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嘉峪檢測網(wǎng) 2020-02-22 10:15
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表面能的影響(納米粒子)
當粒子尺寸接近納米粒子的范圍時，粒子的表面能量可能影響溶解度。根據(jù)Kelvin方程，由于表面能量對系統(tǒng)總吉布斯自由能的影響，較小的粒子比較大的粒子具有更高的溶解度。Kelvin方程將其量化為：
其中R是氣體常數(shù)，T是溫度，y是溶質(zhì)的表面能（在溶質(zhì)-溶劑界面），Vm是溶劑的分子體積，S0是一個無限大顆粒的溶解度，S是直徑為d的粒子的表觀溶解度。通常，這種對溶解度的影響只會對小于1微米的粒子產(chǎn)生影響。
小顆粒和大顆粒之間的溶解度差會導致所謂的Ostwald熟化。小顆粒溶解，導致在溶液中相對于大顆粒的溶解度過飽和，這導致在較大顆粒表面重結(jié)晶。較大的顆粒長大，而較小的顆粒溶解，導致懸浮顆粒的平均粒徑增加（9）。
實驗方法
平衡溶解度測定方法
飽和搖瓶法
搖瓶法是基于40年前開發(fā)的相溶解度技術(shù)，至今仍被大多數(shù)人認為是最可靠和最廣泛使用的溶解度測定方法（10 - 15）。當需要測定平衡溶解度時，應使用搖瓶法。其他方法可以用來評價表觀溶解度，但不適合評價真正的平衡溶解度。
選擇溶解度測量的溶解介質(zhì)應與其應用相關，并控制表面活性劑的類型和濃度、緩沖液的離子強度、以及在緩沖液中存在的反離子的類型。當結(jié)果旨在預測吸收或生物利用度時，建議使用一種生物相關的介質(zhì)溶液（參見生物相關介質(zhì)中的溶解度測定）。當結(jié)果旨在支持溶出方法開發(fā)時，建議使用溶出介質(zhì)。出于研究目的，當該化合物的pH依賴性正在評估時，建議緩沖液在一個寬的pH范圍內(nèi)控制離子強度和反離子類型（例如，Britton–Robinson or Sörensen緩沖液）。
樣品制備：待測物質(zhì)通常是將過量固體加入到溶解介質(zhì)中來制備的，這種溶解介質(zhì)裝在一個具塞瓶中。瓶中的介質(zhì)的量不需要精確測量。建議將固體加到溶解介質(zhì)中，大約1-2mg/ml，要超過估計的溶解度（對于低溶解度化合物，1-2mg/mL的濃度可能已足夠）。固體的表面積可以在加入前通過研磨來增加（例如，用研缽和杵）或在加入到介質(zhì)中后通過對樣品進行超聲來增加。
溶液的平衡：為了便于固體溶解，混懸液應混合或攪拌24h?；鞈乙旱臏囟仍谡麄€溶解階段應該很好的進行控制 (±0.5℃)。在溶解階段后，建議將多余的固體完全沉淀。取上清液時應避免混入任何不溶解的固體，因為這會顯著地影響溶解度的結(jié)果。如果沉淀不完全，不能提供一個澄清的上清液進行分析，那么可以使用離心法。混懸液的溫度在沉降和離心步驟中也必須很好的控制(±0.5℃)，應與溶解時的溫度相同。
當對多個樣品經(jīng)過不同的平衡時間進行測定而產(chǎn)生相等的結(jié)果時，說明達到了飽和(平衡)。為了確認表觀溶解度是平衡溶解度，建議同樣的混懸液采用同樣方式重新平衡（例如，再增加24h）。
溶液的分析：上清液在分析前可能需要稀釋，以保證在分析方法的線性范圍內(nèi)，并且避免產(chǎn)生可能的沉淀?？梢圆捎?/span>UV法或HPLC法測定溶液濃度。HPLC法的優(yōu)點是可以測定不穩(wěn)定藥物的有關物質(zhì)(12、16)。
溶解度結(jié)果的報告：在抽取樣品進行分析時，應記錄上清液的pH值（在溶解度測量的溫度下）。應報告在平衡步驟結(jié)束時的pH值和溫度下的溶解度值（11）。建議在溶解度測量結(jié)束時分析混懸液中過剩的固體，以驗證固體形態(tài)沒有改變。PXRD法或DSC法可以用來評價固體。所報告的平衡溶解度的精密度應該反映在隨后的時間點上測量之間的一致程度，而不是溶解度測定的精密度。將平衡溶解度報告為最后時間點的溶解度±最后兩個溶解度測量值的差值。
表觀溶解度測定方法
電位滴定法
