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嘉峪檢測網 2021-11-16 22:46
內容摘要：
本文通過對有關醫療器械包裝標準和指南的解讀，旨在幫助讀者為更好開展醫療器械包裝的風險管理和生物學評價提供幫助。
關鍵詞：生物相容性 化學表征 評價終點 醫療器械包裝 風險管理 生物學評價
醫療器械作為特殊商品，要求其安全、有效[1]。醫療器械包裝,尤其是無菌屏障系統，作為器械整體的一部分，同樣對其包裝材料的生物相容性有著特殊的要求。本文通過對有關法規和指南中相關內容的解讀，希望為讀者正確理解和進行醫療器械包裝的生物相容性評價，提供較全面的參考信息。
01醫療器械包裝生物相容性評價的意義
器械包裝材料與醫療器械的相容性是許多監管機構的要求。由于多數醫療器械都是與人體直接或者間接接觸，可能會產生生物相容性的問題。因此，與醫療器械直接接觸的初級（一級）包裝材料必須進行評估，以確保它們不會對醫療器械的物理、化學或生物特性產生負面影響，從而保證人體接觸和使用的安全性。標準“ISO 11607-1（GB/T 19633.1）材料、無菌屏障系統和包裝系統的要求”中明確要求：包裝中使用的材料對與之接觸的醫療器械無不良影響，并且需要進行生物相容性和毒理學特性的項目評估和考察[2]。此評估可能包括對包裝材料相關信息的收集，經驗和文獻的研究，一系列化學測試和生物測試以及毒理學的安全評估。這種評估也可能會得出這樣的結論：如果收集的信息充分，能夠證實包裝與已上市產品的包裝生物等同，或者與設計包裝具有相同的安全使用歷史，則無需進行測試。因此，包裝相容性評價是器械相容性評價有機整體的一部分，對于安全用械有著重要的意義。
02醫療器械包裝生物相容性評價的標準和指南
目前， ASTM F2475-20是直接關于醫用器械包裝材料生物相容性評價的指南[3]， 最新版（2020年版）是根據ISO 10993-1:2018[4]原則和理念，對前一版指南（2011年版）在使用范圍、術語定義、評價流程以及信息性附錄等內容上，進行了全面更新。其中，信息性附錄（見表1）根據包裝和器械的接觸性質和風險分為3類，并給出每類包裝需要考察的生物相容性試驗項目，對包裝和器械生產廠家都有實際的參考意義。其中，對于液體醫療器械的包裝歸屬于高風險類別，需要進行可浸提物和可瀝濾物的考察和評估。
表1 信息性的附錄---生物相容性試驗指南
備注：
“X”指相應類別的包裝需要考察的生物相容性試驗項目；
“XA”指根據醫療器械的風險，其他生物學終點也應在包裝的生物相容性評估中進行；
ASTM F2475-20指南只是一個框架性標準，沒有包裝生物相容性評價的具體實施方案和細則。但是，如果對包裝進行了風險評估，則包裝材料的生物相容性評價可以參考器械的標準和指南執行。例如，ISO 10993-1 (GB 16886-1) 是針對接觸人體的醫療器械生物相容性評估的標準，雖然不直接適用于包裝，但其原理和指導思想可以用來包裝的生物相容性評價，也滿足ISO 11607-1的總體要求。如果需要申報FDA，則可以直接參考FDA CDRH 2020 ISO 10993-1生物相容性使用指南[5]進行評估。此外，如果高風險的包裝需要進行可浸提物和可瀝濾物評估，可以根據標準《ISO/TS 21726：2019 毒理學關注閾值在醫療器械成分生物相容性評價中的運用》[6]以及ISO 10993-18:2020風險評估過程中的醫療器械材料化學表征[7]等標準進行。如果化學表征的結果需要進行毒理評估，則可以參考ISO 10993-17可瀝濾物允許限量的建立[8]等標準進行。
03醫療器械包裝生物相容性評價的流程
雖然醫療器械包裝只是與患者有間接接觸，其生物相容性評估不太可能超過直接或間接接觸患者的器械的要求，但由于醫療器械包裝種類及形式的多樣，人們逐漸認識到，需要根據風險評估的結果，決定是否進行相關的測試以及證明所選測試的合理性，來支持包裝材料的安全性。
參考最新的ASTM F2475 -20、ISO10993-1:2018和FDA指南，筆者總結醫療器械包裝材料生物相容性評估流程大體如下：
3.1收集有關信息資料
包裝材料生物相容性評估和器械類似，優先需要搜集各種資料信息，包括但不限于：材料的牌號、成分組成、加工工藝、使用的加工助劑和添加劑，與器械的接觸方式、時間、性質，包裝的種類和形式，以及包裝和材料的使用歷史、文獻收錄等。信息資料越多越全，風險評估越容易，可能需要的額外測試越少。
3.2進行有關風險評估
根據搜集到各種文獻資料信息，對整個最終包裝形式進行風險評估。如果現有資料能夠證明，包裝與已上市產品存在材料等同（物理、化學等同），同時能證明毒理等同，則說明整個包裝生物等同；或者經過風險評估，設計包裝與已上市產品具有相同的安全使用歷史，則無需進行任何測試。如果以上信息不足，則需要根據情況進行適當的進一步研究或者測試，以進一步提供相關信息進行評估。
3.3選擇有關測試項目
如果風險評估后包裝材料不等同，則需要根據包裝與器械產品的接觸性質，選擇適當的測試來證明材料的安全性。例如：如果產品和包裝材料之間無直接或間接接觸，則只需要進行材料鑒定（紅外鑒別等）和簡單的化學測試（提取溶液的不揮發殘渣、紫外吸收等）即可；如果產品和包裝材料之間只是固體形式的直接接觸，則除了以上測試項目外，還需要對包材的粒子和細胞毒性等項目進行考察；如果器械和包裝材料有半固體、液體或其組合形式的直接接觸，這種接觸方式風險很高，則另外需要對包材進行化學表征分析中的可浸提物與可瀝濾物（E&L）的研究和評估。由于科學完整的E&L研究，只能代替和豁免涉及到全身性反應的生物測試部分，例如急性全身性毒性、亞急性全身性毒性、亞慢性全身性毒性、慢性全身性毒性、致癌性、基因毒性、生殖發育毒性等，所以細胞毒性、皮膚刺激、致敏以及血液相容性、植入實驗中對組織的局部影響部分，則可能需要額外的測試來支持包裝材料的監管應用。
3.4化學成分的毒理評估
