您當前的位置：檢測資訊 > 科研開發
嘉峪檢測網 2025-02-24 08:44
抗體-藥物偶聯（antibody-drug conjugates, ADCs）概念的提出要追溯到20世紀初，最早由Paul Ehrlich提出的“魔法子彈”理論，即抗體偶聯毒素可以改善治療的特異性。時至今日，已有多款ADCs獲準上市。ADCs藥物的特點是雖然治療窗口較傳統化療寬，但與大部分單抗相比，還是要窄上不少。主要原因是ADCs導致的外周神經毒性和血液毒性等限制了劑量提升。為改善這一不足，除了從ADCs結構設計入手外，臨床給藥方案的優化也很關鍵。
2024年3月，FDA頒布了《Clinical Pharmacology Considerations for Antibody-Drug Conjugates Guidance for Industry》，強調了生物分析方法、給藥策略、劑量或暴露量/效應關系分析等因素在ADC藥物臨床開發中的重要性。FDA在《Project Optimus: Reforming the dose optimization and dose selection paradigm in oncology》中，也強調了ADCs藥物的臨床劑量優化。本文從臨床藥理角度分析FDA批準上市的12款ADCs藥物臨床劑量設置合理性，主要引自Qianqian Hu等人文章，doi: 10.1016/j.xphs.2024.10.002.
Gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg®)
Gemtuzumab ozogamicin（GO）是一款靶向CD33的ADC，2000年批準上市，用于CD33陽性AML治療，給藥劑量9mg/m2，Q2W，IV。不過，本品上市后藥物監測和回顧性研究發現有嚴重的不良反應，比如靜脈閉塞性疾病（VOD）、致命性過敏反應、肝毒性和成人呼吸窘迫綜合征。再加上Ⅲ期確證性臨床研究失敗，于2010年退市。
不過，考慮到AML并無有效治療藥物，工業界對GO的研究熱情未減。后續研究發現，將9mg/m2總劑量進行分割后給藥（即將9mg/m2，day1和day15給藥改成3mg/m2，Day1、4、7給藥），可以有效降低VOD和死亡率，且維持原有藥效。臨床藥理學研究綜述中的E-R關系分析顯示，完全緩解率（CR）與暴露量之間（總抗體的Cmax、AUC）的關系是相對固定的，即3mg/m2引起的Cmax、AUC降低并未帶來藥效的損失。不過，一項回顧性分析顯示，將8項GO臨床Ⅰ-Ⅲ期的597例AML患者數據綜合分析，更高的暴露量與更高的緩解率有相關性。另外，E-R安全性分析顯示，更高的Cmax與3級及以上不良反應有關，如VOD、AST升高、膽紅素血癥、低白蛋白血癥。
結合整體獲益-風險，2017年，FDA重新批準該藥上市。
Brentuximab vedotin (Adcetris®)
Brentuximab vedotin是一款靶向CD30的ADC，2011年獲批，用于霍奇金淋巴瘤、系統性間變性大細胞淋巴瘤等疾病的治療。給藥劑量3mg/kg，Q3W，IV輸注。該劑量也是本品的MTD。
E-R分析主要采用的ADC濃度和毒素濃度?？偪贵w濃度與ADC濃度高度相關，故未進行單獨分析。E-R分析發現，客觀緩解率（ORR）與ADC的谷濃度Ctrough呈正相關。有趣的是，與毒素Ctrough呈負相關。原因可能是，毒素需要結合在抗體上，才能到達腫瘤，發揮藥效。高游離毒素濃度對藥效來講，反而不是什么好事。E-R安全性分析發現，ADC濃度與2級及以上外周神經病理、3級及以上中性粒細胞減少相關，出現以上AE需要調整給藥劑量。
Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla®)
Ado-trastuzumab emtansine是一款HER2靶點ADC，2013年獲批，用于HER2陽性轉移性乳腺癌。給藥劑量3.6mg/kg，Q3W，IV輸注。該劑量也是本品的MTD。
E-R分析采用Cycle1的基于模型預測的ADC最低濃度（Cmin）作為暴露量指標，OS、PFS和ORR作為藥效指標。結果顯示，更高的暴露量與更好的藥效相關。安全性E-R分析，未見暴露量與AE之間的相關性。
Inotuzumab ozogamicin (Besponsa®)
