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嘉峪檢測網 2024-07-09 20:46
以相關法規和技術指南為切入點，結合生物制藥注射用水的特點，分析和總結了常用的常溫注射用水分配系統設計方案。并對其中的旁路冷點，儲罐旁通冷循環和子回路冷循環的具體設計細節和實施難點進行了探討。討論結果已在工程實踐中經過檢驗，可以作為類似系統設計與安裝的參考。討論還結合了計算流體力學技術。
生物藥作為藥品，在20世紀80年代開始產業化，近年來占據著越來越重要的角色。2012年底國務院頒布了《生物產業發展規劃》，將生物產業列為國民經濟的支柱產業。2015年開始，大量的資本開始涌入，大批海外人才開始回歸，國內生物藥迎來了蓬勃發展期。注射用水作為關鍵的產品原輔料之一，在生物制藥中占有很重要的地位。
1、生物制藥的注射用水的需求
1.1通用要求
按照中國、歐盟和美國藥典，注射用水水質需要符合以下要求，如表1 所示。
表1 各國藥典注射用水水質要求
各國注射用水的要求基本是一致的，歐美檢測項較少是因為發達國家的飲用水要求高于我國，并且三步法電導率檢測中已包含pH、氨等限值要求。
現今合格的產水設備都能產出達到以上要求的注射用水，各大廠商也已將自己的產品標準化。所以一個工廠水質的穩定主要在于其分配系統設計是否合理、安裝質量是否嚴格、驗證是否充分、預防性維護是否全面及時，日常監測是否具有代表性。
1.2生物制藥注射用水特點
生物制品生產過程中需要用到大量的注射用水。并且由于大多數產品不耐熱，常溫注射用水需求又占了主要用量。除去清洗機，設備 CIP，灌裝前的洗瓶等需要熱注射用水外，其他基本都為常溫需求。比如單抗、苗生產中無論是細胞培養，培養基配置，緩沖液配置，蛋白收獲，純化還是灌裝制劑都會用到大量常溫注射用水，使用溫度通常在 25 ℃左右。
具體以一個典型的 2 000 L 一次性反應器生產單克隆抗體和相應的下游純化為例，如表2 所示。采用常規流加模式，蛋白表達量 4g/L，收獲采用深層過濾，下游純化采用親和層析加陰陽離子層析工藝。
表2 2000L動物細胞懸浮培養制備單克隆抗體常溫注射用水耗量（每批）
由表2 可知，一個批次的產品用掉了約 32 t 左右的常溫注射用水。表2 統計的只是原液生產部分，沒有包括灌裝制劑的用量，但已可見生物制藥對常溫注射用水需求量很大。
2、常用常溫注射用水分配設計方案
對于儲存與分配方式，法規是必須要滿足的要求。根據《藥品生產質量管理規范（2010 年修訂）》第 99 條 ：注射用水的貯存和分配應當能夠防止微生物的滋生，注射用水可采用 70℃以上保溫循環[4]。新版歐盟 GMP 附錄 1《無菌產品生產（修訂稿）》中規定 ：注射用水的制備應由符合經確認的標準的水制備，應采用盡可能降低微生物滋生的方式儲存與分配（例如，通過在 70℃以上溫度持續循環）[5]。WHO第 55 屆藥物制劑規范專家委員會技術報告 TRS No.1033 附錄 3《制藥用水 GMP 指南》指出純水和注射用水貯存和分配應設計為回路，連續循環，必要時維持系統在較高溫度（例如>70℃）。如果工藝需要降低水溫，則應盡可能在短時間內降溫。在系統確認期間應證明冷循環持續時間滿足要求。
所以，循環、熱儲存都是各國 GMP 推薦的注射用水分配方式，其他溫度循環也是允許的，但持續時間在驗證階段需確認其滿足系統和水質要求，這就給常溫循環注射用水分配提供了法規依據。
具體到工程實踐上，分配系統的種類和選擇，ISPE Baseline 第 4 卷給出了較全面的例子，其判斷選擇圖如圖1 所示[6]。
圖1 水系統分配形式判斷圖
