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嘉峪檢測網 2020-03-24 15:21
1995 年美國密西根大學的 Amidon 等指出藥物的口服吸收主要受藥物在胃腸道溶解度或溶出速度與跨膜滲透能力的影響，并首次提出了生物藥劑學分類系統 (biopharmaceutics classification system，BCS) 的概念，將藥物按照體外溶解性 (solubility) 和腸道滲透性 (permeability) 分為 4 類，用于區分不同性質藥物口服吸收的特點。
在 BCS分類系統中，高溶解性是指藥物最大劑量能在 37 ℃，pH 1~7.5 內，在體積≤250 mL 的水性緩沖液介質中完全溶解，反之為低溶解性；
高滲透性是指藥物在胃腸道穩定存在的情況下吸收達90% 以上，否則為低滲透性。
BCS分類系統的提出為現代藥劑學和生物藥劑學的發展起到了重要的指導作用。其中BCS II類藥物表現為低溶解性/高滲透性。
通過組合化學及高通量篩選等方法得到大量候選藥物中，有超過 40% 的化合物為低溶解性，增加這些藥物的溶解度是提高其成藥性的重要手段。
由于實際測定中要完全排除藥物解離和溶劑的影響不易做到，通常對于藥物溶解度的測定數值多是平衡溶解度 (equilibrium solubility) 或表觀溶解度 (apparent solubility)。
常用的增加藥物表觀溶解度的方法有：生成可溶性鹽類；改變晶型/形成溶劑化物、共晶；表面活性劑增溶；減小粒徑；采用潛溶劑/助溶劑；制備固體分散體；形成包合 物；設計成納米給藥系統等 。
盡管這些方法可以顯著增加藥物的溶解性，但對藥物口服吸收的提高非常有限?？赡艿脑蚴窃谠黾铀幬锉碛^溶解度的同時忽略了藥物滲透性的改變 (升高、不變或降低)。
藥物溶解性與滲透性的關系可由藥物的跨膜滲透系數公式分析得出，此公式如下：
其中，D為藥物跨膜擴散系數，K為藥物在胃腸壁膜/胃腸道水環境的分配系數，h 為跨膜厚度。該公式描述了單位時間內藥物滲透進入腸壁的深度。
由此可見，由于藥物滲透性與膜/水分配系數相關，后者又受溶解度的影響，從而使藥物溶解性和滲透性存在獨特的關聯性 。
然而，長期以來藥學界對溶解性與滲透性這一對有著密切關聯的藥物性質一直保持著相對獨立的研究。
近年來研究提示，由于制劑增加BCS II類藥物表觀溶解度的同時很可能會導致滲透性降低，這種獨立研究可能會對提高藥物口服吸收不利。
因此，本文綜述了近年來關于溶解性與滲透性的關聯性研究，對研究相對較多的幾種增加表觀溶解度的制劑策略如環糊精包合物、表面活性劑增溶、潛溶劑、固體分散體進行了分析，試圖闡述BCS II類藥物溶解度增加與藥物滲透性的關系，并評述以上策略中不同新技術的運用及轉運蛋白的影響。
以期引起國內研究者的關注，在制劑設計時須同時考慮藥物溶解性和滲透性的重要性，為提高口服藥物吸收的制劑設計和輔料篩選提供依據。
一、環糊精包合物對滲透性的影響
環糊精是一類具有親水性表面和疏水性空腔的環狀寡糖，具有高度的水溶性，空腔可與疏水性溶質相結合形成包合物而增大溶質的表觀溶解度。
通常，藥物在胃腸道溶解是口服吸收的先決條件，某些環糊精可與親脂性藥物形成水溶性包合物，從而提高藥物的表觀溶解度。
然而研究表明，環糊精在提高藥物溶解度的同時，常伴隨著藥物滲透性的降低。
