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嘉峪檢測網 2021-07-09 21:15
植入式心臟起搏器適用于針對心動過緩、改善心功能等治療的植入式心臟電子裝置，其中包括植入式再同步化治療起搏器。
一、植入式心臟起搏器研發實驗要求
1.產品性能研究
應當出具產品性能研究資料以及產品技術要求的研究和編制說明，包括工作原理、結構組成、電池、連接器類型、基本電性能指標、基本功能、特殊功能及與質量控制相關的其他指標的確定依據等，明確所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。如適用的國家標準、行業標準中有不適用的條款，也應將不適用的條款及理由予以說明。對于特殊功能，應出具詳細資料說明作用機理及起搏器工作原理并驗證準確性。
2.生物相容性評價研究
植入式心臟起搏器的外殼、接頭等材料直接與人體組織接觸。對于所有與人體直接或間接接觸的材料應進行生物學評價。制造商應出具對植入材料信息的詳細說明，如外殼、接頭、黏合劑等材料的類型、來源、成分、商標（如有）、符合的標準（如適用）等信息。制造商應給出生物學評價資料證明植入材料的安全性。
當起搏器按照制造商指定的用途使用時，制造商應對產品中任何可能與體液接觸的材料釋放的顆粒物質數量進行控制。
制造商可參考《關于印發醫療器械生物學評價和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）出具《生物學評價報告》。《生物學評價報告》中的生物學評價試驗可參考以下內容進行：
（1）試驗原則
應當考慮滅菌對于起搏器材料和潛在的可濾出物的影響，以及因滅菌可能產生的毒性副產品。生物相容性試驗應當對經滅菌后最終產品或代表性樣品上進行。滅菌后的最終產品和來自滅菌最終產品的可濾出材料的化學分析應在毒性試驗之前進行。采用幾種材料的應分別進行生物學試驗。
（2）試驗要求及項目
生物相容性試驗應依照GB/T 16886系列標準進行。起搏器屬和組織接觸體內永久植入器械。對起搏器應進行但不限于以下試驗：
1）細胞毒性試驗
采用細胞培養技術測定材料和材料提取物對細胞引起的細胞溶解（細胞死亡）、細胞生長抑制和其他毒性作用。實驗宜采用敏感的MTT法，要求毒性評價不大于2級。
2）致敏試驗
采用諸如豚鼠最大化試驗評估材料的致敏可能性。要求無致敏反應。
3）植入試驗
用外科手術法，將最終產品或樣品植入預定植入部位或組織內，在肉眼大體觀察和顯微鏡檢查下，評價對活體組織的局部病理作用。植入試驗應采用陰性對照品。植入時間至少12周。
4）遺傳毒性試驗
采用哺乳動物和非哺乳動物的細胞培養或其他技術測定由起搏器材料和/或其浸提液引起的基因突變、染色體結構和數量的改變、以及DNA或基因的其他毒性。
遺傳毒性宜采用AMES試驗和小鼠淋巴瘤基因突變試驗。如果以上兩個試驗出現陽性結果時可以進一步采用動物體內試驗如小鼠骨髓細胞微核試驗。
5）皮內刺激試驗
測定材料浸提液的局部刺激作用。刺激計分應不超過1.0。
6）全身急性毒性試驗
測定材料浸提液對動物的全身急性毒性反應。應選用靜脈注射法。不應觀察到全身急性毒性反應。
7）亞慢性毒性試驗
測定材料浸提液對動物的全身亞慢性毒性反應。應選用靜脈注射法、腹腔注射法或皮下注射法。不應觀察到全身亞慢性毒性反應。
8）熱原試驗
根據相關標準的要求進行。起搏器應符合無熱原要求。
3.滅菌工藝研究
（1）滅菌：制造商應明確滅菌工藝，滅菌方法及其選擇的依據和滅菌效果的相關資料。
（2）殘留毒性：起搏器滅菌使用的方法不應有殘留，如滅菌使用的方法出現殘留，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并出具研究資料；殘留毒性不應對人體造成影響。如為環氧乙烷滅菌，其殘留量應不超過10微克/克。
4.產品有效期
參考《無源植入性醫療器械貨架壽命指導原則》中對植入醫療器械貨架有效期的相關要求給出技術文件。
