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研究背景

藥物的口服吸收通常受到患者胃腸道狀況的影響，因?yàn)樗幬镄枰芙庠谖改c道液中，以促進(jìn)藥物吸收并確保藥物治療的有效性。最近，許多候選藥物顯示出較差的水溶性，因此，原料藥的溶解度成了影響藥物溶出和口服生物利用度的關(guān)鍵因素之一。特別是對(duì)于具有高滲透性和低溶解度的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）II類化合物，藥物吸收往往受到藥物溶解度和溶出度的限制。

眾所周知，95%的藥物是酸性、堿性藥物或這兩種類型的組合。弱酸性藥物在酸性pH下溶解度較低，在中性和堿性pH下溶解度較高。BCSII類藥物在從胃轉(zhuǎn)移到腸時(shí)會(huì)溶解并被吸收。因此，它們的口服吸收也會(huì)受到胃排空時(shí)間的影響。一般來(lái)說(shuō)，進(jìn)食后以及使用抗膽堿能藥物、精神活性藥物和對(duì)乙酰氨基酚后，胃排空時(shí)間會(huì)延長(zhǎng)，弱酸性藥物不能迅速溶解，導(dǎo)致藥物的療效低于預(yù)期；在胃pH值較低的健康人體受試者中，弱堿性藥物預(yù)計(jì)會(huì)表現(xiàn)出低變異性的口服吸收，因?yàn)檫@些藥物在酸性pH下的溶解度更高。然而，胃的pH值可能會(huì)根據(jù)患者的情況而升高。胃酸分泌不足通常發(fā)生在衰老、使用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻斷藥以及感染幽門螺桿菌或HIV時(shí)；胃酸的減少可導(dǎo)致胃腸道的pH值增加。在這種條件下，弱堿性藥物可能無(wú)法在胃液中充分溶解，并可能表現(xiàn)出低的口服生物利用度和高變異性。因此，臨床需求開(kāi)發(fā)出在所有患者條件下具有一致治療效果的藥物產(chǎn)品。

可電離藥物表現(xiàn)出pH依賴性溶解度，其中弱酸性藥物在pH>pKa（電離常數(shù)）下更易溶，弱堿性藥物在pH<pKa下更易溶。這種pH依賴性溶解度被廣泛探索以配制難溶性藥物增溶配方。弱酸性或堿性藥物的成鹽為具有pH依賴性溶解度的藥物的配制提供了替代策略。在鹽中藥學(xué)上可接受的反離子在溶出于水時(shí)可以提供有利的pH條件，因此所得溶液的pH值將接近藥物的最大pH值。鹽的形成可以提高藥物的結(jié)晶度、穩(wěn)定性和制藥加工性。鹽型開(kāi)發(fā)有的時(shí)候和難溶性藥物pH調(diào)節(jié)技術(shù)具有異曲同工之妙。對(duì)于有些酸堿性化合物成鹽并不是最優(yōu)的選擇，pH調(diào)節(jié)或許可以采用。

理論基礎(chǔ)

藥物從固體中的溶出已在許多先前的研究中進(jìn)行了討論和解釋。通常，藥物溶出速率（dCb/dt）和原料藥飽和溶解度之間的關(guān)系使用Nernst-Noyes-Whitney方程進(jìn)行解釋：

其中t是時(shí)間，D是擴(kuò)散系數(shù)，S是溶解固體的表面積，V是溶出介質(zhì)的體積，h是擴(kuò)散層的厚度，Cs是藥物在固體界面的飽和溶解度，Cb是藥物在本體介質(zhì)中的濃度。Nernst-Noyes-Whitney方程是在擴(kuò)散層概念和Fick第二定律的基礎(chǔ)上建立的。對(duì)于可電離藥物，可以使用Henderson-Hasselbalch方程來(lái)考慮藥物溶解度和pH之間的關(guān)系。一元酸性藥物方程的表達(dá)式為：

而對(duì)于一元堿性藥物是：

其中Cs是在給定pH下的藥物溶解度，Cs0是固有溶解度。

根據(jù)Henderson-Hasselbalch方程，pH值的輕微變化強(qiáng)烈影響藥物的水溶性。理論上，弱堿性藥物的溶解度在其pKa和pH溶解度曲線中最大溶解度的pH之間的pH范圍內(nèi)隨著pH的降低呈指數(shù)級(jí)增加。