Beig 等發現磺丁基 - β -環糊精 (SEB7 - β - CD，captisol) 對提高難溶性抗心律失常藥物胺磺酮的表觀溶解度是 2-羥丙基-β-環糊精 (HP-β-CD) 的 10 倍。
原因是除了疏水作用，captisol對胺碘酮的增溶還存在靜電作用。captisol 在生理條件下帶負電，而胺磺酮在整個消化道pH均帶正電。
然而人工PAMPA膜滲透性實驗和大鼠腸道灌流實驗表明，胺碘酮的表觀滲透性均隨兩種環糊精濃度及藥物表觀溶解度的升高而降低，并且 captisol降低胺碘酮滲透性的作用較 HP-β-CD 顯著。
此外，Fine-Shamir 等提出設計環糊精包合物處方時，環糊精濃度應不超過能增加藥物溶解度的最大量，否則過量的環糊精反而會導致BCS II類藥物達那唑滲透性下降，從而影響藥物的口服吸收。
環糊精與藥物相互作用形成結合態的包合物存在脫包合與被包合的微觀動態平衡，Carrier 等認為由于環糊精形成的包合物不能滲透通過腸壁，只能通過游離狀態溶解的藥物發揮口服藥效。
環糊精濃度增加到一定程度和形成包合物的結合常數較高時，脫包合與被包合的動態平衡向形成包合物的結合態方向進行，導致動態平衡中脫包合出來的非結合態游離溶解的藥物濃度降低，從而間接地降低了藥物在胃腸道的滲透吸收。
可見，藥物溶解性與滲透性相互聯系，共同影響環糊精中藥物口服吸收。
Miller 等對環糊精包合物中藥物溶解性-滲透性的相關性建立了數學模型，試圖闡明環糊精對藥物通過腸道靜流層 (unstirred water layer，UWL) 的滲透系數 (Paq) 和腸膜滲透系數 (Pm) 的影響，并用于預測有效滲透系數 (Peff) 和環糊精濃度(cyclodextrin concentration，CCD) 的相關性。
該模型提出，親脂性藥物通過腸道吸收進入血液循環需要依次滲透通過 UWL 和腸道上皮細胞膜，其中 UWL 的厚度隨著 CCD 的增加迅速降低，而Paq顯著增加。Miller等推導的公式：
由公式可知，Paq增大會使其對 Peff影響減小，故CCD高于一定濃度后，UWL 被環糊精有效消除。
親脂性藥物中Paq是吸收限速步驟，當環糊精的濃度達到一 定程度能消除UWL的影響，使Paq變成無關參數，由于只有脫包合中游離狀態溶解的藥物才被納入滲透性判斷，此時游離態藥物的 Peff≈Pm，Peff變化取決于藥物跨腸道上皮細胞膜的效率。
如上所述，較高濃度的環糊精包合會導致游離態溶解藥物的濃度下降，進而使Pm 減小，并最終導致藥物Peff下降。
二、表面活性劑增溶對藥物滲透性影響
具有親水親油兩親性的表面活性劑，當其濃度超過臨界膠束濃度時，難溶性藥物被包裹在表面活性劑膠束的親脂性柵欄中，可提高藥物的表觀溶解度，廣泛應用于親脂性藥物口服遞送系統。
近期有研究發現，表面活性劑在增加難溶性藥物表觀溶解度的同時，BCS II類藥物的滲透性與環糊精相似，也呈現下降趨勢。
Miller等通過改變表面活性劑十二烷基磺酸鈉 (SLS) 和?；悄懰徕c (STC) 的濃度，研究膠束增溶對黃體酮 Pm和 Paq的影響，以預測整體 Peff值。
經大鼠空腸灌注實驗，游離黃體酮表現出高滲透性，而在SLS和 STC 高于臨界膠束濃度黃體酮被增溶后，隨著表面活性劑濃度升高，黃體酮Peff顯著降低。提示表面活性劑達到臨界膠束濃度后，提高藥物表觀溶解度以降低滲透性為代價。
與環糊精增加溶解度類似，表面活性劑形成膠束后將親脂性藥物增溶在膠束內部存在結合態與非結合態的微觀載藥動力學平衡，當表面活性劑濃度增加導致體系中游離狀態溶解的藥物濃度相對下降，而膠束難滲透通過胃腸道，此時胃腸通透性主要由游離態溶解的藥物濃度決定，從而導致藥物滲透性下降。