制造商在制定貨架有效期的同時應保證起搏器植入后能保證合理的臨床使用時間。根據GB16174.1的4.4的要求，制造商至少應給出驗證資料證明在最大貨架有效期時植入后，當起搏器處于隨機文件中制造商公布的標稱使用壽命的工作條件下，能達到其公布的標稱使用壽命。
5.軟件研究
參照《醫療器械軟件注冊技術審查指導原則》出具相關軟件資料，起搏器屬于高風險產品,軟件安全性級別應定義為C。
6.臨床前動物實驗與臨床評價
臨床前動物實驗的要求與臨床評價的具體要求另作規定。
7.性能指標和特性
7.1.基本電性能指標，主要包括：起搏模式；脈沖幅度(V)；
脈寬(ms)；基本頻率(ppm) 、磁頻率、干擾脈沖頻率（噪聲轉換）、上限跟蹤頻率；感知靈敏度(mV)；感知不應期(ms)、起搏不應期(ms)；逸搏間期(ms)；輸入阻抗(Ω)；房室間期AVI(ms) ；室后房不應期PVARP；室間間期(ms)；空白期(ms)等。
制造商應當對上述參數進行測試并出具測試方法確定的依據。測試時需至少對每一種電性能指標的最小值、中間值和最高值進行測試（如適用）。對于雙腔或三腔的起搏器，心房和心室的性能都應進行測試。
測試需要在37℃±2℃溫度環境下進行，連接一個500±1%歐姆的負載，并設置為制造商推薦的標準設置。
7.2.基本功能，包括：電池余量指示 、除顫保護、防奔放、磁鐵反應、緊急起搏模式、程控與遙測、PMT（起搏器介導性心動過速）預防和抑制功能、安全起搏功能等。
制造商應當對起搏基本功能指標進行測試，并給出測試方法的確定依據。制造商需對負荷、溫度和電池電量最壞組合條件下的電性能指標進行測試分析。
7.3.特殊功能，例如：頻率自適應功能、頻率適應性房室間期、心房、心室自動閾值管理、起搏自動閾值測試、自動模式轉換、頻率滯后、頻率平滑功能、頻率驟降反應、自動感知、睡眠頻率靜息頻率、自身房室傳導優先、自適應同步化優化、核磁（MRI）兼容、多點起搏、心衰預警、房性心律失常干預、睡眠呼吸暫停監測、遠程監護功能等。
對制造商標稱的起搏器特殊功能和特性參數進行驗證試驗是制造商的責任。制造商需對標稱的特殊功能按照其規范的試驗要求和方法進行，并在申報時出具相關資料和結果。需要臨床證據證明功能準確性的應同時出具臨床評價資料。
8.標記
8.1.脈沖發生器的標記必須符合GB16174.1—1996中4.6.1的要求，永久性的、清晰的標注制造商的名稱、地點、型號、序列號、最主要起搏模式（見GB16174.—1996的附錄A）以及下列內容：
如果有一個以上輸入/輸出連接器端口，則每個連接器應根據下列內容識別：心室端口標記“V”、心房端口標記“A”、如適用，標記“S”確認感知端口。
8.2.脈沖發生器的無損傷識別：必須符合GB16174.1—1996的4.6.2的要求。
8.3.植入式脈沖發生器應具有一個代碼（應符合ISO14708.2—2005的要求）。
9.連接器
9.1.起搏器采用的IS-1連接器應符合YY/T 0491—2004標準的要求。及ISO14708.1—2000 中23.6的要求；起搏器采用的IS-4連接器應符合ISO27186—2010標準的要求。
9.2.如采用非IS-1、IS-4的特殊連接器，并應給出對該連接器的設計參數、尺寸的詳細描述，并且應制定對該特殊連接器的技術指標要求和試驗方法，需要同時給出對試驗方法的驗證資料。對于密封性，應描述連接器密封的原理，并給出模擬實際使用條件下對連接器密封性和防腐蝕性的驗證資料。
10.對環境影響的防護
應確保起搏器在正常操作、運輸、存儲和臨床使用的環境條件下能夠達到制造商標稱的技術指標。
10.1.對環境應力的防護要求
應按照GB16174.1—1996中5.1.2、5.2.2、5.3.2規定的方法對起搏器進行振動試驗（機械力防護）、沖擊試驗、溫度循環試驗。完成測試程序并重新激活植入式脈沖發生器后，植入式脈沖發生器的參數（見GB16174.1—1996中4.4.5h）1）～6）的要求）應與制造商標稱的數值一致。對機械力的防護、沖擊試驗建議滿足ISO14708.2—2005的要求。
