7.2~7.4，這為pH敏感性膠束的開發和應用提供了重要的理論基礎。pH敏感性膠束通過EPR效應到達腫瘤部位，然后通過細胞內化后的核內體（pH 5.5~6.0）或溶酶體（pH 5.0）途徑轉運。在此過程中，pH值從正常生理狀態（pH 7.4）下降到pH 5.0左右[45]。到目前為止，已經設計出多種pH敏感性膠束，藥物可以被物理封裝或與膠束發生化學偶聯。這些膠束在生理pH值保持穩定，和水不溶性藥物封裝在疏水核心，在漫長的體循環過程中并不泄露，但在低pH環境下會發生反應（如核內體）失去穩定性，從而釋放藥物，以幫助實現所需的抗腫瘤效應。

 

為了響應腫瘤的酸性微環境，可以根據兩種主要形式設計聚合物膠束。一種是納米膠束材料由具有可電離化學基團的聚合物組成，這些聚合物可以接受或貢獻質子來響應環境pH值的變化。這些可電離的陽離子/陰離子聚合物在生理pH值下，仍然處于去質子化/去離子狀態，導致聚合物在酸性pH值下質子化或電荷反轉，引起結構破壞從而特異性釋放包膜藥物[46]。第二種形式是利用酸不穩定鍵增加細胞內藥物釋放或核內體逸出。藥物與聚合物之間或聚合物內部的酸不穩定鍵水解被認為是一種很有前途的策略，通過在酸性pH下破壞酸不穩定鍵將藥物遞送到腫瘤組織并釋放藥物[47]。

 

3.3 pH敏感性膠束的應用

 

Gu等[48]基于三嵌段共聚物聚（乙二醇）-聚（組氨酸）-聚（L -丙交酯）的自組裝，開發了PEG-PH-PLLA納米粒子，將抗腫瘤藥物鹽酸阿霉素（Doxorubicin，DOX）包埋在納米顆粒中。從理論上講，自組裝納米粒子可分為疏水PLLA段、pH敏感PH塊和親水PEG鏈三層。在不同的pH值下，PH層隨著質子化/去質子化而膨脹或收縮，以控制DOX的釋放。24.5 h后，pH 5.0中納米粒子的累積釋放速率接近80%，而pH 7.4中納米粒子的累積釋放速率小于40%。體外HepG2細胞的研究表明，載藥納米粒的抗腫瘤作用亦優于游離載藥。

 

Zhong等[49]設計并制備了核內pH敏感性紫杉醇（pachitaxel.Taxol，PTX）前藥膠束納米粒，并研究了其對人類癌細胞的體外生長抑制作用。體外藥物釋放譜顯示，PTX前藥納米粒的藥物釋放具有高度的pH依賴性，其中，在37℃下作用48 h后，pH為5.0、6.0、7.4時，PTX前藥釋放率分別為86.9%、66.4%和29.0%。四唑鹽比色法檢測表明，和PTX耐藥的A549細胞一樣，這些pH敏感性PTX前體藥物納米粒子對于KB和HeLa細胞亦表現出較高的抗腫瘤效應。

 

氯己定（Chlorhexidine，CHX）是陽離子廣譜抗菌劑，一直應用于牙科治療中，而在口腔中持續使用CHX會導致牙齒染色和味覺障礙。為了有必要減少CHX對口腔組織的毒副作用，Benoit等[50]開發了pH活化的陽離子納米粒子，帶負電荷胞外多糖（Exopolysaccharides，EPS）具有優異的吸附親和性，實現了在致齲生物膜微環境中靶向抗菌藥物的傳遞。Shi等[50]設計了一個高效的抗菌藥物傳遞系統，該系統使用pH反應性混合殼聚合物膠束。這些膠束在低pH條件下帶正電荷，以帶負電荷的細菌細胞膜為目標，細胞膜隨后被細菌脂肪酶水解，膠囊藥物快速釋放。從以上研究可以得出，pH敏感的酸性不穩定基團聚合物納米載體可用于降低CHX的副作用，提高藥物的傳遞效率。

 

pH敏感性膠束因其具有對pH敏感的藥物釋放特性，在腫瘤靶向藥物傳遞系統中具有獨特的優勢。為了進一步完善pH敏感性膠束給藥系統，還需要進一步系統研究其他因素，包括包封藥物的組成結構、粒徑、Zeta電位、表面特性和性能。此外，pH敏感性的腫瘤靶向給藥系統也是一個重要的研究策略。雖然pH敏感性膠束給藥系統的開發還存在很多問題需要解決，但對于克服化療可能出現的不良反應、提高治療效果具有不可忽視的作用，是腫瘤靶向給藥系統的理想選擇。

 

4 pH敏感性復合材料

 

4.1 pH敏感性復合材料的定義

 