因此，不難理解為何表面活性劑對 BCS II類藥物的溶解性和滲透性影響顯著。
表面活性劑提高其他類型藥物 (如 BCS III、BCS IV類藥物) 口服吸收，則可能與其破壞生物膜的完整性、增加細胞旁路轉運等因素有關 。
近期 Beig 等發現，維生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯 (vitamin E - TPGS，TPGS) 增溶依托泊苷中，隨著 TPGS 濃度提高，依托泊苷在平行人工滲透膜 (PAMPA) 的滲透率顯著下降，而在大鼠腸灌流的滲透率卻增加，這可能是由于 TPGS 能抑制體內 p-糖蛋白 (P-gp) 表達，減少藥物外排從而總體上提高了藥物的滲透性。
因此，為了實現口服吸收的最大化，除了同時考慮表面活性劑膠束對藥物的溶解性和滲透性的影響，還要關注其他體內復雜因素的影響，并以體內實驗結果為準。
三、潛溶劑對溶解度與滲透性的影響
游離狀態溶解的藥物在腸膜兩側的濃度梯度是藥物跨膜滲透的驅動力，上文所述的兩種增加藥物溶解度方法——環糊精和表面活性劑，增加藥物表觀溶解度會導致體系中非結合態溶解藥物的濃度降低，從而降低藥物滲透性，該現象似乎在BCS II類藥物中廣泛存在。
當其他增加藥物溶解度的手段中不存在載體與藥物相互作用形成結合態的關系，溶解的藥物僅以單分子 (離子) 狀態分散于溶劑中，BCS II類藥物是否還出現增加溶解度而降低藥物滲透性的現象？
潛溶劑 (cosolvent) 則能解決這一問題用于該現象的研究。
為了提高難溶性藥物的溶解度，常使用兩種或多種混合溶劑，當混合溶劑中各溶劑達到一定比例時，藥物的溶解度出現最大值，這種溶劑被稱為潛溶劑。
潛溶劑具有氫鍵供體和/或受體以及小的烴區，其中親水氫鍵基團保證了與水的相容性，疏水烴區則可以干擾水的氫鍵網絡，通過破壞水的自締合，潛溶劑降低水排斥疏水化合物的能力，從而增加親脂藥物的溶解性，不存在載體與藥物相互作用形成結合態與非結合態的關系，溶解的藥物均以單分子 (離子) 狀態分散于溶劑中。
然而研究表明潛溶劑在增加藥物溶解度的同時藥物滲透性也存在下降趨勢。
Riad 和 Beig 等使用動物腸灌注實驗分析 PEG 400 對卡馬西平腸滲透性的影響，發現隨著 PEG 400 比例增加，藥物滲透性呈現降低趨勢。
類似地，Beig 等比較了 20%、60% 和 100% PEG 400 對卡馬西平溶解性和滲透性的影響。發現 100% PEG 400 增加溶解度能力最強，20% PEG 最弱，而藥物滲透性作用則相反。
口服生物利用度從高向低排列為 60% PEG 400 > 100% PEG 400 > 20% PEG 400。提示 PEG 400提高口服生物利用度是藥物溶解性和滲透性的綜合效應。
Miller等研究不同濃度 PEG 400 和丙二醇對黃體酮的溶解性和大鼠腸道滲透性的影響，并使所有潛溶劑保持在等效的熱力學活性水平，仍出現了類似藥物表觀溶解度增加而滲透性下降的規律；同時通過建立數學模型試圖闡述潛溶劑中 BCS II類藥物溶解度增加而滲透性下降的現象。
發現不同于環糊精和表面活性劑載體濃度增加而降低游離狀態所溶解的藥物含量，潛溶劑濃度增加導致親脂性藥物的表觀溶解度增加，而降低藥物的表觀膜/水分配系數，由藥物跨膜滲透系數公式分析，藥物跨膜滲透的熱力學驅動力下降，從而降低藥物的滲透性。
