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嘉峪檢測網 2021-10-21 21:09
各國藥典對于微生物限度檢查法的適用范圍和實驗過程大致類似，但限度標準差異較大。
今天小編帶來系列文章的第二彈，向大家總結一下中國藥典、美國藥典、歐洲藥典中微生物限度標準的差異，以便產品能夠符合各申報國的要求，并列出法規依據，方便大家引用。
一、中國藥典微生物限度標準
1、中國藥典依據
非無菌產品微生物限度檢查：微生物計數法（通則1105）
非無菌產品微生物限度檢查：控制菌檢查法（通則1106）
非無菌藥品微生物限度標準（通則1107）
2、限度標準
微生物限度標準按產品分類，一共有6類，分別是非無菌化學藥品制劑、非無菌生物制品制劑、非無菌不含藥材原粉的中藥制劑、非無菌含藥材原粉的中藥制劑、非無菌藥用原料及輔料、中藥提取物及飲片。其中，第一類、第二類、第三類按表1執行，第四類按表2執行，第五類按表3執行，第六類按表4執行。
表1 非無菌化學藥品制劑、生物制品制劑、不含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標準
|
給藥途徑 |
限度標準（單位：cfu/g、cfu/ml或cfu/cm^2） |
控制菌 |
|
|
需氧菌總數 |
霉菌和酵母菌總數 |
||
|
口服固體制劑 |
≤10^3 |
≤10^2 |
不得檢出大腸埃希菌，含臟器提取物的制劑不得檢出沙門菌 |
|
口服液體及半固體制劑 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出大腸埃希菌，含臟器提取物的制劑不得檢出沙門菌 |
|
口腔粘膜、牙齦、鼻腔 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌 |
|
耳用、皮膚 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌 |
|
吸入制劑 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌、耐膽鹽革蘭氏陰性菌 |
|
陰道、尿道給藥 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌、白色念珠菌；中藥制劑不得檢出梭菌 |
|
直腸固體及半固體制劑 |
≤10^3 |
≤10^2 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌 |
|
直腸液體制劑 |
≤10^2 |
≤10^2 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌 |
|
其他局部給藥制劑 |
≤10^2 |
≤10^2 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌 |
注：化學藥品制劑和生物制品制劑含有未經提取的動植物來源的成分及礦物質，還不得檢出沙門菌。
表2 非無菌含藥材原粉的中藥制劑的微生物限度標準
|
給藥途徑 |
限度標準（單位：cfu/g、cfu/ml或cfu/cm^2） |
控制菌 |
|
|
需氧菌總數 |
霉菌和酵母菌總數 |
||
|
口服固體制劑 （不含豆豉、神曲等發酵原粉） |
≤10^4 （丸劑3x10^4） |
≤10^2 |
耐膽鹽革蘭氏陰性菌≤10^2cfu；不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
|
口服固體制劑 （含豆豉、神曲等發酵原粉） |
≤10^5 |
≤5x10^2 |
耐膽鹽革蘭氏陰性菌≤10^2cfu；不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
|
口服液體及半固體制劑（不含豆豉、神曲等發酵原粉） |
≤5x10^2 |
≤10^2 |
耐膽鹽革蘭氏陰性菌≤10^1cfu；不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
|
口服液體及半固體制劑（含豆豉、神曲等發酵原粉） |
≤10^3 |
≤10^2 |
耐膽鹽革蘭氏陰性菌≤10^1cfu；不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
|
固體局部給藥制劑（用于表皮或黏膜不完整） |
≤10^3 |
≤10^2 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌；陰道、尿道給藥制劑還不得檢出白色念珠菌、梭菌 |
|
固體局部給藥制劑（用于表皮或黏膜完整） |
≤10^4 |
≤10^2 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌；陰道、尿道給藥制劑還不得檢出白色念珠菌、梭菌 |
|
液體及半固體局部給藥制劑 |
≤10^2 |
≤10^2 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌；陰道、尿道給藥制劑還不得檢出白色念珠菌、梭菌 |
表3 非無菌藥用原料及輔料的微生物限度標準
|
限度標準（單位：cfu/g或cfu/ml） |
控制菌 |
|
|
需氧菌總數 |
霉菌和酵母菌總數 |
|
|
≤10^3 |
≤10^2 |
未做統一規定 |
表4 中藥提取物及中藥飲片的微生物限度標準
|
物料類別 |
限度標準（單位：cfu/g或cfu/ml） |
控制菌 |
|
|
需氧菌總數 |
霉菌和酵母菌總數 |
||
|
中藥提取物 |
≤10^3 |
≤10^2 |
未做統一規定 |
|
直接口服及泡服飲片 |
≤10^5 |
≤10^3 |
耐膽鹽革蘭氏陰性菌≤10^4cfu；不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
