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本文綜述了各種技術制備的含鎵生物活性材料在增強骨生成，血液凝固，抗菌和抗癌方面的應用和研究進展，并簡要概述了含鎵生物材料的生物學效應機制。同時討論鎵摻雜在生物活性玻璃、生物陶瓷、復合材料、涂層和金屬合金中的最新趨勢。鎵作為一種治療性離子，為廣泛應用的生物活性材料提供了獨特的功能。

01、研究內容簡介

將金屬離子摻雜到生物活性材料中制備具有改進的生物特性的生物材料，以適應特定的臨床應用，一直是近幾十年的研究熱點。鎵（Ga）在生物醫學領域中的事用始于1950年代，將放射性同位素 67Ga注射到帶有植入腫瘤的嚙齒動物體內并以高濃度定位在這些腫瘤內。由于這種能力，67Ga 同位素被用作診斷工具，用于檢測人類治療后的隱匿性腫瘤或殘留的存活腫瘤。68Ga 的半衰期短（t1/2 = 68 分鐘），可實現快速成像,用于分子成像的目標特異性 68Ga 標記藥物在臨床試驗中作為正電子發射斷層掃描研究的先進工具。含鎵離子的生物活性材料對許多疾病具有良好的治療效果。圖1 總結了含鎵離子的材料在生物醫學領域中的應用，骨骼是鎵的靶器官，鎵最初僅用于骨腫瘤的成像，但在 1969 年發現 67Ga 在軟組織腫瘤中的累積能力后，它成為治療霍奇金病的有用工具。鎵可以在骨內積聚并通過抑制骨吸收來減少鈣的流失，不會對骨細胞造成明顯的損害；將鎵摻入涂層或支架可增強生物材料的抗菌性能；鎵的添加增加了介孔生物活性玻璃（MBGs）在血小板中聚集、血栓形成和凝血激活方面的能力。此外，鎵離子對某些類型的癌癥也顯示出抗腫瘤活性。

鎵是元素周期表中的第 13 族金屬元素，僅以 +3 氧化態存在。Ga3+ 在體內沒有任何已知的重要作用，但它與 Fe3+ 有某些相似之處。Ga3+ 八面體離子半徑為 0.62 Å，在高自旋 Fe3+ 中為 0.645 Å。此外，Ga3+ 中的四面體離子半徑為 0.47 Å，高自旋 Fe3+ 中的四面體離子半徑為 0.49 Å。Ga3+ 和高自旋 Fe3+ 的電離電勢（第四電離電勢）值分別為 64 eV 和 54.8 eV。Ga3+ 的電子親和力（第三電離勢）值為 30.71 eV，高自旋 Fe3+ 為 30.65 eV。由于這些相似性，鎵可以與鐵結合蛋白結合。雖然鐵與蛋白質的結合促進了蛋白質的功能，但與鐵相比，鎵不具有氧化還原活性，因此用鎵替代鐵通常會破壞蛋白質功能并導致細胞中的負面下游效應。鎵的抗腫瘤活性在很大程度上與 Fe3+ 和 Ga3+ 對細胞攝取的競爭有關。由于大量的 Fe3+ 結合蛋白，發現鎵的分布集中在包括大多數腫瘤在內的增殖組織上。圖 2 所示攝取系統認為高度增殖的腫瘤細胞比正常分裂的細胞需要更多的鐵，因此，由于受體濃度高，它們成為鎵離子的靶標。鎵被攝入細胞后，與負責 DNA 復制和修復的核糖核苷酸還原酶結合，阻止其活性，通過線粒體途徑導致細胞凋亡。由于癌細胞比正常細胞吸收更多的鎵，因此正常細胞不會受到負面影響，但癌細胞的活力會降低。

鐵是細菌代謝和信號傳導功能的關鍵元素，因為它參與主要的生物過程，包括細胞呼吸、DNA 合成、氧轉運和對活性氧 (ROS) 的防御機制。在感染期間，細菌面臨鐵的短缺，因為宿主會降低鐵的可用性，這是免疫系統反應的一部分，以防止細菌的增殖。因此，細菌會發展出高親和力的三價鐵攝取機制（如圖 3 所示），其中之一是生產稱為鐵載體的低分子量化合物。鐵載體受體是一種分泌的小鐵結合分子，是細菌鐵攝取系統的一部分，與鐵載體受體蛋白一起，它主動將鐵轉移到細胞中，使其溶解和提取。考慮到 Fe3+ 和 Ga3+之間的化學相似性，微生物無法輕易區分這兩種離子。因此，Ga3+ 與 Fe3+ 競爭結合到必需的蛋白質和酶中。與 Fe3+ 不同，Ga3+ 在生理條件下不能被還原，從而抑制了幾種鐵依賴性氧化還原途徑。然而，據報道，一些銅綠假單胞菌突變菌株對以簡單鹽形式施用的鎵產生耐藥性，例如 Ga(NO3)3。這種鎵抗性的機制尚不完全清楚。

