天堂网www,免费追剧大全在线观看电视剧,97久久精品无码一区二区欧美人 ,日本丰满少妇高潮呻吟

對于非臨床研究的相關動物種屬選擇問題，相信大部分藥理毒理從業者都很熟悉。相關動物種屬一般是指受試物在此類動物上能產生藥理學活性。ICH S6指出，當無相關動物時，應考慮使用表達人源受體的相關轉基因動物或者使用同源蛋白。當產品與人源受體的相互作用和人體中預期生理結果相似時，在表達人源受體的相關轉基因動物模型上所獲得的信息是更有價值的。那么現實中有沒有無相關動物種屬，采用轉基因動物開展非臨床藥理毒理研究并成功獲批上市的先例呢？答案是有的，分享一例。

Inebilizumab-cdon由Viela Bio公司開發，商品名Uplizna，是一款人源化IgG1κ單克隆抗體，靶向B細胞特異性表面抗原CD19，通過耗竭B細胞發揮藥理學作用。2020年獲FDA批準上市，擬用于AQP4抗體陽性成人視神經脊髓炎譜系疾病的治療。患者靜脈輸注90分鐘給藥，首劑量300mg，2周后給予第二個300mg，首劑量6個月后再次給予300mg，之后給藥頻率調整為每6個月1次。

Inebilizumab-cdon與人CD19的結合具備高親和力、高特異性特點，但不與其他種屬的CD19結合，如非人靈長類、嚙齒類或兔。毒理學研究面臨無傳統相關動物種屬可用的情況。藥理學和毒理學研究（一般毒理研究和生殖毒性研究）采用了人CD19轉基因小鼠（huCD19 Tg）模型開展。Studies conducted to characterize this mouse model and agreement was reached that this model is the most relevant for testing of inebilizumab. 這里有兩處細節需要注意下，一是要對構建好的靶點人源化動物進行表征。畢竟將靶點敲入簡單，能否正常表達并發揮該靶點相關的生物學功能更為關鍵。二是需要就該模型是否最相關達成一致，與誰達成一致呢，當然首選監管機構的認可，至少也要與擬開展研究的非臨床機構或業內專家形成一致意見。

Inebilizumab-cdon非臨床藥理毒理研究內容如下表所示：

‌主要藥效學研究采用huCD19 Tg小鼠開展了實驗性變態反應性腦脊髓炎（EAE）和系統性紅斑狼瘡（SLE）藥效評估，證明Inebilizumab-cdon可耗竭外周血和淋巴組織中的B細胞，降低血清免疫球蛋白水平，與預期藥理作用相符。體外藥理部分開展了不同種屬CD19親和力和特異性研究、對正常人、白血病患者PBMC中B細胞耗竭研究等。

組織交叉反應在人、huCD19 Tg小鼠和大鼠中開展。結果發現，與人脾臟、淋巴結、扁桃體、胸腺和胃腸道有特定結合，huCD19 Tg小鼠中的組織結合特點與人體相似。比較有意思的是，大鼠組織中也看到一些組織的結合，考慮到結合位置在細胞質（CD19為膜抗原），不具備毒理相關性。而且，受試物體外不與大鼠CD19結合。但是，考慮到有些結合位點位于雄性大鼠生殖器官，開展了大鼠1個月毒理研究，未見毒性。

安全藥理研究：未開展單獨的安全藥理研究，伴隨重復給藥毒性試驗進行。

藥代/毒代：伴隨毒理學研究進行。

單次給藥毒理研究：采用huCD19 Tg小鼠開展了單次IV給藥毒理研究。主要毒理學發現與本品的藥理學作用相關，體現為劑量相關的B細胞耗竭。

重復給藥毒理研究：采用huCD19 Tg小鼠開展了1個月、3個月和6個月IV重復給藥毒理研究，每周給藥1次。3個月毒理試驗還開展了SC給藥途徑的評估。主要毒理學發現與本品的藥理學作用相關，體現為劑量相關的B細胞耗竭。在3和6個月毒理試驗中，觀察到劑量相關的皮膚潰瘍增加，并出現動物死亡，原因與B細胞耗竭導致的免疫抑制有關。

遺傳毒性：未開展。

致癌性：未開展。

生殖和發育毒性：采用huCD19 Tg小鼠開展了兩項生殖毒性研究，分別是雄性、雌性生育力和胚胎-胎仔發育毒性研究，圍產期毒性研究。生育力和胚胎-胎仔發育毒性研究中，雄性從交配前28天開始給藥，雌性從交配前15天給藥直至妊娠第15天，IV給藥，每周一次，可導致生育力參數劑量相關性降低，如陰性組、低劑量組和高劑量組動物交配成功的懷孕成功率分別為96%、76%、64%。圍產期毒性研究中，huCD19 Tg小鼠從妊娠第6天致哺乳期每3天IV給藥1次，未見對F1代發育毒性。

最后

相關種屬選擇其實是在藥物發現階段就需要關注的問題，而不是到了非臨床開發階段再去表征。更不要因為無相關種屬，導致對應的非臨床研究內容少，成本低，而慶幸。非臨床研究的越全面、越完整，盡早詳細表征供試品的藥理學和毒理學特點，對于降低臨床開發風險，指導臨床方案設計至關重要。轉基因動物的使用很多情況下其實是無奈之舉，即使對于Inebilizumab-cdon這個產品，也還是有其它CD19抗體采用食蟹猴作為相關動物種屬，并不是篩選不到多種屬交叉的候選分子。另外，轉基因動物開展毒理研究也有很多缺點，比如背景對照數據缺乏、試驗結果的臨床可轉化性待定、免疫原性風險過高、小鼠試驗設計受限（如血量太少）。而且，成本也不見得低，尤其一些靶點沒有現成人源化動物可用，需要從頭開始改造野生型動物，周期和成本都可能會成為挑戰。