因此，通過分析環糊精、表面活性劑和潛溶劑中BCS II類藥物的溶解性與滲透性，認為能夠影響溶解藥物的游離態含量或改變藥物表觀膜/水分配系數的制劑手段，必然會改變BCS II類藥物的滲透性，當該理論應用于體內時必須結合體內復雜環境進行綜合判斷。
四、無定形固體分散體對藥物溶解性-滲透性的影響
與前述溶解性-滲透性內在關聯的規律不同，無定形固體分散體通過維持藥物的過飽和狀態來增加其溶解度，則較少出現藥物滲透性降低的情況。
無定形固體分散體中藥物溶解性與滲透性的這種相關性可以用前述的藥物跨膜滲透方程解釋。
1、無定形固體分散體中藥物溶解性-滲透性的相關性
有文獻發現，與對照組 (結晶藥物) 相比，無定形固體分散體中藥物的過飽和度平均能夠達到其特性溶解度的28.2倍，滲透性則平均增加2.39倍。
用噴霧干燥法制備 BCS II類藥物硝苯地平的無定形固體分散體，其藥物過飽和度可以達到平衡溶解度的 20 倍。
通過研究不同程度過飽和溶液中硝苯地平在PAMPA和大鼠小腸單向灌流中的滲透，發現溶解度的增加并沒有降低藥物滲透性。對黃體酮無定形固體分散體的研究也呈現類似結果。
Beig等比較了HP-β-CD、PEG 400-水潛溶劑體系、表面活性劑SDS 及PVP無定形固體分散體4種增加溶解度的方法對抗癌藥依托泊苷溶解度和滲透性的影響。發現使用環糊 精、表面活性劑和潛溶劑增加藥物表觀溶解度時會導致藥物的滲透性降低，而將藥物制備成無定形固體分散體則不會。
由此可見，無定形固體分散體對藥物溶解性-滲透性的影響與以上其他幾種增加溶解度的方法不同，其機制可以用藥物跨膜滲透系數方程解釋。
簡而言之，藥物的滲透性受到藥物膜/水分配系數的影響，而膜/水分配系數又由藥物的溶解性決定，無定形固體分散體是通過非平衡動力學的途徑增加藥物溶解性，對藥物的膜/水分配系數沒有影響。因此，藥物的滲透率不變且與藥物的過飽和程度無關。
2、添加聚合物輔料對無定形固體分散體的影響
固體分散體雖然能顯著增加難溶性藥物溶解性，但容易老化，即物理穩定性差是其應用的缺點之一。近年來，諸多研究在固體分散體中添加適宜的聚合物，有助于維持藥物的無定形狀態。
聚合物的加入是否影響無定形固體分散體溶解性-滲透性原有的特性？
Fan 等在用 Eudragit 100 制備的姜黃素無定形固體分散體中添加羥丙基甲基纖維素 E5 (HPMC E5)，發現 HPMC E5能夠抑制藥物結晶維持無定形狀態，同時降低磷脂雙分子層的有序度，從而改善藥物滲透性。
但也有研究表明，使用樹枝狀生物聚合物 (dendrimer-like biopolymers，DLB) 制備無定形固體分散體時，由于聚合物和藥物分子可以發生分子相互作用，在水中形成穩定的藥物-聚合物系統通過影響藥物釋放從而降低口服吸收 。
Fülöp 等通過分別添加不同類型聚合物 PEG 6000、月桂酸酯 D-1216、棕櫚酸酯 P-1670和硬脂酸酯 S-1670 成功增加 BCS II類藥物甲芬那酸的溶解度，但 Caco-2 細胞滲透轉運實驗表明，這些聚合物的添加并沒有顯著改變藥物滲透性。
由此可見，聚合物輔料的添加使得無定形固體分散體體系變得復雜，此時藥物的溶解性和滲透性變化需要依據藥物的理化性質和所添加的物質綜合判斷。只有選擇適宜的聚合物輔料才能同時增加無定形固體分散體中藥物溶解性和滲透性，更有效地提高口服吸收。
五、其他過飽和藥物遞送系統