科學合理的E&L研究，一般都會識別、鑒定和量化出一些可浸提物（潛在的可瀝濾物）或者可瀝濾物，這些物質是否超出人體可接受限度（TI），需要有經驗的毒理專家進行毒理評估。結合各種毒理數據庫和個人的經驗，毒理專家會計算這些物質的毒性，并評估其安全性。
3.5生物相容性的總結
根據以上收集的包材有關的物理/化學/毒理等信息，結合生物風險評估結果以及化學表征分析或/和生物相容性測試，再結合毒理評估結果（可能適用），就可以形成一份完整的關于包裝材料的生物相容性風險評估報告。
04化學表征分析
4.1化學表征分析與生物相容性評價的關系
化學表征分析是生物風險評估和生物相容性評價的一部分。當包材有關的物理/化學/毒理等信息收集不全時，需要根據生物風險評估結果，決定是否需要做生物相容性測試（包括化學試驗和生物試驗）。風險評估的核心是需要了解和闡明產生毒性的物質信息和定量結果，而不是動物實驗的定性結果，所以化學表征分析優先于生物試驗。
4.2化學表征分析的內容
化學表征分析內容廣泛，包含各種物理和化學測試類型。物理分析項目包括：傅里葉變換紅外光譜（FTIR）鑒別、掃描電子顯微鏡（SEM）進行的材料表面形態分析等；化學分析包含非特異成分分析，例如提取溶液的不揮發殘渣、紫外吸收、總有機碳含量等，以及特異性成分分析，例如可浸提物與可瀝濾物（E&L）的研究。建議讀者參考有關標準和指南，以確定是否需要進行測試來解決這些評估，以及哪些評估適用于給定的包裝應用。
4.3可浸提物與可瀝濾物（E&L）研究
可浸提物與可瀝濾物（E&L）研究是化學表征分析中的一個重要內容。對于高風險的醫療器械包裝，如果使用了全新的材料、生產過程中使用了新的化學物質（加工助劑）或常規的生物相容性研究中發現了預期外的現象和反應，亦或含有已知毒性的物質，但是通過傳統的生物相容性實驗不能闡明和降低毒性風險時，E&L研究就成了必要的一個環節。
包裝材料的E&L研究，可以參考醫療器械有關的標準和指南進行，例如ISO 10993-18:2020[6]、醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則[9]、醫療器械未知可瀝濾物評價方法建立及表征技術審查指導原則（征求意見稿）[10]等。E&L研究的方案設計及操作過程必須科學完整合理，否則得到的研究結果并不能反映材料的真實情況，從而影響生物相容性的準確評估。
需要說明的是，單純的化學表征分析一般不足以證明材料的等同性和生物相容性，需要結合毒理學資料、材料的物理學特征、后續處理方式、器械的臨床用途、包材和器械的接觸形式以及合適的生物試驗等進行綜合評估。
05總結
醫療器械包裝,尤其是對高風險醫療器械的包裝進行生物相容性的評估，是很多法規和標準的要求，需要引起行業的重視。本文希望通過包裝的生物相容性評價和生物相容性試驗的選擇，為醫療器械的生物安全提供保障，同時也為高端醫療器械的研發和上市加快進程。
參考文獻
[1] 國家藥品監督管理局. 《醫療器械注冊管理辦法》.
[2] ISO 11607-1：2019 Packaging for terminally sterilized medical devices — Part 1: Requirements for materials, sterile barrier systems and packaging systems. 2019
[3] ASTM F2475-20. Standard Guide for Biocompatibility Evaluation of Medical Device Packaging Materials.2020
[4] ISO 10993-1:2018. Biological evaluation of medical devices — Part 1: Evaluation and testing within a risk management process.2018
[5] FDA Center for Devices and Radiological Health: 2020 Biocompatibility Guidance: Use of International Standard ISO 10993-1, "Biological evaluation of medical devices – Part 1: Evaluation and testing within a risk management process" .2020
[6] ISO/TS 21726：2019, Biological evaluation of medical devices — Application of the threshold of toxicological concern (TTC) for assessing biocompatibility of medical device constituents.2019
[7] ISO 10993-18:2020. Biological evaluation of medical devices — Part 18: Chemical characterization of medical device materials within a risk management process.2020
[8] ISO 10993-17:2002. Biological evaluation of medical devices — Part 17: Establishment Of Allowable Limits For Leachable Substances.2002
[9] 國家藥品監督管理局.醫療器械已知可瀝濾物測定方法驗證及確認注冊技術審查指導原則.2019
[10] 國家藥品監督管理局.醫療器械未知可瀝濾物評價方法建立及表征技術審查指導原則（征求意見稿）.2020
來源：SGS生命科學服務
