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嘉峪檢測網 2025-03-04 18:26
本文通過對一套典型的純化水系統進行微生物風險分析，提供了從儲罐設計、管道安裝要求、閥門及輸送泵選型、流速控制、系統清洗消毒等減少系統微生物風險的措施和思路。同時結合實際監測情況調查，提出對使用點的微生物控制需要關注。
在《中國藥典》2020 年版中，純化水被定義為“飲用水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其他適宜的方法制得的制藥用水，不含任何添加劑”。在藥品生產中，純化水用途廣泛，被用做溶劑、清潔劑、輔料、純蒸汽和注射用水的原料等，從原料藥到制劑產品，對純化水的使用貫穿生產的全過程，因此純化水的質量控制在生產管理中至關重要。《中國藥典》中對純化水的質量在酸堿度、無機鹽、電導率、總有機碳、不揮發物、重金屬、微生物限度等方面做出了明確規定，其中微生物的風險源、種類最為復雜。本文結合日常管理的實例，對純化水系統的微生物風險和控制措施進行分析。
1.純化水系統介紹
純化水系統由制備系統和貯存分配系統組成，其中制備系統包括預處理單元( 多介質過濾器、雙聯軟化過濾器、活性炭過濾器) 和純化單元( 一級反滲透+二級反滲透) ，貯存分配系統包括儲罐及一系列循環管路。其制備工藝如圖 1 所示。
圖1 純化水制備工藝流程
上述系統從運行至今已有 5 年以上時間，期間持續進行水質質量監控，均持續穩定并符合要求。對于微生物限度，除合格標準(不得過 100 cfu /mL) 外，還設置了糾偏限(20 cfu /mL) 。該系統發生過一次純化水個別取樣點水樣微生物限度超糾偏限的情況。
表 1 中標出了水樣中檢出微生物的取樣點，而包括制備系統、分配系統、使用點在內的其他取樣點水樣中微生物限度均在糾偏限內，數量較多不在表中列出，其中制備系統和分配系統取樣點包括了原水罐、各級處理步驟出水口、純化水儲罐底部、各循環管路送水回水等全部必要的取樣點。從表 1 可以看出，有三處潔凈區使用點水樣微生物限度超過糾偏限。根據上述監測情況，從純化水系統的各個環節入手，對其原因進行調查，以完善對整個系統的微生物控制措施。
表1 純化水微生物限度檢測結果
2.純化水系統微生物風險分析及控制措施
純化水在制備、貯存及分配過程產生微生物污染的風險主要來自于與其直接接觸的設備、設施、環境、人員等，具體為儲罐及管道內壁、閥門、用水點回流水、與其接觸的空氣、不合格的原水等，無論內部滋生還是系統密閉不嚴接觸外部環境都可能導致微生物限度異常，對其中風險較高的因素進行分析。
2.1硬件
2．1．1 儲罐設計
儲罐作為純化水貯存的關鍵組件，當儲罐液位下降時，內部壓力下降，可能會導致外界微生物進入; 儲罐液位不滿時，儲罐頂部不能完全被浸泡循環，產生微生物滋生從而影響水質。因此，為降低外界環境影響以及內部滋生微生物的風險，儲罐頂部需安裝疏水性除菌過濾器，并定期更換過濾器濾芯，以便在儲罐液位下降時維持儲罐內外壓力平衡，并能有效阻斷外界微生物對儲罐內純化水造成影響。儲罐安裝呼吸器并配加熱套，采用電加熱方式，避免冷凝水對濾芯造成損傷。在儲罐頂部安裝噴淋球，使回水可以保持對儲罐頂部及側面的清洗，并能在消毒過程中保持各部分溫度均符合要求，同時能夠避免回水產生柱狀流。
2．1．2 輸送泵
需根據車間生產用水量選擇合適功率的輸送泵。功率選擇過小，當車間大量用水時，難以保證回水流速符合要求，存在微生物滋生的風險; 功率選擇過大，則增加系統安裝成本以及使用能耗。
2．1．3 閥門
純化水系統中均使用隔膜閥，因為隔膜閥結構上僅膜片接觸水，可以采用傾斜式安裝以便排盡內部殘余水，其材質也有助于降低微生物風險。而常見的球閥關閉時部分水被封閉在球體內無法排除，容易產生微生物滋生。
2．1．4 管道
從設計上來說，管道安裝必須保持至少 1%管長的坡度; 管道的最低點或可能出現積水的管路需要安裝排水口，并在設計中盡量減少排水口數量; 管道應符合 3D 規則。
管道連接方式上，應優先考慮焊接，減少使用快接口等可能與外部環境接觸的連接方式。同時需要考慮焊接方式，人工焊接可能出現融化不完全、焊接過度等情況而導致穿透、熔渣氣孔、氣泡小孔等各種問題，因此優先采用自動焊接。管道焊接點需光滑平整、無縫隙、無沙眼、異物。
2．1．5 組件材質