溶解度測定中的酸堿電位滴定法是基于由沉淀引起的滴定曲線中間的一個特征位移。滴定時，將準確體積的標準酸或堿加入到一個含有可電離物質(zhì)和0.15M氯化鉀（為了增加測量的準確性）的溶液中。通過氬氣Sparging（一種技術(shù)，將化學惰性氣體如氮氣、氬氣或氦氣通入到液體中）可以防止大氣中的二氧化碳對pH值產(chǎn)生影響。使用一個玻璃電極對pH值進行連續(xù)監(jiān)測。通過酸/堿消耗的體積和pH值得到滴定曲線(12)。
比濁法
比濁法是將化合物溶解在有機溶劑中，通常是二甲基亞砜（DMSO）。每隔1分鐘時間，將上述溶液加入到pH7的緩沖液中。通過光散射法對濁度進行第一次檢測后，再加入上述溶液。隨后，可將加入的體積與濁度作圖，然后向后外推至沉淀開始的點作為估計的溶解度。這種方法可以用來測量多達50~300個樣品/日。這種方法的缺點包括：DMSO的使用可提高溶解度（作為助溶劑）至一個未知的程度，實驗的持續(xù)時間短，這導致了一個動力學而不是熱力學溶解度估計，析出固體的晶體形態(tài)是不知道的，除非它是從懸浮液中分離和溶液中進行表征的。DMSO會穩(wěn)定形成過飽和溶液，動態(tài)測量方法容易預測藥物的表觀溶解度（12）。
溶解度測定的小型化、高通量和自動化
溶解度不僅在處方前研究中起重要作用，而且在藥物開發(fā)過程中先導化合物的選擇和優(yōu)化中也起著重要作用。因此，希望有能夠以盡可能少的化合物來確定表觀溶解度的方法，以及具有必要的高通量特性，使得該方法可用于支持化合物的優(yōu)化（16）。為此，Glomme等人（12）開發(fā)了一種小型化的搖瓶法。該方法基本相當于傳統(tǒng)的搖瓶法，但Glomme的小型化法允許使用非常少的溶劑（例如0.5-2ml，這取決于所使用的設備）。
在生物相關介質(zhì)中的溶解度的測定
除非另有說明，在生物相關溶解度測量中，溶解介質(zhì)的溫度應控制在37±0.5℃。生物相關溶解度測量應遵循搖瓶法，包括在24h的溶解度測量和至少一個額外的時間點，以確認達到平衡的精度。加入到溶解度介質(zhì)中的藥物的鹽形式會影響達到平衡的方法。因此，鹽和相同藥物游離堿的溶解度不應該被認為是一致的，除非開始就通過不同的結(jié)晶固體進行獨立的測定來證明。
人空腹模擬胃液（FASSGF）（17）
pH：1.6（37℃）
介質(zhì)組成：
人進食模擬胃液 (FESSGF) (17)
pH：5（37℃）
介質(zhì)組成：
制備緩沖液，與牛奶混合1:1。如果必要的話，調(diào)整pH值為5。
人空腹模擬腸液 (FASSIF-V2) (17)
pH：6.5（37℃）
介質(zhì)組成：
人進食模擬腸液 (FESSIF-V2) (17)
pH：5.8（37℃）
介質(zhì)組成：
人模擬結(jié)腸液(SCOF2) (18)
pH：5.8（37℃）
介質(zhì)組成：
其他動物物種（如狗和牛）的生物相關介質(zhì)略，詳見USP<1236>原文。
術(shù)語表
備注：在本章的上下文中，提供了下列定義，以闡明這些術(shù)語的使用。這些定義并不打算取代或否定USP和NF中其他地方的定義。
附著力：是不同分子（溶質(zhì)-溶劑）之間的熱力學相互作用。
內(nèi)聚力：是同一分子(溶質(zhì)-溶質(zhì)，溶劑-溶劑)的熱力學相互作用。
表觀溶解度：是溶質(zhì)在溶劑體系中的經(jīng)驗確定溶解度。由于短暫的過飽和或不完全溶解或達到平衡的時間不足，表觀溶解度可能高于或低于平衡溶解度。
固有溶解度：是不帶電的溶解度（中性）。固有溶解度只能在pH值范圍內(nèi)精確測量，在這個范圍內(nèi)，物種的分布由不帶電荷的分子支配。對于某些化合物，可能無法直接測量固有溶解度，必須通過溶解度數(shù)據(jù)的擬合來確定。
溶解：是在熱力學平衡（例如，溶質(zhì)和溶劑形成均勻混合溶液）中接近溶解度極限的非平衡過程。溶解速率會影響達到平衡所需的時間，但不會影響最終平衡溶解度。
溶解度：是在熱力學平衡條件下的濃度極限，溶質(zhì)可以均勻地混合到溶劑中。這可以稱為平衡（飽和）溶解度，以區(qū)別于表觀溶解度。溶解度可以用質(zhì)量摩爾濃度、摩爾分數(shù)、摩爾比、重量/體積比、重量/重量比等濃度單位表示。
來源：藥事縱橫