Inotuzumab ozogamicin是一款靶向CD22的ADC產品，2017年獲批，用于復發或難治性B細胞前體ALL。給藥方案為Day1、Day8和Day15分別給予0.8、0.5和0.5 mg/m2，共計1.8 mg/m2，IV輸注1h。1.8 mg/m2也是本品劑量探索階段的MTD劑量。
E-R關系分析數據采集自的1.8 mg/m2的Ⅲ期臨床數據，1.2mg/m2、1.6 mg/m2、1.8 mg/m2的Ⅰ/Ⅱ期臨床數據。CR/CRi率與首個cycle的Cavg呈正相關。安全性E-R分析，未見暴露量與AE之間的相關性。
不過，FDA認為本品出現比較高的VOD發生率，對最佳劑量的探索是不夠的。還好本品上市早，如果按現在的FDA要求，劑量選擇方面估計會被挑戰。
Polatuzumab vedotin (Polivy®)
Polatuzumab vedotin靶向CD79b，2019年上市，與利妥昔單抗和苯達莫司汀聯用，用于復發或難治性彌漫大B細胞淋巴瘤治療。劑量爬升范圍為0.1mg/kg-2.4mg/kg。雖然尚未達到MTD，但考慮到預期的安全性風險，未進一步探索更高劑量。最初擬定的RP2D為2.4mg/kg，但加入利妥昔單抗聯用后，出現患者死亡率的增加。而且，其它AE發生率方面，也顯示出1.8mg/kg較2.4mg/kg的優勢，故FDA建議對1.8mg/kg劑量進行進一步探索。最終，本品上市的方案為1.8mg/kg，Q3W，IV輸注。
0.1-2.4mg/kg范圍E-R有效性分析顯示，ADC濃度與有效性（最佳緩解和ORR）呈正相關，支持1.8mg/kg較低劑量更優。E-R安全性分析顯示，ADC濃度與2級及以上外周神經病理有關，毒素濃度與3級及以上貧血有關。
Enfortumab vedotin-ejfp (Padcev®)
Enfortumab vedotin-ejfp靶向nectin-4，2019年12月上市，用于局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療。給藥方案為Days 1、8、15分別給予1.25mg/kg，最高125mg/人，28天/cycle，IV輸注30分鐘。本品的Ⅰ期爬坡劑量范圍為0.5-1.25mg/kg，未達到MTD。
E-R分析內容包括ADC和毒素濃度與安全性、有效性之間的關系。有效性分析結果顯示，暴露量在1.25mg/kg劑量下，藥效達到平臺。繼續升高劑量，于藥效無益。安全性分析發現，cycle1的ADC和毒素暴露與3級及以上不良事件之間呈正相關性。
Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu®)
Fam-trastuzumab deruxtecan-nxki是一款HER2靶向ADC。2019年獲批用于HER陽性轉移性乳腺癌治療。之后陸續批準了HER2陽性胃癌、HER2低表達乳腺癌和HER2突變的非小細胞肺癌等適應癥。乳腺癌和非小細胞肺癌給藥劑量為5.4mg/kg，胃癌為6.4mg/kg，Q3W，IV輸注。
ADC、總HER2抗體、毒素暴露量隨劑量增加而增加。其中，在3.2-8.0mg/kg范圍內，ADC的暴露量（Cmax、AUC）與劑量呈比例關系。在0.8-8.0mg/kg更寬的劑量范圍內，ADC和總抗的AUC增加幅度大于劑量，毒素暴露量的增加呈比例。
乳腺癌患者中的E-R關系分析發現，完整ADC的AUC與ORR呈明顯的正相關。不過，ADC或游離毒素的暴露與PFS未見明顯相關性。完整ADC和毒素的暴露與所有安全性終點有明顯相關性，更高暴露意味著更高的AE發生率。相較于5.4mg/kg，6.4mg/kg顯示出更高的ORR和毒性。從安全性角度出發，乳腺癌和非小細胞肺癌選擇了5.4mg/kg這個劑量。
對于胃癌患者，6.4mg/kg的暴露量與乳腺癌患者中的5.4mg/kg相當。且胃癌患者中，6.4mg/kg的安全性、有效性表現也優于5.4mg/kg。
不過，FDA在本品的臨床藥理綜述中也提到，由于缺少本品在HER2陽性腫瘤患者中低于5.4mg/kg的數據，不清楚本品是否在低劑量具備更好的獲益/風險比。
Belantamab mafodotin-blmf (Blenrep®)
