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嘉峪檢測網 2025-03-10 08:40
只有溶解狀態的藥物才能發揮生物學作用，溶解度是影響藥物生物利用度的重要因素之一。對創新藥而言，無論是發現階段還是開發階段，對溶解度的研究都是至關重要的工作。
一、溶解度定義
溶解度是指在一定條件下，化合物在溶劑介質中達飽和時所能達到的最高濃度，溶解度不是化合物固有屬性，取決于諸多因素，如化合物結構（可電離基團、親脂性基團、氫鍵）、溶液中引入化合物的物理狀態（固態、液態）、溶劑的組成和物理狀態（溶劑種類、助溶劑及含量、溶液成分、酸堿度、溫度）、測定方法（平衡時間、分離技術、檢測手段）等。
二、創新藥對溶解度的階段性考量
創新藥研發可籠統分為發現階段和開發階段（臨床前研究、臨床研究）。在發現階段我們致力于將化合物溶解成溶液來進行生物測定和初步概念驗證，因此多采用萬能溶劑DMSO提高化合物溶解度，這一階段的工作與動力學溶解度高度相關。而在開發階段，主要目的是篩選合適的劑型以及完成注冊申報所要求完成的詳細技術研究，此時繼續使用DMSO作為溶劑既有可能誤導產生錯誤的結論。加上此時藥物晶型已基本確定，采用熱力學溶解度來表征溶解度對制劑開發具有很好的指導作用。
熱力學溶解度：也稱平衡溶解度，是向晶態化合物中直接加入水系溶劑，經過長時間混合后使已溶解物質和固態物質達到平衡狀態。熱力學溶解度常用于指導制劑開發和制定開發策略、診斷體內結果同時也是申報資料的重要文件組成。
動力學溶解度：將化合物溶解于有機良溶劑中（通常為DMSO），然后被緩緩加入水系溶劑介質中。動力學溶解度常被用于開發用于動物給藥的通用制劑、建立化合物結構-溶解度關系、警示存在的吸收或生物測定易變性、診斷錯誤的生物測定結果。
過飽和穩定性
提到動力學溶解度和熱力學溶解度，這里還有一個跟兩者都相關的概念，即過飽和穩定性。假設我們獲得了一個活性或安全性都非常具有吸引力的化合物，但溶解度很低，且低溶解度與其他構效關系相關聯（不易通過結構優化解決溶解度問題），此時是否只有放棄繼續開發一條路可以走呢？答案是否定的。此時，可以將低熱力學溶解度化合物分為具有低過飽和穩定性和高過飽和穩定性兩類，對于高過飽和穩定性化合物（尤其是體內實現過飽和）具有較好的發展前景。人體的胃腸道是易發生過飽和現象的場所，例如堿性化合物在胃液中溶解良好，當來到小腸時因pH改變溶解度降低，有析出的風險，但化合物如具有較高夠飽和傾向可減少或避免析出，提高生物利用度。
在體外研究中，通常采用FaSSIF介質模擬胃腸道來進行體內過飽和穩定性的測定，如果一種化合物在FaSSIF中沒有表現出可接受的熱力學溶解度或過飽和穩定性，它可能代表最壞的情況，并標志較高的開發風險。
三、溶解度接受標準
在創新藥研發中我們常常會面臨這樣的問題，化合物所需的最低溶解度是多少？這個問題沒有絕對的答案。
發現階段 溶解度的評價目的是指導化合物選擇與推進。此階段對于最低溶解度需求，William Curatolo等人提出了最大劑量理論，即MAD與溶解性和滲透性之間的關系。MAD=S*Ka*SIWV.SITT，其中S為溶解度（mg/mL，pH6.5），Ka為滲透率（min-1），SIWV為小腸水容量（約為250 mL），SITT為小腸經過時間（約為270min）。化合物劑量越低，滲透性越好，達人體最大吸收時所需的溶解度越低，反之亦然。例如有三個候選化合物A、B、C，其擬定計量、滲透率均已知，計算出各自所需的最低溶解度，結果見下表。