首先根據自家產品的類別，對應到所需的4個表之一，查到需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數、控制菌的相應檢查項目及限度。
3、除外
各論有具體規定按各論執行，無規定按表1-4執行。如下文的甲狀腺片就應該按各論執行。
甲狀腺片的微生物限度標準
二、美國藥典微生物限度標準
美國藥典的微生物限度檢查法分為非無菌藥品和膳食補充劑。
1、美國藥典依據
（1）非無菌藥品：
<61>microbiological examination of nonsterile products: microbial enumeration tests
<62>microbiological examination of nonsterile products: tests for specified microorganisms
<1111>microbiological examination of nonsterile products: acceptance criteria for pharmaceutical preparations and substances for pharmaceutical use
（2）膳食補充劑：
<2021>microbial enumeration tests--nutritional and dirtary supplements <2022>microbiological procedures for absence of specified microorganisms-- nutritional and dirtary supplements
<2023>mirobiological attributes of nonsterile nutritional and dirtary supplements
2、限度標準
（1）非無菌藥品：
表5 非無菌藥品的微生物限度標準
|
物料及給藥途徑 |
限度標準（單位：cfu/g或cfu/ml） |
控制菌 |
||
|
需氧菌總數 |
霉菌和酵母菌總數 |
|||
|
制劑 |
口服非液體制劑 |
≤10^3 |
≤10^2 |
不得檢出大腸埃希菌 |
|
口服液體制劑 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出大腸埃希菌 |
|
|
直腸給藥 |
≤10^3 |
≤10^2 |
/ |
|
|
口腔粘膜、牙齦、皮膚、鼻腔、耳用、透皮制劑 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌 |
|
|
陰道給藥 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌、白色念珠菌 |
|
|
吸入制劑 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌、耐膽鹽革蘭氏陰性菌 |
|
|
非無菌藥用原料藥 |
≤10^3 |
≤10^2 |
/ |
|
（2）膳食補充劑：
表6 膳食補充劑的微生物限度標準
|
物料 |
限度標準（單位：cfu/g或cfu/ml） |
控制菌 |
||
|
需氧菌總數 |
霉菌和酵母菌總數 |
耐膽鹽革蘭氏陰性菌 |
||
|
干的或粉碎的植物藥 |
≤10^5 |
≤10^3 |
≤10^3 |
不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
|
粉碎的植物提取物 |
≤10^4 |
≤10^3 |
/ |
不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
|
酒劑 |
≤10^4 |
≤10^3 |
/ |
/ |
|
流浸膏 |
≤10^4 |
≤10^3 |
/ |
/ |
|
煎劑 |
≤10^2 |
≤10 |
/ |
/ |
|
含植物藥的營養補充劑 |
≤10^4 |
≤10^3 |
/ |
不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
|
開水沖服的植物藥 |
≤10^6 |
≤10^4 |
≤10^2 |
不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
3、除外
（1）藥品：各論有具體規定按各論執行，無規定按表5執行。
Acarbose Tablets品種項下的微生物限度標準
（2）膳食補充劑：各論有具體規定按各論執行，無規定按表6執行。
Saw Palmetto Capsules品種項下的微生物限度標準
三、歐洲藥典微生物限度標準
1、歐洲藥典依據：歐洲藥典將口服草藥制劑及提取物單列出來，作為一類，其他均為另一類。
（1）非無菌產品及原料藥:
2.6.12 microbiological examination of non-sterile products: microbial enumeration tests
2.6.13 microbiological examination of nonsterile products: tests for specified microorganisms
5.1.4 microbiological quality of non-sterile pharmaceutical preprations and substances for pharmaceutical use
（2）口服草藥制劑及提取物：
2.6.12 同（1）
2.6.13 同（1）
2.6.31 microbiological examination of herbal medicinal products for oral use and extracts used in their prearation