圖1微環(huán)境pH調(diào)節(jié)方法。（A）藥物從固體中溶出的擴(kuò)散層模型。Cs，藥物在固體界面的飽和溶解度；以及Cb，藥物在介質(zhì)中的濃度。（B）在微環(huán)境pH調(diào)節(jié)方法中為藥物溶解創(chuàng)造有利的微環(huán)境pH的圖像2

pH調(diào)節(jié)方法包括通過(guò)將酸性或堿性pH調(diào)節(jié)輔料溶解在制劑中來(lái)改變擴(kuò)散區(qū)的微環(huán)境pH，以創(chuàng)造有利的微環(huán)境狀態(tài)（圖1B）。擴(kuò)散層的pH調(diào)節(jié)可以顯著增加Cs，導(dǎo)致藥物溶解增加，然后在溶液中達(dá)到過(guò)飽和狀態(tài)。在此，pH調(diào)節(jié)制劑可以是過(guò)飽和給藥系統(tǒng)之一。由于可電離藥物的溶解度可能因pH而變化，因此原料藥周圍微環(huán)境pH的微小差異將影響藥物溶解的改善程度。因此，調(diào)節(jié)微環(huán)境區(qū)域的pH水平和維持適當(dāng)pH的持續(xù)時(shí)間可能是改善藥物溶解的關(guān)鍵因素。相反，微環(huán)境中顯著較高的過(guò)飽和度可能導(dǎo)致游離藥物的快速沉淀和/或重結(jié)晶。在這種情況下，基于聚合物的制劑，如固體分散體和骨架片，對(duì)于穩(wěn)定過(guò)飽和狀態(tài)和抑制再結(jié)晶是有效的。對(duì)于口服給藥后實(shí)現(xiàn)更好暴露的pH調(diào)節(jié)方法來(lái)說(shuō)，在溶液中過(guò)飽和狀態(tài)的穩(wěn)定可能是成功的。

實(shí)際應(yīng)用

市面上有許多難溶性是采用pH調(diào)節(jié)技術(shù)配制而成的。環(huán)丙沙星是一種經(jīng)典藥物，呈弱堿性，在中性pH值下幾乎不溶于水。然而，它在酸性條件下表現(xiàn)出pH依賴性的溶解度和更高的溶解度。大多數(shù)靜脈注射制劑含有乳酸作為pH調(diào)節(jié)劑，以提高溶解度。靜脈注射環(huán)丙沙星對(duì)于治療不同種類的嚴(yán)重細(xì)菌感染至關(guān)重要。

替米沙坦是另一種表現(xiàn)出pH依賴性溶解度的藥物。目前市面上銷售的替米沙坦口服制劑含有堿性物質(zhì)，如氫氧化鈉和葡甲胺，用于pH調(diào)節(jié)。替米沙坦制劑以Micardis®品牌銷售，采用昂貴的噴霧干燥工藝制造，其中藥物和堿以及其他輔料溶解在水中并噴霧干燥以產(chǎn)生顆粒。據(jù)報(bào)道，獲得的噴霧干燥顆粒具有與pH值無(wú)關(guān)的溶出曲線。然而，替米沙坦制劑的仿制藥很難獲得，因?yàn)樵撍幬锏挠坞x酸形式不溶性，以及其制造過(guò)程中涉及的關(guān)鍵步驟，為創(chuàng)新者提供了額外的市值。

瑞格列奈是兩性離子藥物的一個(gè)例子，水溶性差，為37μg/mL。目前，瑞格列奈在美國(guó)以Prandin®

的名義銷售，是以葡甲胺作為pH調(diào)節(jié)劑配制而成的。各種專利公開(kāi)了在配方中使用葡甲胺和噴霧干燥作為制備顆粒的方法。在替米沙坦和瑞格列奈的情況下，制劑中不使用鹽型的藥物，而是將葡甲胺和氫氧化鈉等堿添加到制劑中。這可能是由于技術(shù)原因，例如所得鹽缺乏結(jié)晶度、穩(wěn)定性差和潮解性。另一方面，在配方中加入堿可能是由于商業(yè)原因，為了在工藝和產(chǎn)品中建立復(fù)雜性，從而很難制作仿制產(chǎn)品。這些是如何通過(guò)改變配方策略在市場(chǎng)上推出具有臨床和商業(yè)效益的藥物產(chǎn)品的幾個(gè)例子。