所有直接接觸水的組件，應達到一定的光潔度，否則微生物會殘留并附著在其表面形成生物膜，從而造成微生物污染。
綜合檢查上述硬件因素，本純化水系統均符合要求，且安裝后進行了保壓測試和脫脂清洗，也避免了系統存在漏點、雜質殘留等隱患。
2.2流速
國際制藥工程協會( ISPE) 的制藥工程基本指南中提出，管道設計流速超過 3 feet /s( 即 0．9 m/s) ，能防止微生物在管壁的殘留。若無法達到上述流速時，使管道雷諾數達到 20000 以上也可防止微生物的附著生長。本次分析的系統，管路水流流速按照最低 0．9 m/s 進行設計，若實際運行時無法達到該要求，嚴重時會伴隨出現空管、倒吸等現場發生，產生更多風險。因此，本系統回水管路末端安裝在線流速監測，并與輸送泵變頻連鎖，實現流速在線控制，避免在車間用水時流速達不到要求的現象。根據歷史數據統計，本系統運行時管道流速均在 0．9 m/s以上。
2.3消毒方法
純化水系統常用的消毒方法有熱消毒和化學消毒等方法，其中熱消毒主要指巴氏消毒，化學消毒則有臭氧、雙氧水、氫氧化鈉等試劑供選擇。相對于化學消毒，巴氏消毒具有無需監測化學試劑殘留、熱傳導便于對死角加熱消毒、時間短等優點。與 1%雙氧水相比，熱消毒所需時間明顯更短，效果更好，且不易再次滋生［1］。臭氧消毒也具有時間短、效果好等特點［2］，但需要使用紫外燈破壞系統內殘留臭氧、增加濃度監控［3］，而臭氧本身具有強氧化性和刺激性，在系統材質和環境監控方面都需要額外成本［4］。根據研究，氫氧化鈉溶液也可以起到顯著的抑菌效果［5］，且具備低污染、通過常規在線 pH 值及電導率方便檢出、試劑便宜等特點，可作為預防性停機滅菌養護、主動消毒的方法。
如表 2 所示，本系統采用巴氏消毒和氫氧化鈉溶液化學清洗的方式進行消毒維護，參考對巴氏消毒有效周期的研究［6］，消毒周期不超過 28 d。本系統的消毒方法經濟、有效。
表2 純化水系統消毒與化學清洗方法
2.4使用點
根據監測結果，本系統該次僅部分使用點水樣超過糾偏限，而取樣從使用點直接進行，而水系統硬件設施、流速控制和消毒方法均能有效降低微生物風險，因此對使用點進行了檢查和風險識別。發現部分使用點為便于操作，額外連接了軟管，而該處容易造成微生物滋生。對此進行了改進，不使用時拆下軟管，并在每次使用前清潔，并規定消毒周期。純化水使用點改善示意圖見圖 2。
圖2 純化水使用點改善
通過對純化水使用點的整改，后續檢測時，各處使用點微生物限度均在糾偏限以內，見表 3。
表3 整改后純化水微生物限度檢測結果
3.總 結
為保證純化水符合質量要求，應當定期對純化水及其原水的水質進行檢測，并采用合適的方法對純化水系統，包括儲罐和管道等進行消毒。對微生物污染達到警戒限度、糾偏限度的情況，應當根據其工藝流程逐段摸排原因，并制定合適的糾正性消毒措施。在此之前，更需要在系統的安裝、運行及日常維護過程中識別其風險所在，采取措施避免發生風險。
本文對純化水系統的硬件、流速、消毒方法等進行分析，提供了儲罐安裝疏水性過濾器和配置加熱器的呼吸器、選擇合適的輸送泵及隔膜閥、管道盡量采用自動焊接并在設計上消除死角、流速控制、選擇巴氏消毒和化學清洗等減少系統本身微生物風險的思路。而本次通過對一套純化水系統個別使用點微生物限度超糾偏限的調查，發現使用點作為系統外部易被忽視的風險源，也需要采取措施，防范微生物污染。
參考文獻
［1］葉勛，馬濤，王一敏，等．對醫藥純化水管道系統設計的探討［J］．醫藥工程設計，2011，32( 4) : 19－24．
［2］韓冬，安愛軍．純化水系統臭氧消毒方法的研究［J］．中國醫療設備，2013，28( 3) : 41－42．
［3］張增平，周葉子．淺析純化水儲存與分配系統的微生物控制［J］．科學技術創新，2019( 27) : 41－42．
［4］周元勝．臭氧消毒技術在純化水儲存分配系統中的應用［J］．生物化工，2019，5( 4) : 144－145．
［5］樂渝寧，劉旭海，楊紅林．淺談氫氧化鈉在純水管道抑菌的應用［J］．科技傳播，2011，44( 11) : 121－122．
［6］鄭輝輝．巴氏消毒法在純化水儲存分配系統消毒周期驗證中的應用［J］．海峽藥學，2020，32( 8) : 69－71．
本文作者楊永豐、王志穎、胡易知，南京正大天晴制藥有限公司，來源于山東化工，僅供交流學習。
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