任何過飽和藥物遞送系統(supersaturating drug delivery systems，SDDS)都可能具有無定形固體分散體這樣的特點，即提高溶解度同時不降低藥物滲透性。因此SDDS制劑將作為提高口服吸收的有效手段。
SDDS 中研究最多的是無定形固體分散體 (44.9%)，其次是超飽和脂質配方(22.2%)、納米藥物系統 (12.4%)、二氧化硅藥物系統 (6.5%) 和其他 (11.3%)。
通過對前 4 種 SDDS 進行 Meta 分析，發現與藥物結晶相比，制劑的最大過飽和度通常可以達到藥物特性溶解度的 26.7 倍；體外 (包括人工膜，透析膜，Caco-2 細胞和 MDCK 細胞模型實驗) 和體內實驗數據 (大鼠腸灌流實驗) 中SDDS能使藥物的總滲透性 增加3.1倍。
其中，納米給藥系統的體外過飽和度和體內生物利用度 (AUC 和 Cmax) 提高最明顯，Tmax降低最顯著。
Li等研究發現，BCS II類藥物醋酸甲地孕酮的納米乳與其微晶混懸劑相比，在比格犬中的口服生物利用度提高5倍。
納米藥物系統的最大優勢是粒徑減小，能夠使藥物的滲透性提高至原本的3.09倍，其產生過飽和的能力主要是由于納米晶體表面的曲率增加、晶體棱邊的比例增加及邊界擴散層的厚度減小，同時部分藥物非晶化。
以上結果均提示，SDDS的過飽和特征能夠同時提高藥物溶解性-滲透性，即在增加藥物溶解度的同時，不會降低甚至提高其滲透性。
六、轉運蛋白對藥物溶解性-滲透性的影響
BCS II類藥物主要通過被動擴散進入細胞，然而外排轉運蛋白如 P-gp 參與親脂性藥物的胃腸道滲透過程則會極大地影響藥物的滲透。
大量研究表明，使藥物處于過飽狀態和/或抑制轉運蛋白可增加 BCS II類藥物在胃腸道中的滲透性。
利福昔明是由利福霉素改良的抗生素衍生物，為 BCS Ⅳ類藥物具有低溶解度和低滲透性，廣泛用于治療胃腸道細菌感染。除了受限于溶解度，利福昔明滲透性受到 P-gp 介導的外排轉運影響。
Beig 等設計了一種高過飽和水平的利福昔明無定形固體分散體。當藥物的過飽和水平為特性溶解度的 100 倍時，利福昔明在大鼠體內的腸道滲透性保持不變；當藥物的過飽和水平為特性溶解度的 250 倍時，藥物的腸道滲透性顯著增加。然而藥物在 PAMPA 上的滲透性始終保持不變。
這提示，當藥物是 P-gp 的底物時，無定形固體分散體可以通過飽和外排轉運蛋白 P-gp 增加藥物滲透性。
Beig 等發現維生素 E 聚乙二醇琥珀酸酯 (TPGS) 能抑制體內p-糖蛋白 (P-gp) 表達，減少藥物外排，隨著 TPGS 濃度提高依托泊苷溶解度增加同時在大鼠腸道灌流的滲透率也顯著增加。
值得注意的是，對于非 P-gp 作用底物的藥物，加入具有外排轉運體抑制作用的聚合物，也能獲得類似結果。
利伐沙斑是一種口服活性絲氨酸蛋白酶因子 Xa 抑制劑，用于治療靜脈血栓栓塞癥，被認為是 P-gp 的不飽和底物，極大限制它的滲透性。
Mohammadzadeh 等研究使用Eudragit S100、Eudragit L100和Soluplus 制備利伐沙斑的無定形固體分散體，結果顯示Soluplus 制備的利伐沙斑無定形固體分散體的表觀溶解度比利伐沙斑晶體增加了 10 倍。
Caco -2 轉運實驗表明，Eudragit S100所制備的無定形固體分散體的外排率比利伐沙斑晶體顯著降低了約 66.7%，而 Eudragit L100 組沒有顯著變化。
因此推測 Eudragit S100 具有降低 P-gp表達的能力，對P-gp底物的外排過程有抑制作用而增強藥物滲透性。