阿司匹林是具有百年歷史的非甾體抗炎藥（NSAID），但目前被多家公司探索以獲得商業(yè)利益。目前市場(chǎng)上有阿司匹林的可溶性制劑。AsproClear是含有阿司匹林的可溶性泡騰片。通過(guò)在配方中加入碳酸氫鈉和檸檬酸，可以促進(jìn)阿司匹林溶解所需的泡騰和有利的pH條件。據(jù)報(bào)道，AsproClear比普通阿司匹林片劑更快地緩解疼痛。這是另一個(gè)例子，如何探索難溶性制劑技術(shù)以獲得商業(yè)和臨床效益。

案例分享

雙嘧達(dá)莫是一種血栓素合成酶抑制劑，已在臨床上用于預(yù)防術(shù)后血栓栓塞并發(fā)癥或減少短暫性腦缺血發(fā)作的復(fù)發(fā)。它是弱堿性藥物，pKa值為6.4，因此，其溶解度具有強(qiáng)烈的pH依賴性，在低于pH4的酸性范圍內(nèi)具有高溶解度，在pH 4以上溶解度呈現(xiàn)三個(gè)數(shù)量級(jí)的下降。因其低溶解性和高滲透性而被歸類為生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）II類藥物。一般來(lái)說(shuō)，弱堿性藥物有時(shí)表現(xiàn)出較差的口服生物利用度，變異性很大，這取決于患者的胃狀況，尤其是低胃酸患者或通常使用質(zhì)子泵抑制劑或H2阻滯劑的患者。

圖4 正常和低胃酸大鼠口服雙嘧達(dá)莫顆粒后的血漿雙嘧達(dá)莫濃度：（A）DPG（口服，10 mg DP/kg）和（B）DPG/TS30（口服，10mg DP/kg）。（?）正常大鼠；和（▅）低胃酸大鼠。數(shù)據(jù)代表4個(gè)實(shí)驗(yàn)的平均值±SE3

案例中開(kāi)發(fā)具有酸性微環(huán)境pH調(diào)節(jié)劑的新型雙嘧達(dá)莫（DP）制劑，以改善在低胃酸條件下的溶出和吸收。采用常規(guī)濕法制粒工藝制備了具有強(qiáng)酸性pH調(diào)節(jié)劑的雙嘧達(dá)莫顆粒(DPG)，在奧美拉唑處理的大鼠作為低胃酸模型。基于新DPG配方的可制造性、穩(wěn)定性和溶出行為，發(fā)現(xiàn)對(duì)甲苯磺酸（TS）是DPG處方中合適的酸性pH調(diào)節(jié)劑。盡管DPG表現(xiàn)出依賴于pH的溶出行為，但具有TS的DPG在酸性和中性介質(zhì)中都表現(xiàn)出較高的溶出速率和程度。奧美拉唑治療的低胃酸大鼠口服DPG（10 mg DP/kg）后，與正常大鼠相比，DPG的血漿濃度隨時(shí)間變化曲線下面積（AUC0-3）從0到3小時(shí)減少了約40%。然而，DPG/TS在低胃酸下的AUC0-3與正常大鼠的DPG幾乎相同。從這些發(fā)現(xiàn)來(lái)看，在DP制劑中添加TS作為微環(huán)境pH調(diào)節(jié)劑可能有利于擴(kuò)大DP在低胃酸患者中的治療潛力。

總結(jié)

總之，口服藥物吸收的速度和程度是由藥物的物理化學(xué)性質(zhì)、胃腸道生理因素和所給制劑的性質(zhì)之間復(fù)雜的相互作用決定的。胃腸道pH值是影響口服藥物吸收和生物利用度的重要因素，對(duì)藥物的溶出度、溶解度、藥物釋放、藥物穩(wěn)定性和腸道通透性有重要影響。胃腸道的不同區(qū)域具有不同的藥物吸收特性。因此，每個(gè)胃腸道區(qū)域的傳遞時(shí)間及其在受試者之間的可變性可能導(dǎo)致藥物吸收速率和/或程度的可變性。如何針對(duì)藥物理化性質(zhì)，特別是酸堿性，并結(jié)合胃腸道pH梯度的變化，合理的設(shè)計(jì)處方，保證藥物溶解性由pH依賴轉(zhuǎn)變?yōu)榉莗H依賴，提高化合物溶解性的同時(shí)，降低藥物在體內(nèi)的可變性。

參考文獻(xiàn)

1.Insoluble drug delivery strategies: review of recent advances and business prospects

2.Microenvironmental pH-modification to improve dissolution behavior and oral absorption for drugs with pH-dependent solubility

3.Novel formulations of dipyridamole with microenvironmental pH-modifiers for improved dissolution and bioavailability under hypochlorhydria