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嘉峪檢測網 2020-11-01 20:33
自新冠肺炎疫情發生以來，口罩成為最搶手和最可及的防疫用品，其中醫用口罩最受青睞，既往通常以無菌方式提供的醫用外科口罩，出現大量以非無菌方式申報和提供的產品。本文在口罩熱銷的背景下，分析了非無菌醫用外科口罩大量涌現的特異性原因，從審評審批、生產控制、效期確定、誤用可能、訴訟索賠等方面分析了非無菌醫用外科口罩存在的潛在風險，結合臨床手術對醫療器械遵從“疑菌從有”的理念，堅持底線思維，著眼風險管控關口前移，提出了相應的對策建議。
截至2020 年8 月13 日，從國家藥品監督管理局網站上以“外科口罩非無菌”和“外科口罩非滅菌”為關鍵詞檢索，可查詢到的注冊證書共有241 件，顯示的獲批注冊日期都在此次疫情發生之后，疫情出現之前非無菌醫用外科口罩注冊則難覓信息。這種情形也能夠說明疫情出現之前，醫用外科口罩的主要采購和使用者為醫療機構，而醫用外科口罩在醫療機構的主要使用場景——手術室（有創操作）遵從“疑菌從有”理念，在很大程度上決定了以非無菌方式提供醫用外科口罩的需求空間非常小，因而申報和注冊量也很小。而疫情出現后，隨著以非無菌方式提供醫用外科口罩的大量出現，對非無菌醫用外科口罩的探討和爭論也越發深入和激烈。在口罩需求急劇增長的浪潮中，科學準確地把握醫用外科口罩特殊適用范圍和預期用途，客觀冷靜地思考與分析非無菌醫用外科口罩潛在的風險可能，把握非無菌醫用外科口罩質量安全關，值得進行認真探討。
一、非無菌外科口罩涌現的特殊原因探析
毋庸置疑，非無菌醫用外科口罩的涌現，其主要的原因是疫情防護需要所帶動的口罩市場激增，除此之外還包括一些特異性因素也值得高度關注。
（一）普通消費者對醫用外科口罩的高度信任為非無菌醫用外科口罩提供了巨大市場
對于醫用口罩來說，防護口罩盡管具有更高的防護級別，但因其使用場景、銷售價格和佩戴舒適度等綜合因素，市場保有量遠不如平面口罩。平面口罩中，因醫用外科口罩的防護功能涵蓋且高于一次性醫用口罩，所以更受普通消費者信任，且兩種口罩價格差異在普通消費者預期接受范圍內。有時單片獨立包裝的外科口罩價格高于一次性醫用口罩價格的近一倍，這反而成為醫用外科口罩的一個“賣點”，因而在平面口罩的選購時，不少消費者更愿意選擇“貴一點”的醫用外科口罩，部分口罩生產企業和經銷商也給出了類似的結論，這種現象符合消費心理。正因為普通消費者對醫用外科口罩的信任和較強的購買預期，加之普通消費者并非在特殊環境中使用口罩，一定程度上還降低了非無菌醫用外科口罩的細菌控制風險，很大程度上拉動了非無菌醫用外科口罩的供給。
（二）資本逐利的本質推動了非無菌醫用外科口罩的涌現
此次疫情之后，口罩的需求形成了一個巨大的市場，大量的非醫療器械生產企業跨行轉型生產醫用口罩，為抗擊疫情作出了巨大貢獻，這些貢獻也是企業背后大量資本的貢獻。既然有資本介入口罩市場，必將伴隨著其逐利性的選擇。在三種醫用口罩中，盡管醫用防護口罩的利潤空間相對較大，但因其需求量遠不及平面口罩，對于資本的吸引力也相對較弱，而平面口罩因市場需求旺盛，資本投資熱度一直不減。就醫用外科口罩和一次性醫用口罩的成本來說，兩者的生產設備和工藝基本相同，原材料之間的差價也不大，有的口罩生產企業甚至對兩者之間的原料成本差額是忽略不計的。盡管醫用外科口罩包裝材料和包裝方式會增加部分成本，但在最終定價和銷售時這部分成本投入會增加相應收益。如果醫用外科口罩再以非無菌、非單片獨立包裝提供，不僅“醫用外科口罩”這個名稱會帶來可觀的利潤，其無需滅菌和非獨立包裝的特點還能大大降低生產成本，資本逐利的本質積極推動非無菌醫用外科口罩的生產就在所難免了。