10.2.避免因大氣壓變化造成的損壞：應滿足ISO14708.2—2005的要求。
11.對非離子電磁輻射的防護
應滿足ISO14708.2—2005的要求，其中強靜磁場抗擾度，建議測試條件為50mT。
12.其他
避免對患者造成熱傷害、外部物理特性造成對患者或使用者傷害的防護、對釋放或發出的電離輻射的防護、對非預期作用的防護、由外部除顫器造成損壞的防護、對大功率電場直接作用于患者引起變化的防護、對混合醫療引起變化的防護、電流對患者造成傷害等應滿足ISO14708.2—2005的要求。
13.隨機文件
應滿足GB16174.1—1996、ISO 14708.1—2000、ISO 14708.2—2005的要求。
14.包裝
應滿足GB16174.1—1996、ISO 14708.1—2000、ISO 14708.2—200、GB/T19633—2005的要求。
15.電池
根據GB16174.1的要求，制造商應在隨機文件中給出電池耗盡指標，并按GB16174.1附錄C標明電池耗盡指標的特性變化。并且植入式脈沖發生器必須給出至少一個電源指示，用于警告建議更換時間。
GB16174.1中并沒有給出對起搏器壽命驗證的試驗要求和方法。制造商應當出具相關的設計分析驗證文件，設計分析驗證文件應包括計算方法、計算數據和相關測試實驗的數據結果。起搏器的延長服務期（PSP）應該根據制造商指定的條件確定，但必須至少為3個月。
計算最大內部耗用電流條件時的預計使用壽命，脈沖發生器的設置應盡量接近表1中的數值。設置植入式脈沖發生器的脈幅設置應盡量為第一次計算時選擇的脈幅的兩倍，并重復進行以上計算。
表1. 確定預計使用壽命時的設置
|
功能 |
設置 |
|
起搏模式 |
最全面 |
|
脈幅（所有通道） |
2.5V |
|
脈寬 |
0.5ms |
|
基礎頻率 |
70次/分 |
|
起搏比例 |
100％ |
|
起搏負載 |
500Ω±1％ |
|
傳感器狀態 |
開啟 |
|
適用于起搏模式的數據儲存或其他診斷功能 |
開啟 |
三、相關標準
GB 16174.1—1996《心臟起搏器 第1部分：植入式心臟起搏器》
YY/T 0491—2004《心臟起搏器 第三部分植入式心臟起搏用的小截面連接器》
GB/T 19633—2005《最終滅菌的醫療器械的包裝》
四、主要風險
植入式心臟起搏器，作為風險等級高的有源植入式醫療器械，風險管理對保證器械的安全有效是至關重要的。制造商應參照YY/T 0316—2008建立植入式心臟起搏器風險管理文檔，風險管理文檔應包括：風險管理計劃，包括風險管理可接受度準則；風險管理報告。
以下列出了起搏器常見的潛在危險，但并不受以下危險的限制：
1.產品產生的能量危險
如：電能，過高的漏電流會對患者產生危險；熱能，引起人體組織過熱或導致燒傷；電磁場，起搏器向外輻射的電磁場影響其他醫療器械；錯誤輸出，不能正確起搏或導致患者傷害或死亡；電極導線不能輸送超過需要的電流造成患者傷害等。
2.由使用產品引起的生物危險
如：非無菌起搏器導致患者感染或死亡；植入材料生物不相容性；對心臟或主要血管的損傷；由于廢物或裝置處置引起的污染等。
3.工作/儲存環境引起的危險
如：由于靜電放電引起起搏器故障導致患者損傷；電磁干擾會導致起搏器誤動作在規定的溫度和濕度范圍外儲存/工作的可能；因碰撞、自由跌落或振動引起的意外機械損傷；材料不能保持生物穩定性，植入材料在產品壽命期內出現降解；傳輸的數據發生破壞，導致錯誤的感知、起搏和程控，必須保證傳輸信息和命令的準確等。
4.與使用裝置相關的危險
如：錯誤操作；標簽不足或不正確；技術規范不完善；警告信息不全或不恰當；培訓（材料可用性、要求等）；與成功完成預定的醫療手術所必要的其他裝置、產品等不兼容等。
5.由于裝置維護和老化引起的危險：
如：無法指示裝置壽命終止；包裝不合適性使裝置受到污染、劣化、損壞等的保護等。
來源：嘉峪檢測網