近年來，pH敏感性生物材料的研究熱點在于在pH敏感性高分子材料上引入其他材料來構成復合材料，不僅可以利用引入部位特有的電磁學或光學性質進行載體靶向或成像研究，還可以利用藥物載體對于pH的敏感響應，使其在特定的部位發揮相應的藥物釋放作用[1, 51]。

 

4.2 pH敏感性復合材料的作用機理

 

pH敏感性復合材料由于引入的成分多種多樣，如無機磁性材料、熒光材料、熱敏材料等，其作用機理隨著其添加的復合材料的不同和需達到的效果而有所變化。如Guanghui Hou等[52]研制了一種二羥基苯基/肼雙官能化羥乙基殼聚糖（dihydroxyphenyl/hydrazide bifunctionalized hydroxyethyl chitosan，DHHC）-金納米棒（gold nanorod，GNR）偶聯物修飾的pH敏感性透明質酸來實現乳腺癌光熱聯合化療。GNR作為最有效的光熱劑之一，縱向表面等離子體共振（LSPR）可調，且光熱轉換效率高。研究人員將阿霉素（Doxorubicin，DOX）通過不穩定的聯氨酰亞胺（酰肼）連接到偶聯物上。負載的偶聯物在中性水溶液中表現出良好的穩定性，并表現出pH反應性藥物釋放和表面電荷反轉行為。體外生物學研究表明，該結合物可被乳腺癌MCF-7細胞有效內化，具有協同治療作用，在乳腺癌光熱聯合化療中具有巨大的應用潛力。

 

4.3 pH敏感性復合材料的應用

 

Beloqui等[53-54]采用聚乳酸-羥基乙酸共聚物[poly（lactic-co-glycolic acid），PLGA]和聚甲基丙烯酸酯（ES100）制備了pH敏感的PLGA-ES100納米粒。釋藥結果表明，在pH較低的模擬胃液中PLGA-ES100納米粒釋藥受到抑制，而在腸液中釋藥迅速，這是由于ES100結構中的羧基在偏堿性時發生去質子化，致使ES100膨脹并溶解，促使包載其中的藥物迅速釋放，因此，PLGA-ES100納米粒用于口服給藥時，可將藥物特異性靶向于結腸部位。

 

Qingxuan Li等[55]采用CS、苯十二烷基二甲基溴化銨和鹽酸阿霉素3種不同的陽離子制備了肝素基多離子復合物（heparin-based polyion complexes，HPICs）。它們的形態可以通過HPIC中肝素的含量進行調節，并表現出pH敏感性分解。以乙酰肝素-苯并十二烷基二甲基溴化銨PIC為原料，將阿霉素包封在膠束和囊泡載體中，乙酰肝素-阿霉素PIC可直接作為藥物載體。這種藥物載體具有明顯的pH敏感性釋藥行為，且對腫瘤細胞具有明顯的細胞毒性，該載體能夠將抗腫瘤藥物遞送到腫瘤細胞的細胞核內。這意味著HPIC在藥物載體的應用上具有廣闊的前景。

 

Cunfeng Song等[56]合成了含有鏈內交聯球粒和pH敏感的線性聚合物鏈的超細單鏈蝌蚪聚合物（single-chain tadpole polymers，SCTPs）。這些聚合物的自組裝依賴于線性聚合物鏈長和聚合物組裝時的pH值。聚合物自組裝結構的可逆性轉變對pH值的依賴性可以實現腫瘤組織深度穿透的可能性。研究結果表明，在體外腫瘤多細胞球體中確實存在pH依賴的深部組織穿透。此外，多蝌蚪組裝體（multi-tadpole assemblies，MTAs）可以穩定地包封疏水分子，已用于PTX的包封，這些PTX/MTAs在4T1異種移植小鼠模型中顯示出良好的治療效果和生物安全性。創新多室聚合能夠隨著微環境的變化實現結構相關的功能轉變，這對于豐富復雜生物制劑的設計具有極大的潛力。

 

當疊加多種功能單元時，pH敏感性復合材料可能會因為功能單位彼此之間的相互干擾而導致其功效削弱或消失，這就需要進行合理的選擇、修飾及整合，進而制備出多種功能單元協同的復合材料來應用于臨床。

 

5 結束語

 

目前，新型pH敏感性生物醫用材料有很多，研究也日益成熟。但大多研究還停留在試驗階段，還存在很多問題尚未解決，例如一些pH敏感性材料的生物相容性、機械性能、生物降解性與有效性的協同作用、作為載體的生物醫用材料的藥物毒理學作用、包封率和聚合物選擇等。今后pH敏感性生物材料的研究面臨最大的挑戰即是選擇、修飾以及整合相應材料，設計并制備出安全有效的pH敏感性生物醫用材料，解決由于不同生物材料結構特點而產生的技術難題，進而實現真正的產品化和臨床化。

 

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