該判斷圖涵蓋了純水和注射用水的各種分配形式。按照法規要求，注射用水一般為熱儲存，循環分配系統。結合生物制藥注射用水多種溫度需求，常溫用水量大，用點多的特點。其常溫注射用水分配系統一般選用儲罐旁通冷循環（Cooled BypassCirculation），子回路冷循環（Cooled Sub-loop）和二次分配冷循環系統（Secondary Distribution）。對于一些比較分散的用點，同時結合旁路（Slip stream）或帶熱消毒的冷點進行分配系統的設計。
3、常溫循環注射用水分配系統案例分析
二次分配冷循環系統，帶熱消毒的冷用點，這 2種系統是較早的傳統設計，具有投資和運行成本較高的缺點，本文不再累贅，著重討論旁路冷用點，儲罐旁通冷循環和子回路冷循環系統。
3.1旁路冷點
對于常見的單個用點或鄰近的 2 至 3 個使用點降溫使用，通常使用該方案。相對于需要引入純蒸汽消毒的冷用點，旁路冷點在不用水時，一直處于熱水自消毒狀態，更有利于降低系統微生物負荷，并且投資和運行費用都較低。未達到使用溫度前的注射用水可以直接排掉也可以返回主循環。若采取排放策略，可將使用閥、排放閥、回水閥以及取樣閥集成為一個零死角的塊閥，其典型的系統圖如圖2 所示。
圖2 注射用水旁路冷點系統圖（冷水不回流）
若使用點設計用量較大，并且未達使用溫度的水采用返回主循環的設計，回水會引起主循環溫度下降較多，應在旁路安裝調節閥和流量計，對系統控制要求較高。既要控制主循環冷熱水混合后的溫度，又要讓旁路管道內的水保持在完全湍流狀態，其典型系統圖如圖3 所示。
圖3 帶回水流量調節的注射用水旁路冷點系統圖（冷水回流）
對于旁路，主要的阻力降為注射用水換熱器。潔凈型雙管板換熱器阻力降一般在 0.01 ~ 0.07 MPa，單個旁路阻力在 0.02 ~ 0.08 MPa。按照并聯管路各支路阻力相同原理，每個旁路的阻力也會反映在主循環上。若該類型用點太多，最后整個循環系統的壓力降會較大，并且市售衛生型循環泵的揚程一般不超過0.8 MPa，因此實際在項目中，也很少見到超過 8 個旁路冷點串聯在一個循環分配系統內。
3.2儲罐旁通冷循環
注射用水若按冷循環設計，一般不會設計冷水儲罐。因為儲罐內水流動慢，低溫儲存一般需要 4 ℃以下，能耗很大。所以，冷循環有 2 種設計思路。一種是降溫使用后，回水又升溫，然后進入儲罐，達到熱存儲的目的。這種降溫又升溫的系統，能耗也比較大，本文不進行討論。另一種思路是使用時完全低溫循環，待到系統沒有降溫需求時，再將循環管路溫度升至 70℃以上。該類系統，按升溫后是否回到儲罐，又分為帶儲罐的旁通冷循環和無儲罐的子回路冷循環。
儲罐旁通冷循環典型系統簡圖如圖4 所示。
圖4 注射用水儲罐旁通冷循環系統簡圖
對于這種冷循環，當有冷水使用需求時，換熱器進冷凍水給注射用水降溫，關閉冷循環回罐的閥門。當用水結束，關閉冷凍水進水，升溫換熱器給注射用水進行升溫，待冷循環回水達到 70℃以上，自動打開冷循環回罐的閥門。由于用水時，沒有熱水回到儲罐，為了維持熱儲存的溫度，一般需要設計儲罐的夾套加熱功能。
結合生物制藥多種溫度的需求，可以將熱注射用水用點，比如清洗機，設備 CIP，帶上旁路冷點組成熱循環，與冷循環共用儲罐，如圖5 所示。這樣既能克服降溫使用時，儲罐內水不流動的缺點，又免去加熱夾套的設計。
圖5 冷熱循環共用儲罐的注射用水系統簡圖
3.3子回路冷循環
子回路冷循環類似于二次分配系統，需要在一次分配系統（熱循環）引出一個用點作為水源，區別在于該系統不帶水儲罐，投資和運行費用都較低。典型的子回路冷循環系統簡圖如圖6 所示。
圖6 注射用水子回路冷循環系統簡圖與改進的進水閥示意圖