（三）醫療器械無菌與非無菌的認識誤區成為非無菌醫用外科口罩涌現的新動力
傳統的無菌醫療器械生產企業對無菌和非無菌的概念有比較科學和正確的認知，在生產過程中非無菌（有微生物限度的具體要求）產品的控制難度相當大，產品放行后的安全和質量風險更高，在此次口罩需求激增中無論是咨詢還是申報非無菌方式提供外科口罩的態度都十分謹慎，輕易不會選擇以非無菌方式生產外科口罩。但對于跨行轉產口罩的生產企業來說，對醫療器械的生產質量理念相對較弱，對無菌與非無菌的認識存在一定的片面性，有的甚至先入為主地認為無菌的標準“理應”更高、而非無菌的要求不如無菌要求嚴格等，在申報非無菌醫用外科口罩時更“理直氣壯”，加之這些企業認為非無菌方式生產的外科口罩不需要進行滅菌投入和承擔滅菌殘留不達標帶來的質量風險，極大降低了產品的生產時間、經濟投入和風險成本，這種對醫療器械無菌與非無菌的認識誤區成為申報非無菌外科口罩生產和供應的新動力。
（四）回避滅菌能力不足和滅菌控制不穩定矛盾的選擇
因口罩需求的爆發式增長，帶動了口罩生產全產業鏈的旺盛，在口罩機和熔噴布緊俏的同時，也打破了環氧乙烷滅菌的供給平衡，其一度成為醫用口罩生產的瓶頸。對于新投產或產能較低的醫用口罩生產企業來說，僅為生產口罩自建與產能相匹配的環氧乙烷滅菌設施投入相對較大，加之疫情本身是一種非常態，醫用口罩旺盛的市場能維持多久也未可知，口罩企業往往選擇委托專業滅菌公司或者其他具有滅菌能力的企業進行滅菌，然而委托滅菌既增加了經濟成本，還難以把控受托方滅菌的工藝與質量，這也無疑增加了產品的潛在風險。特別是在環氧乙烷滅菌供不應求的情況下，等待滅菌還增加了口罩生產的時間成本。在滅菌基礎建設投入大、滅菌供需矛盾突出、滅菌本身存在風險、醫用外科口罩利潤空間大的選擇中，一些口罩生產企業則以更大的熱情申報非無菌方式提供醫用外科口罩。
二、非無菌醫用外科口罩潛在風險分析
從已經公開的非無菌醫用外科口罩的注冊資料來看，在注冊時已經采取了通過壓縮注冊證效期、限定銷售地域、限制適用范圍和預期用途、載明特別提示等風險防范措施， 這些附帶條件的注冊審批既反映出醫療器械監管人員嚴謹的標準意識，同時也彰顯了在困難面前監管人員的擔當精神。然而隨著大量注冊證書的效期臨近需要進行延續換證， 同時隨著國際疫情發展的需要， 口罩生產企業已經辦理出口國外或者正在加速辦理出口手續， 我們一定要對非無菌醫用外科口罩潛在的各種風險進行科學清醒的預判。
（一）審評審批風險
醫用外科口罩作為第二類醫療器械，實行嚴格的注冊審批制，從公開的非無菌醫用外科口罩注冊資料來看，各地對以非無菌方式提供的醫用外科口罩注冊審批存在較大差異，包括在應急期間給予容缺注冊，但注冊證除了有效期之外，有關產品參數則與常態化注冊審批沒有區別；對非無菌醫用外科口罩的使用進行如“使用時應再滅菌”特別提醒；對適用范圍進行如“非有創使用”特別限制；縮短注冊證效期等。仔細分析這些注冊資料，如果非無菌醫用外科口罩屬于正常獲批注冊，該型產品未列入免于臨床目錄，加之臨床使用較少缺乏足夠數據支撐，則臨床評價存在一定瑕疵。如果提示該產品“使用時應再滅菌”，然而使用者應以什么方式、依據什么標準進行滅菌告知未盡，其中存在的風險是不言而喻的。如果對適用范圍限制在“非有創操作”的話，這與醫用外科口罩標準中“有創操作”明顯沖突。這些審批標準在全國不統一，其本身屬于一種行政風險。