Belantamab mafodotin-blmf是一款BCMA靶點的ADC。2020年上市，用于復發或難治性多發性骨髓瘤的治療。推薦方案為2.5mg/kg，Q3W，IV輸注。首次人體臨床試驗劑量探索范圍0.03-4.6mg/kg，未見DLT發生，也未探索到MTD劑量。選擇2.5和3.4mg/kg，Q3W兩個劑量作為RP2D。后續由于更優的有效性/安全性表現，2.5mg/kg被作為最終選擇。
E-R關系分析顯示，2.5和3.4mg/kg之間的ORR未見明顯不同。另外，ADC的暴露量與有效性終點（ORR、PFS）之間也未見明顯的相關性。不過，E-R安全性分析發現，更低的暴露量與更低的嚴重AE發生率、致死性的給藥相關AE發生率、給藥中斷/劑量降低等有關。
不過，由于在確證性Ⅲ期臨床中，與標準治療相比，PFS未見優勢。本品于2023年從美國撤市。
Sacituzumab govitecan-hziy (Trodelvy®)
Sacituzumab govitecan-hziy為靶向TROP2的ADC產品。2020年上市，用于轉移性三陰乳腺癌的治療。本品的MTD為12mg/kg。不過，同時進行了8mg/kg和10mg/kg的劑量探索，以降低給藥中斷和延遲的情況。最終的臨床推薦使用劑量為10mg/kg，Day1和Day8給藥，21天/cycle，IV輸注。
本品的E-R關系分析僅在57例患者，10mg/kg單一劑量下開展。未見腫瘤緩解與AUC的關系，也未見暴露量與PFS/OS的相關性。完整ADC的Cmax與嘔吐或腹瀉發生率呈正相關。毒素SN-38暴露量與QTc增加正相關。本品的E-R關系研究并不充分，有一定局限性，不建議給藥劑量低于10mg/kg，以防出現可能的藥效降低。
Loncastuximab tesirine-lpyl (Zynlonta®)
Loncastuximab tesirine-lpyl是一款CD19靶向ADC產品。2021年上市，用于復發或難治性大B細胞淋巴瘤。推薦方案為前兩個cycle給藥劑量150μg/kg，Q3W，之后75μg/kg，Q3W，IV輸注維持給藥。
本品Ⅰ期臨床研究發現，總抗體和完整ADC的暴露呈劑量相關性增加，游離毒素SG3199檢測不到。劑量爬升未見MTD。但考慮到200μg/kg比150μg/kg更高的AE發生率，150μg/kg與120μg/kg的AE相當，選擇了150μg/kg進行擴組。RP2D劑量與上市獲批劑量一致。E-R分析發現，完整ADC的暴露（Cavg）與OS、PFS和ORR呈明顯正相關。另外，考慮到150μg/kg出現劑量降低和給藥延遲情況，給藥2個周期后，劑量減半處理，以降低后期開發風險和毒性管理難度。
Tisotumab vedotin-tftv (Tivdak®)
Tisotumab vedotin-tftv的靶點是組織因子（tissue factor），2021年上市，用于復發或轉移性宮頸癌治療。推薦劑量為2mg/kg（體重≥100kg，200mg/人），Q3W，IV輸注。2mg/kg為Ⅰ期劑量探索中的MTD劑量。不過，未見DLT事件。
E-R安全性分析數據來自GEN701、GEN702、GCT1015-04三項研究中的272例患者數據，劑量2mg/kg，Q3W，IV輸注。結果發現，tisotumab vedotin暴露量增加與治療相關AE發生率升高有關，并導致患者調整給藥劑量。E-R有效性分析數據來自GCT1015-04的101位患者，發現tisotumab vedotin暴露（AUC和Cmax）與ORR之間有一定正相關性。不過，總體來看，本品的E-R分析僅在1個劑量下開展，獲得的E-R關系比較有限。
Mirvetuximab soravtansine-gynx (Elahere®)
Mirvetuximab soravtansine-gynx靶向FRα，2022年獲批上市，用于FRα陽性鉑類耐藥卵巢癌。獲批劑量為6mg/kg，Q3W，IV輸注。
6mg/kg 劑量下的E-R分析發現，AUC與ORR呈正相關，Cmax與ORR未見相關性。但是，Cmax與眼部毒性呈正相關。這也是本品的最大安全性擔憂，59%患者出現眼部毒性，包括視力障礙、角膜病變、干眼癥、畏光、眼痛和葡萄膜炎。所以，FDA也認為本品的替代給藥方案研究不充分，比如采用類似Gemtuzumab ozogamicin的劑量分割給藥，通過降低劑量，增加給藥頻率，維持AUC，但降低Cmax，從而減輕眼部毒性。FDA要求本品上市后進一步開展劑量探索和優化研究。
來源：藥理毒理開發