Soluplus制備的無定形固體分散體的外排率下降，但 Soluplus 不影響底物與 P-gp 的結合，也不改變細胞膜上P-gp的表達，說明Soluplus是通過與 P-gp 發生間接相互作用和改變細胞膜的流動性來實現對 P-gp 的抑制從而提高藥物在胃腸道的滲透性。
綜上，使用適宜的輔料制備無定形固體分散體可以增加藥物溶解性又抑制 P-gp活性，從而提高藥物口服吸收生物利用度。
七、新型藥物溶解性與滲透性評價方法
隨著分析和微型化技術的發展，藥物吸收篩選模型在藥物研究中的應用迅速發展起來，從生物膜轉運器細胞模型如 Caco-2細胞、到體外吸收實驗如 Ussing chamber 擴散池及在體動物實驗如小腸單向灌流等。
目前已建立許多新型藥物吸收評價模型，具有同步評價藥物溶解性和滲透性的優勢，便于篩選藥物口服吸收最佳處方。
Fong等提出一種新型的微透析-溶出/滲透系統[microdialysis-dissolution/permeation (M-D/P) system]，將微透析單元固定在溶出池中，仿生膜 Permeapad®作為腸道吸收屏障固定于接收室，能夠同時評價藥物的溶解與滲透行為，具有對滲透過程干擾小、節省時間和采樣時間準確的優勢。
Ruponen 等利用 PAMPA 固定于特殊的擴散池中，同時測定格列本脲與絲氨酸或精氨酸共晶體系中藥物的溶解和滲透性，建立了一個簡單易得用于篩選無定形制劑的工具。
不同于細胞或組織上的滲透實驗，Berben等發明了一種高效又經濟的人工膜嵌入系統 (artificial membrane insert system，AMI-system)，結合溶出實驗用于初步評價制 劑口服吸收效果。
實驗表明，AMI-system能很好地預測3種難溶性藥物的溶解性和滲透性，包括pH變化對混懸劑中泊沙康唑吸收的影響；腸道稀釋對環糊精包合物中伊曲康唑吸收的影響；食物攝取對非諾貝特吸收的影響。
因此，合理選擇新型藥物吸收評價手段，能 夠同步評價藥物溶解性與滲透性，便于研究者篩選口服吸收的最佳處方。
結語
提高BCS II類藥物口服吸收，對于臨床應用具有十分重要的意義。
傳統的制劑設計主要聚焦于提高藥物溶解性，而忽略了其對胃腸道滲透性的影響，從而弱化了制劑策略對藥物口服吸收的總效應。
提高藥物表觀溶解度的不同策略如環糊精包合物、表面活性劑載體、潛溶劑、無定形固體分散體和其他過飽和藥物遞送系統對滲透性的影響不同。
藥物形成環糊精包合物或被表面活性劑增溶，由于體系中游離狀態溶解的藥物濃度降低，使得藥物在胃腸道滲透性下降；潛溶劑通過降低水排斥疏水化合物的能力增加藥物表觀溶解度，而降低藥物膜/水分配系數導致滲透性下降；無定形固體分散體和其他過飽和藥物遞送系統能在有效提高藥物溶解度的同時，不改變甚至增加其藥物滲透性，但仍 需針對具體藥物選擇適宜的輔料控制過飽和程度。
此外，外排轉運蛋白 (P-gp) 在體內胃腸道轉運中發揮重要作用，使藥物處于過飽和狀態和/或抑制轉運蛋白可以增加BCS II類藥物在胃腸道中的滲透性，同時利用新型技術手段能夠更好模擬體內藥物溶解與滲透行為，篩選最佳口服吸收處方。
綜上，藥學工作者在進行制劑設計時應周密考慮不同劑型中藥物溶解性和滲透性的影響，深入了解不同制劑策略中藥物的溶解與滲透性相關性，并結合體內復雜因素才能更好地制定提高口服吸收最佳處方，提高制劑設計的合理性與規范性。
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