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放射性藥物（也稱“核藥”）從臨床用途上分為診斷性核藥和治療性核藥。診斷性核藥和治療性核藥的核素類型不同，診斷用核素多選擇穿透性強、電離能力弱的釋放γ光子的核素（如Tc99，In111）或釋放正電子的核素（如Ga68，F18，Cu64），該類核素的物理半衰期較短（1h~3天）；治療類核素常選擇穿透力弱但電離能力強的α核素（如Ac225，Ra223）或β核素（如Lu177，Y90），物理半衰期相對較長（6-10天）。診斷性核藥和治療性核藥的配體結構可能相同也可能不同，而使用相同或相似配體結構開發診療一體化藥物已成為核藥研發的一個備受關注的新方向。

近年來，多款放射性核素偶聯藥物（RDC）展現了其在腫瘤領域強大的治療潛力，尤其是諾華的Pluvicto，配合放射性診斷藥物Locametz使用，實現了對PSMA陽性前列腺癌患者的診療一體化。2022年， Pluvicto獲得FDA批準上市。2023年和2024年上半年，該藥物的銷售額分別達到9.8億美元和5億美元，預計2024年全年銷售額將首次突破10億美元。Pluvicto在臨床上的成功驗證了核藥的商業潛力，極大地激發了RDC藥物研發市場的熱情。中美歐等地藥物監管機構陸續發布了多項針對性的放射性藥物指導原則，有力地規范和推動了RDC藥物研發，核藥市場呈現出一片繁榮景象。

本文通過分析RDC藥物的結構，探討了RDC藥物的特點及其毒性來源，并結合已上市藥物Pluvicto所公布的研發數據，進一步探討優質RDC藥物可能具備的藥性特點。

RDC藥物的關鍵要素

RDC藥物主要由靶向配體（抗體、多肽、小分子等）、連接子、螯合物和放射性核素四個部分構成。

圖1. RDC藥物的組成部分

配體

配體可以是多肽、抗體或小分子等。不同類型的配體其藥性特征有所不同，需要關注藥物的血液清除率、血漿半衰期以及其在腫瘤和非靶組織中的攝取情況。這些性質最終將影響藥物在藥效和安全性之間的平衡。

核素

需要關注其穿透能力和電離能力。例如，α射線具有較強的電離能力，能夠瞬間釋放高能量，治療效果較好，但由于穿透性差，僅適用于小灶病變。γ射線則相反，穿透性強，常用于診斷藥物。β射線的特性介于兩者之間，目前放療藥物中常用的核素Lu177就是β射線。此外，α射線因其高能量優勢，成為未來研發的趨勢之一。然而，由于α核素在生產和使用上的限制，以及子核素再分布的不確定性可能給非臨床研究帶來挑戰。

螯合劑

RDC藥物的起效基團是放射性金屬核素，所以與ADC相比，RDC多了螯合劑結構。根據核素的不同價態，需要選擇不同的螯合劑，常見的螯合劑包括DOTA、NOTA等。

Linker

由于藥物發揮作用過程中，核素不一定需要斷裂下來，且不必內吞入細胞也可以發揮輻射殺傷的效果。因此，RDC藥物常使用不可裂解的Linker，這樣可以減少放射核素在血液循環中的脫落，降低脫靶毒性。

RDC的作用機制

常見的RDC藥物通常通過靜脈給藥，藥物隨著血液循環與腫瘤細胞表面抗原或微環境中的蛋白結合，通過內化/吞噬或無需內吞即可發揮藥效。其作用機制主要分為兩個方面：一方面是通過放射性損傷細胞DNA，引起細胞凋亡；另一方面是遠端效應，通過損傷相關分子模式，機體細胞死亡所釋放的內源性因子激活T細胞免疫，引起對遠端病灶的免疫殺傷。第二個機制為RDC藥物提供了更大的想象空間。

圖2. RDC的作用機制示意圖[1]

RDC的毒性來源

RDC藥物的毒性主要來自配體毒性和輻射毒性兩個方面。然而，由于藥物在產生核素輻射毒性時往往還未達到配體毒性的劑量，因此配體毒性通常并非RDC毒性的限制因素。輻射毒性才是RDC毒性的主要關注點。

配體分子導致的輻射毒性

配體分子對靶點的親和力、穩定性以及特異性決定了RDC在靶部位和非靶部位的分布比例。RDC在非靶組織的分布與蓄積會導致對這些組織的輻射殺傷。此外，如果配體的分子類型是抗體，由于其在體內循環時間較長，可能導致血液學和骨髓毒性。若配體是較小分子，則因其滲透性較強，能夠通過腎小球濾過屏障，導致腎臟分布和蓄積，較易引起腎毒性。