在冷循環不進水時，為了減少死水，冷循環進水閥門前后需要做到 2D。使用一般的閥門，前后的通路都做到 2D 比較困難。可以考慮將冷循環回水直接接入進水閥腔體，同時集成取樣閥，定制一個多通道閥。
對于冷熱水在閥門腔體內混合，可能增加返回主循環冷水量的顧慮，進行 3 維建模，設定相應的邊界條件，然后對內部流體進行 CFD 計算，如圖 7 所示。
圖7 改進的冷循環進水閥三維模型與內部流體網格劃分示意圖
從下面的溫度分布圖可以看出：冷水 25℃（298 K）的回水，對主管道 78℃（351K）的熱水基本沒有影響。說明冷循環回水對熱循環的溫度降微乎其微，如圖 8 所示。
圖8 冷循環進水閥內部溫度分布（進水狀態）
同時，速度矢量也顯示：在保持冷循環回水壓力小于熱水供水壓力時，冷熱水交接面處，冷水基本沒有返流。這一結果在實際項目中也得到了證實，采用該多通道閥的系統，冷循環使用時，熱循環回水溫度只比平時回水時低了 0.5℃左右，如圖9 所示。
圖9 冷循環進水閥內部速度矢量圖（進水狀態）與局部放大圖
值得注意的是，為了保持主循環相對冷循環的壓力，設計上需采取一系列考慮。首先，主循環泵的流量要覆蓋主循環與冷循環同時使用的峰值量。其次，大型冷循環應盡量將冷循環主閥靠近主循環泵出口，作為主循環的前幾個用點比較適宜，可以減少主循環供水壓力波動。最后，大型冷循環用水量最好要做控制，而不只是通過冷循環泵來限制。程序內可以限定最大用水量，達到設計值后不允許再開用點。另外，冷循環的溫度控制也對回水溫度傳感器的安裝有更高的要求，其位置一定要能確實反映冷循環回水的溫度，而不能被熱循環進水的溫度所干擾。
筆者實際項目中使用的邏輯是，當系統達到設計值后，再有新的用水需求，系統進入排隊邏輯，按照用水優先級和各用點開啟閥門先后順序綜合考慮。若考慮到配液定容時閥門關小，并未按設計流量進行使用的因素，可以將排隊判斷關聯換熱器后的溫度，或者在泵出口增加流量計，和回水流量做差值計算實際用水量，但這些也會增加系統的復雜度。
4、結束語
常溫注射用水分配可分為不帶泵的單點或多點串聯系統，帶泵的大型冷循環系統。生物制藥注射用水分配系統一般結合 2 類系統進行設計。對于旁路冷點，需要著重考慮旁路的流速和阻力。對于大型帶泵冷循環系統，帶罐旁通冷循環系統較簡單，但投資相比不帶罐系統較高。對于不帶罐的子循環系統，具有投資較低的優點，但對系統控制提出了更高的要求。應用 CFD 技術，對優化的子循環進水閥門內流體進行數值模擬，可以看到集成的多通道閥對系統的穩定和簡化起到了積極的作用，并在項目實踐結果中得到了證實。
參考文獻
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[2] European Pharmacopoeia Commission. European Pharmacopoeia10.0[S].Volume III.
[3] USP43-NF38-4651,the United States Pharmacopeial Convention[S].
[4] 國家藥品監督管理局.藥品生產管理規范（2010 年修訂）[S].
[5] European Commission. Revision of EU GMP Annex 1Manufacture of Sterile Medicinal Products[S].2022.
[6] ISPE.Water and steam systems[S].2019.
本文作者徐舟、彭彩君，天境生物科技（杭州）有限公司，來源于化工與醫藥工程，僅供交流學習。
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