表1在給定劑量和滲透率下，達目標吸收所需的最低可接受溶解度
可以看出化合物A和B具有相同的最大吸收劑量，化合物A的滲透率是B的十倍，計算所得化合物A的最低可接受溶解度是B的十分之一；化合物A與化合物C具有相同滲透率，但化合物C的最大吸收劑量是A的十倍，計算所得化合物C的最低可接受溶解度是A的十倍；化合物C最大吸收劑量是B的十倍，化合物C的滲透率也是B的十倍，經計算化合物C的最低可接受溶解度與B相同。
同樣基于MAD理論，Lipinski依據經驗對劑量和滲透率的低、中、高水平賦予確定的數值，劑量低中高水平分別為0.1 mg/mL、1 mg/mL和10 mg/mL，滲透率的低中高水平分別為0.005 min-1、0.02 min-1和0.1min-1，并依據此經驗數據將溶解度與劑量和滲透性之間的關系用圖形更直觀的表示出來。
圖1最低可接受溶解度示意圖（圖片來源于文獻4）
由上圖可知，如果化合物滲透性足夠好，最大吸收劑量最夠低（效價足夠高），那么即便化合物溶解度僅有1 μg/mL也是可以不借助藥劑學手段或結構修飾就能進一步開發的。
開發階段 進入開發階段常被用于回答最低可接受溶解度問題就是大名鼎鼎的BCS生物學分類系統，該系統按照溶解性和滲透性將化合物分為4類。
I類：高溶高滲，是理想的口服吸收藥物，多為兩親性化合物，如阿巴卡韋、對乙酰氨基酚、阿米洛利、阿托品、美托洛爾、依那普利、地爾硫卓、去甲替林等，體內吸收的限制因素為溶出度。
II類：低溶高滲，多為親脂性化合物，如胺碘酮、阿托伐他汀、阿奇霉素、環丙沙星、苯妥英、萘普生、雙氯芬酸、地高辛、雙氯芬酸、吡羅昔康等，體內吸收量的限制因素是溶解度，可通過制劑學手段來提高該類化合物的溶解度。
III類，高溶低滲，多為親水性化合物，如阿昔洛韋、西咪替丁、阿莫西林、阿替洛爾、二膦酸鹽、紅霉素、雷尼替丁、頭孢唑啉等，吸收速率的限制因素是滲透性，可通過前藥技術提高滲透性。
IV類，低溶低滲，通常無法預期體內體外相關性，開發此類化合物風險較大，如兩性霉素、紫杉酚、特非那定、新霉素、甲氨蝶呤、環丙沙星、呋塞米、氫氯噻嗪等。
基于文獻數據的BCS分類體統
溶解性可用D0（既定計量下250 mL中藥物濃度與藥物在水中飽和溶解度之比）評價，D0≤1為高溶解性，D0＞1為低溶解性；滲透性可粗略用親脂性指標logP來評價，以美托洛爾（logP1.72）為標桿，logP大于美托洛爾的定義為高滲透性，logP低于美托洛爾的定義為低滲透性。當然，如果藥物腸道吸收是載體介導的，光憑親脂性評價滲透性會有較大偏差。
四、溶解度的影響因素
影響溶解度的因素的包括結構特征和生理環境。結構特征包括親脂性、分子大小、解離常數和晶格能等，生理環境包括胃腸道生理環境、種屬差異和食物的影響。
五、提升溶解度的手段
當候選化合物溶解度不理想時，研發團隊必將致力于提升溶解度，優化手段包括結構修飾、制劑策略等，但首選結構修飾，將問題解決節點前置，避免將過多難題留給制劑團隊。常見的結構修飾手段見下圖。
六、結論
新藥開發面臨著多重挑戰。有人形容新藥發現過程就像玩雜耍，為達到成功需要同時監控不同參數的組合并維持平衡。溶解度就是其中一個重要參數。
然而溶解度并不是孤立的數值，會受到物理環境和生理環境等多種因素影響。對溶解度研究的同時也應關注溶解度與其他因素的相互影響，進行多參數優化。雖然不能保證候選化合物一定在臨床中成功，但它可以增加開發過程成功的機率。
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來源：藥事縱橫