核素性質導致的輻射毒性

當連接子和螯合劑不穩定導致核素脫落后，核素會隨著血液自由分布，對輻射較敏感的組織（如生殖系統、骨髓造血系統等）首當其沖受累。此外，不同核素本身也具有不同的組織親和特點，例如碘與甲狀腺，鐳與骨，這些親和特征使得這些器官容易成為毒性靶器官。

核藥進入體內后，可能會被內源性自由形態的金屬離子（如鈣、鋅、鐵）取代絡合，從而使金屬核素以離子形式自由分布在體內。當金屬核素被金屬蛋白清除時，相似的氧化態和離子半徑也可能產生轉絡合效應。

此外，下一代放射性藥物聚焦到更高效能的α核素，盡管α核素用于放射性治療藥物的開發有很多優勢，但α粒子的反沖能量效應也增加了輻射毒性的不可預測性。如下圖所示，這種衰變產生的能量可能導致核素從螯合基團中脫離，衰變后的子核素可能繼續衰變，衰變子核素的毒性大小和影響范圍與以下因素相關：反沖能量的大小、核素滲透性以及血液運輸情況。

圖3. α核素衰變的反沖能量效應[2]

已上市RDC（Pluvicto）分析

我們以Pluvicto這款里程碑式的藥物為例，分析RDC藥物的藥理毒理特點。結合Pluvicto的研發歷程，可以發現，這款藥物的成功離不開對配體的選擇和優化。Pluvicto的配體結構非常簡單，卻實現了高度的特異性和靶點親和力，同時達到了藥性特征的平衡。

2020年，Eline等發表文章對幾種不同配體（PSMA-617、PSMA I&T、JVZ-007）進行了藥性特征比較。[3] PSMA I&T的結構比PSMA-617更復雜且分子量更大，而JVZ-007則是一個納米抗體。如圖4顯示，在PSMA-PDX模型中，腫瘤的輻射攝取量幾乎為零；在PSMA+ PDX模型中，可以看到PSMA-617的輻射收取優于PSMA I&T，而納米抗體JVZ-007在三個PDX模型中的表現都沒有明顯的優勢。

圖4. Pluvicto不同配體的藥性特征比較[3]

對于在腫瘤組織分布較好的Lu177-PSMA-617和Lu177-PSMA-I&T，如圖5，腫瘤模型小鼠的成像直觀地展示了兩款藥物在腫瘤和非靶組織中的攝取情況。其中，Lu177-PSMA-617在腫瘤中的攝取明顯，而在其他器官如腎中的攝取不明顯。相比之下，Lu177-PSMA I&T在腎臟和膀胱的攝取非常顯著，放射性藥物在腎臟和膀胱的大量分布意味著可能會產生較強的腎毒性和膀胱毒性。

圖5. 177Lu-PSMA-617和177Lu-PSMA-I&T給藥后的的分布[3]

第二點是核素類型的選擇。Lu-177是一種能量高但射程短的核素，能夠在殺傷腫瘤細胞的同時減少對非靶組織的影響。其穩定性良好，半衰期為6-7天，為臨床應用提供了充足的時間。

第三點是適應癥選擇。Pluvicto的上市適應癥前列腺癌是典型的冷腫瘤類型，腫瘤免疫治療尚未獲得顯著藥效，而其他靶向藥物還在研發中，這種背景為Pluvicto的商業化發展提供了足夠的空間。由于遠端效應，放療后的免疫激活提示Pluvicto未來還可能與免疫藥物聯用，以提高藥效。

結語

目前，RDC藥物的靶點主要集中在PSMA和SSTR。未來，隨著更多靶點和適應癥的探索，RDC藥物有望覆蓋更廣泛的疾病領域。隨著新放射性核素的不斷涌現，RDC藥物的應用領域將進一步擴大。

參考文獻：

[1] Oleksii O Peltek, Albert R Muslimov, Mikhail V Zyuzin, Alexander S Timin. Current outlook on radionuclide delivery systems: from design consideration to translation into clinics. J Nanobiotechnology. 2019, 17(1):90. doi: 10.1186/s12951-019-0524-9

[2] Holis Abdul Holik, Faisal Maulana Ibrahim, Angela Alysia Elaine, Bernap Dwi Putra, Arifudin Achmad, Achmad Hussein Sundawa Kartamihardja. The Chemical Scaffold of Theranostic Radiopharmaceuticals: Radionuclide, Bifunctional Chelator, and Pharmacokinetics Modifying Linker. Molecules. 2022, 27(10):3062. doi: 10.3390/molecules27103062.

[3] Eline A M Ruigrok, Nicole van Vliet, Simone U Dalm. Extensive preclinical evaluation of lutetium-177-labeled PSMA-specific tracers for prostate cancer radionuclide therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2021, 48(5):1339-1350. doi: 10.1007/s00259-020-05057-6.