（二）生產控制風險
對于傳統無菌醫療器械產品生產企業來說，在相對長期的生產過程中，對微生物的控制從理念樹立到生產工藝都相對成熟與牢固，生產過程的受控狀態穩定性也比較高，風險相對較小。而對于非無菌醫用外科口罩來說，在非疫情期間的需求量少之又少，生產的工藝和過程控制不如無菌外科口罩成熟，尤其是一些跨行轉產口罩的企業，還因為屬于在應急條件下“急速上馬”，這類企業在人員培訓、質量控制意識、生產受控狀態、生產流程設置與工藝驗證等與傳統無菌醫療器械生產企業之間存在較大差距，而這些差距本身也是一種潛在風險，這些潛在風險大概率上可能會表達為產品安全和質量風險。
（三）效期確定風險
對于非無菌醫用外科口罩的生產來說，即使企業能夠消除產品生產過程的一切風險或者說生產過程“零風險”，所生產的成品出廠時能夠穩定的達到規定標準、特別是微生物限度標準，但畢竟非無菌不等于無菌，產品本身具有一定數量的微生物附著或存在，這些微生物數量即使在出廠檢驗時完全達標，但是否能夠做到在產品的全生命周期內持續符合微生物限度標準，是一個更大的風險。從目前所掌握的資料來看，非無菌醫用外科口罩的有效期基本參考無菌醫用外科口罩的有效期確定，其所附著的微生物初始量與有效期內增量的動態驗證并不嚴謹，而這個潛在的風險是不能回避的，更不能寄希望于口罩需求旺盛、消耗量大，產品出廠后會在短時間內被使用，從而忽視了這個風險發生的可能。
（四）誤用可能風險
對于無菌方式提供的醫用外科口罩來說，適用范圍和預期用途在長期使用中相對穩定，使用者也形成了固有的使用習慣場景。而非無菌醫用外科口罩在長期的有創操作中極少被提供與使用，不少長期從事外科手術的臨床醫生只知道自己佩戴的外科口罩為單片獨立包裝，沒有關注過無菌與非無菌的區別。因而在非無菌外科口罩大量涌現的情形下，即使生產企業在產品說明書載明產品的特殊適用范圍和預期用途，僅“醫用外科口罩”的稱謂就容易在使用過程中發生使用場景誤用的風險。
（五）訴訟索賠風險
對于已經取得注冊和準予生產的非無菌醫用外科口罩，其研究性資料必須是真實完整的，尤其是關鍵資料不可或缺，然而從目前公開的非無菌醫用外科口罩的注冊資料來看，由于缺少長期使用場景和記錄，存在一定程度的研究性和驗證性積累欠充分或存在瑕疵，在這種情況下，即使產品交付時達到標準規定，然而由研究開發的存疑而引發的爭議、訴訟乃至索賠風險是不能完全排除的。特別是對于以非無菌方式提供用于出口的醫用外科口罩的企業來說，盡管各相關企業特別強調自己通過了銷售目的國家或地區的嚴格檢測并取得相應資質或證書，然而對于出口產品，根據商務部海關總署國家藥品監督管理局公告2020 年第5 號《關于有序開展醫療物資出口的公告》，必須“承諾出口產品已取得我國醫療器械產品注冊證書”，從這一規定中可以看得出“取得我國醫療器械產品注冊證書”[1] 是出口產品的前提條件，依據這一最新的規定，一旦產品設計開發或審評審批存有瑕疵或漏洞，有可能成為某些使用者“后發訴訟”與索賠的“依據”。
三、對非無菌醫用外科口罩潛在風險防范的對策建議