生物活性和可生物降解玻璃是一組可用于硬組織工程和軟組織工程應用的材料，因為它們具有廣泛的成分、形態和溶解度，可以根據所需的生物反應進行定制。圖 4 總結了兩種主要的生物活性玻璃合成方法。鎵的添加已被證明對生物活性玻璃的結構和熱性能有顯著影響。當 Ga 添加到硅酸鹽玻璃結構中時，它可以像 Al3+ 一樣，作為網絡形成劑和網絡改性劑，因為它能夠結合到四面體（配位數 CN = 4，GaO4）和八面體中(CN = 6, GaO6) 結構單元。在硅酸鹽體系中的低濃度下，Ga 離子可以作為網絡形成劑，產生具有 Si-O-Ga 基團橋氧質子化的 Brönsted 酸性位點（圖 5）。與 Si2O-CaO-P2O5 體系中的其他中間離子如 Ce 和 Zn 相比，Ga 充當類似于 Zn 的中間離子，而 Ce 主要充當網絡改性劑。

Cerezo 等人研究發現 Ga 摻入 SiO2–CaO–P2O5 MBGs 與不同量的 SiO2 對前成骨細胞和破骨細胞的影響。盡管含Ga的MBG表現出良好的增殖行為和顯著更高的ALP活性，但成熟破骨細胞的TRAP表達（RANKL誘導的RAW 264.7）相對于不含Ga的MBG顯著降低（圖6）。這些結果表明，鎵對不同的細胞表現出選擇性行為：它增強了成骨細胞的早期分化，同時干擾了破骨細胞的分化。

Pourshahrestani 等人使用 EISA 方法（基本體系：80SiO2–15CaO–5P2O5）生產1 mol % Ga 摻雜的 MBG，并使用冷凍干燥法將它們與殼聚糖支架結合（圖 7）。與不含 Ga 的對應物相比，所得復合材料提高了殼聚糖的止血性能，顯示出更高的血栓形成、凝血活性和血小板粘附量的提高。該復合材料對大腸桿菌和金黃色葡萄球菌具有抗菌活性。

鎵也用于磷酸鈣陶瓷中。將鎵摻雜用于 β-磷酸三鈣陶瓷 (β-TCP)， β-TCP 中的鎵成分為 Ca10.5-1.5xGax(PO4)7，它取代了 β-TCP 晶格中的五個鈣位點之一，具有隨機的 Ca/Ga 分布。如圖 8 所示，在 β-TCP 中添加 2.5 mol % Ga 能夠抑制 β-TCP 向 α-TCP 的相變，這使得 β-TCP 在更高溫度下燒結而不會發生相變，從而導致更高的燒結密度和所生產的β-TCP支架的良好機械強度。相對于不含 Ga 的對應物，鎵摻入并未改善前成骨細胞的增殖和 ALP 活性，而在 β-TCP 中添加 2.5 mol % Ga（釋放 0.1 ppm Ga）表現出所有破骨細胞活性相關的較低表達基因（TRAP、Cath、c-Fos、Car2、MMP9）。摻鎵的磷酸鈣生物陶瓷因此允許局部遞送鎵，從而最大限度地減少鎵對長期口服治療的可能不利影響。此外，這種局部穩定輸送增加了鎵的生物利用度 。這種方法后來導致了摻雜高達 0.3 wt% 鎵的可注射磷灰石水泥的開發。

金屬和合金在臨床上被廣泛用作骨科植入物。骨科植入物有時會面臨并發癥，例如由于細菌感染導致的手術失敗。預防細菌感染的策略之一是與抗菌金屬（如 Ag、Cu 和 Zn）形成合金生物材料。如圖9 所示，由于鎂合金具有良好的機械性能和可生物降解性，Mg-Ga合金表現出低的體外降解。此外，與未添加 Ga 的合金相比，含 Ga 的 Mg 合金對人間充質干細胞 (hMSCs) 表現出較低的細胞毒性行為。在鎂合金中添加 0.1 wt% 的鎵對金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和大腸桿菌具有抗菌作用。此外，鎂合金還在體內大鼠模型中抑制了植入棒表面的金黃色葡萄球菌。

鎵作為一種治療性離子，為廣泛應用的生物活性材料提供了獨特的功能，可以促進成骨、傷口愈合和止血功能。此外，含鎵生物材料在抑制耐藥細菌方面顯示出有希望的結果，具有不同程度的有效性，具體取決于生物材料的組成和細菌類型。在各種類型的生物活性玻璃和生物陶瓷中摻入鎵對于涂層應用具有吸引力。由于化學成分缺乏一致性，很難直接比較生物學評估。然而，正如本綜述所顯示的，含鎵生物材料在體外和體內研究中表現出真正的生物學效應。考慮到本綜述總結的實驗結果，需要進一步系統研究鎵在不同生物活性材料中的結構作用，以控制其持續遞送，從而確定含鎵生物活性材料的長期治療功效和生物活性。