5.1.8 microbiological quality of herbal medicinal products for oral use and extracts used in their prearation
2、限度標準
（1）非無菌產品及原料藥
表7 非無菌藥品的微生物限度標準
|
物料及給藥途徑 |
限度標準（單位：cfu/g或cfu/ml） |
控制菌 |
||
|
需氧菌總數 |
霉菌和酵母菌總數 |
|||
|
制劑 |
口服非液體制劑 |
≤10^3 |
≤10^2 |
不得檢出大腸埃希菌 |
|
口服液體制劑 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出大腸埃希菌 |
|
|
直腸給藥 |
≤10^3 |
≤10^2 |
/ |
|
|
口腔粘膜、牙齦、皮膚、鼻腔、耳用、透皮制劑 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌 |
|
|
陰道給藥 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌、白色念珠菌 |
|
|
吸入制劑 |
≤10^2 |
≤10^1 |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌、耐膽鹽革蘭氏陰性菌 |
|
|
含動物、植物、礦物來源的口服制劑 |
≤10^4 |
≤10^2 |
耐膽鹽革蘭氏陰性菌≤10^2；不得檢出大腸埃希菌、沙門菌、金黃色葡萄球菌 |
|
|
非無菌藥用原料藥 |
≤10^3 |
≤10^2 |
/ |
|
（2）口服草藥制劑及提取物
歐洲藥典中，此類藥物與其他藥典的不同之處有：限度標準按不同的生產方式劃分、大腸埃希菌檢查分為不得檢出和計數兩個檢查方法、沙門菌的取樣量是25g，等。
表8 草藥制劑及提取物的微生物限度標準
|
物料及生產方式 |
限度標準（單位：cfu/g或cfu/ml） |
控制菌 |
|||
|
需氧菌總數 |
霉菌和酵母菌總數 |
耐膽鹽革蘭氏陰性菌 |
|||
|
制劑 |
A.開水沖服的植物藥 |
≤10^7 |
≤10^5 |
/ |
大腸埃希菌≤10^3;不得檢出沙門菌 |
|
B.生產過程能夠殺滅微生物，如煮沸、高濃度乙醇 |
≤10^4 |
≤10^2 |
≤10^2 |
不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
|
|
C.生產過程不能殺滅微生物，如沒有煮沸、低濃度乙醇 |
≤10^5 |
≤10^4 |
≤10^4 |
不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
|
|
提取物 |
一般按制劑B類，如果生產過程不能降低微生物水平，則按C類。 |
||||
3、除外
各論有具體規定按各論執行，無規定按表5執行。
Acacia品種項下的微生物限度標準
四、舉例比較各藥典的微生物限度標準
可以看出，三家藥典微生物限度標準的差異，尤其體現在控制菌上，需嚴格把關。
分別列舉一個化學制劑和一個中藥制劑，按各國藥典的微生物限度標準，該如何確定微生物限度。
還是按照同一個原則：各論有具體規定按各論執行；無各論規定的，則按通則的各表執行。
（1）硫酸沙丁胺醇吸入粉霧劑
|
標準來源 |
物料類別 |
需氧菌總數 |
霉菌和酵母菌總數 |
控制菌 |
|
|
中國藥典 |
通則-表1 |
非無菌化學藥品制劑-吸入制劑 |
≤10^2cfu/g |
≤10^1cfu/g |
不得檢出大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌、耐膽鹽革蘭氏陰性菌 |
|
美國藥典 |
通則-表5 |
非無菌藥品制劑-吸入制劑 |
≤10^2cfu/g |
≤10^1cfu/g |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌、耐膽鹽革蘭氏陰性菌 |
|
歐洲藥典 |
通則-表7 |
非無菌藥品制劑-吸入制劑 |
≤10^2cfu/g |
≤10^1cfu/g |
不得檢出金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞桿菌、耐膽鹽革蘭氏陰性菌 |
（2）St.John`s Wort Flowring Top Dry Extract Capsules
|
標準來源 |
物料類別 |
需氧菌總數 |
霉菌和酵母菌總數 |
耐膽鹽革蘭氏陰性菌 |
控制菌 |
|
|
中國藥典 |
通則-表1 |
非無菌不含中藥原粉的中藥制劑-口服固體制劑 |
≤10^3cfu/g |
≤10^2cfu/g |
/ |
不得檢出大腸埃希菌 |
|
美國藥典 |
各論 |
膳食補充劑 |
≤10^4cfu/g |
≤10^3cfu/g |
/ |
不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
|
歐洲藥典 |
通則-表8 |
草藥制劑-生產方式為B |
≤10^4cfu/g |
≤10^2cfu/g |
≤10^2cfu/g |
不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
|
草藥制劑-生產方式為C |
≤10^5cfu/g |
≤10^4cfu/g |
≤10^4cfu/g |
不得檢出大腸埃希菌、沙門菌 |
五、討論
比較了這三家藥典的微生物限度標準后，大家是否能根據申報目的，制定出藥品質量標準中的微生物限度檢查了呢？
先說個總目錄：需氧菌總數、霉菌和酵母菌總數、耐膽鹽革蘭氏陰性菌、大腸埃希菌、沙門菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、白色念珠菌、梭菌，一共九項，是不是都能一一對應到相應產品了呢？
來源：銘研醫藥