從已經公開的非無菌醫用外科口罩注冊資料可以看出，非無菌醫用外科口罩審批中盡管考慮到其特殊的適用范圍和預期用途并采取了相應風險控制措施，體現出非無菌醫用外科口罩審批時的風險控制意識，但由于在非無菌醫用外科口罩的認識上還存在不統一，特別是對外科口罩是否能夠以非無菌方式提供還存在爭議，對外科口罩的兩種提供方式在適用范圍和預期用途沒有明確界定等，一定程度上導致了審批環節的風險防范“難盡其功”。比如YY 0469-2011《醫用外科口罩》行業標準載明“本標準適用于由臨床醫務人員在有創操作等過程中所佩帶的一次性口罩”[2]，作為與有創操作相關的醫療器械，醫療機構是以無菌方式提供而且滅菌效期非常短，并遵從“疑菌從有”的原則嚴格消毒滅菌和監控。如果被用于手術操作的醫用外科口罩是以非無菌方式提供，顯然與臨床應用場景中的細菌控制理念存在較大沖突?；谕饪瓶谡值奶厥鈶脠鼍?，迫切需要對非無菌醫用外科口罩的風險防控在審批環節采取嚴格措施。
（一）進一步明確外科口罩的提供方式
從《醫用口罩產品注冊技術審查指導原則》和YY 0469-2011《醫用外科口罩》行業標準來看，并沒有明確規定外科口罩是以無菌還是非無菌方式提供。在常態情況下外科口罩通常以無菌方式提供，一方面是由于外科口罩適用范圍有特別要求，非無菌外科口罩的發展空間非常狹小，另一方面是無菌醫用外科口罩在《免于進行臨床試驗醫療器械目錄匯總》中作了列明，而非無菌醫用外科口罩則不在列，客觀上也提高了非無菌醫用外科口罩的入門門檻。正因為相關規定未明確外科口罩的提供方式，在外科口罩需求激增的情況下，申報以非無菌方式提供醫用外科口罩生產的企業就依據YY 0469-2011 中“4.9.1”關于微生物指標的規定，理解為醫用外科口罩允許以非無菌方式提供，并提出注冊和生產申請。而醫療器械審評審批部門則是基于《醫用口罩產品注冊技術審查指導原則》中的危害控制或者說風險防范做出許可與否的決定。從現有公開的部分非無菌醫用外科口罩注冊資料的限制性條件可以看出，隱含著既不能不予注冊、又有風險預判和防范的折中處理，這種處理方式與手術室或某些有創操作的“疑菌從有”理念相差較大。特別是由于各地在非無菌醫用外科口罩注冊時尺度不一，如適用范圍和預期用途不一致、特別提示未盡等，而申報企業通常選擇對自己最有利的已獲批的產品注冊資料證明自身主張的合理性，若屬地監管部門不予采納企業的意見或主張，則會陷于行政“慢作為”或“不作為”的窘境；若屬地監管部門采納其意見或主張，在某種意義上來說或存在對風險預判和控制不夠之嫌。如果對風險有預判而未采取嚴格的防范措施，或限制性條件與既有規定沖突以及特別提示未盡不足以控制使用風險，由此而導致風險發生和糾紛出現，還有可能涉嫌行政“亂作為”?；谶@樣一種現實狀況，迫切需要對外科口罩的提供方式做出權威統一的規定。
（二）對適用范圍和預期用途應進一步細化
從正在執行的YY 0469-2011《醫用外科口罩》行業標準中表述的“由臨床醫務人員在有創操作等過程中所佩帶的一次性口罩”[2]，可以比較明確地看出外科口罩的適用范圍和預期用途?？梢哉f“有創操作”是醫用外科口罩使用的基本臨床應用場景，對于有創操作的無菌控制，在臨床操作中已經嚴格到了“疑菌從有”的程度，而有的非無菌醫用外科口罩則載明“用于醫療門診、實驗室、手術室等高要求環境”，可以說“非無菌”與“高要求環境”本身就存在矛盾，也與手術室等有創操作無菌控制理念的“疑菌從有”差距相去甚遠。有些非無菌外科口罩在適用范圍和預期用途中則載明“在普通醫療環境( 非有創醫療操作) 中佩戴”，這顯然與標準載明的“在有創操作等過程中所佩戴”相悖。非無菌外科口罩未載明適用范圍，則無疑是為其暢行于無菌環境頒發了一張“通行證”。對于非無菌外科口罩適用范圍和預期用途在注冊中出現的各種不同的載明和要求，需要充分進行使用風險預判，從使用風險防范的預防出發，迫切需要盡快對非無菌醫用外科口罩的適用范圍和預期用途做出嚴格明確的細化和界定。
（三）加快對產品有效期的研究并進行嚴格規定
在已經公開的非無菌外科口罩注冊資料中，產品有效期規定為2 年的不在少數，溯及這一有效期的確定來源，多源自或參考于以無菌方式提供的醫用外科口罩的效期，而對非無菌醫用外科口罩所附著的微生物則缺少足夠的動態研究與驗證，這一點足以從產品生產許可證（注冊證）獲批的具體日期和產品所確定的有效期中得到印證，也印證了產品所附著的微生物繁殖速度與聚集數量缺少在生命周期內的足夠動態驗證。在臨床操作中，醫療機構對經過滅菌處理進入手術室的醫療器械則有明確規定，比如有的對未打開滅菌包裹的醫療器械規定7 天的效期，對打開滅菌包裹的醫療器械規定為4 個小時效期，超過這一規定時限，則遵從“疑菌從有”原則和相關規定進行處置。嚴格來說，非無菌醫用外科口罩微生物動態驗證的時間不得少于產品的有效期，而有效期內的質量保證不能因產品注冊證失效而免除。尤其是非無菌醫用外科口罩菌落總數的控制是一個區間值，在此區間值內所附著的初始微生物數量的不同，微生物的繁殖并聚集到某一限定值的速度即所用時間也不盡相同，這個不同的時間理論上可以確定為受檢產品微生物限度效期，從檢驗學角度來說受檢樣品的檢驗結果僅針對樣品本身，而在規模生產過程中對同一品牌的產品規定若干效期是不切實際的。如果對非無菌醫用外科口罩的使用給出“使用時應再滅菌”的提示，這一提示在使用過程中雖然可以實現，但從風險控制和使用成本上考慮，未必更符合使用實際和足夠經濟。至于究竟如何確定非無菌醫用外科口罩的效期，僅以產品老化實驗確定效期顯然是具有局限性的，參照無菌醫用外科口罩的效期也欠科學，因此必須加強對非無菌醫用外科口罩的微生物動態研究與驗證，并基于風險最小原則對非無菌外科口罩的效期進行嚴格規定。
（四）對臨床評價進行明確規定
對于外科口罩的臨床評價要求，《免于進行臨床試驗醫療器械目錄匯總》列明的免于臨床試驗的外科口罩是以無菌方式提供，可以理解為非無菌外科口罩并不能免于臨床試驗。即使依據《醫療器械注冊管理辦法》中“通過對同品種醫療器械臨床試驗或者臨床使用獲得的數據進行分析評價，能夠證明該醫療器械安全、有效的”[3] 這一規定，對于非無菌醫用外科口罩的臨床試驗，一些有豐富臨床試驗經驗的機構和專業人士也表示，此前并未進行過非無菌醫用外科口罩的臨床試驗，如果必須進行臨床試驗驗證，臨床試驗方案的設計本身也是一個瓶頸，臨床試驗實現難度非常大，即使能夠進行試驗，但試驗設計本身也會存在很大缺陷，加之非無菌醫用外科口罩極少用于臨床，獲取臨床使用數據幾乎不現實，進行比對分析評價的價值和意義不夠充分，臨床評價的瑕疵顯而易見，這必將導致這類產品的合規性受質疑。為堵塞非無菌醫用外科口罩臨床評價存在的漏洞，亟需盡快對非無菌醫用外科口罩的臨床試驗作出明確的規定，消除由此而產生的相關風險。
來源：中國食品藥品監管雜志
