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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-07-28 19:55
元素雜質(zhì)主要是指藥品生產(chǎn)或貯藏過程中生成、加入或無意引入的物質(zhì)。由于藥品中元素雜質(zhì)不能給病人提供任何治療益處（個別藥品除外），而且還可能引發(fā)不良反應(yīng)，或可能對藥品的穩(wěn)定性、保質(zhì)期產(chǎn)生不利影響，因而建立旨在減少存在于藥物中的元素雜質(zhì)，或者對允許可接受的元素雜質(zhì)濃度范圍進(jìn)行分析評估尤為重要[1]。2014年12月人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）更新關(guān)于金屬雜質(zhì)的指南，該指導(dǎo)原則對元素雜質(zhì)進(jìn)行了重新分類，監(jiān)控的元素雜質(zhì)種類增加至24種，包含了毒性較大的非金屬元素如砷、汞、硒及各種常用的金屬催化劑、重金屬等，并于2015年9月更名為ICH_ Q3D元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則（Q3D Guideline for elements impurities）[2]。自ICH更新Q3D元素雜質(zhì)指南后，歐洲藥品管理局（EMA）和美國FDA相繼更新了這一指南，與ICH高度保持一致，由此可見控制的雜質(zhì)種類已經(jīng)從傳統(tǒng)的重金屬擴(kuò)展到非金屬元素，對元素雜質(zhì)的監(jiān)控越來越嚴(yán)格，范圍也變寬。
無論是ICH_Q3D還是EMA和美國FDA，都說明了元素雜質(zhì)控制在生產(chǎn)中的重要性，而如何建立科學(xué)的控制策略，以有效控制實際生產(chǎn)中元素雜質(zhì)的風(fēng)險，保證產(chǎn)品質(zhì)量顯得尤為關(guān)鍵。本文評估分析了原料藥生產(chǎn)工藝、設(shè)備等因素可能產(chǎn)生的元素雜質(zhì)，并基于風(fēng)險評估[3]，為藥品制訂合理的元素控制種類提供參考。
1、元素雜質(zhì)的分類
基于元素毒性及在藥品中出現(xiàn)的可能性，將元素雜質(zhì)分為三類[4]：
1類：砷、鎘、汞和鉛，毒性明顯，通常來源于礦物賦形劑，藥品生產(chǎn)中不得使用或限制使用，所有給藥途徑必須對該4種元素評估。
2類：有毒性，與給藥途徑相關(guān)。根據(jù)元素出現(xiàn)概率，分為2A和2B類。2A類包括鈷、鎳、釩，這些元素在制劑及設(shè)備中出現(xiàn)的可能性較高，需對所有潛在來源和給藥途徑進(jìn)行風(fēng)險評估；2B類元素在藥品中出現(xiàn)的可能性較低，除非在生產(chǎn)中有意添加，否則可不評估。
3類：口服毒性低，對注射和吸入給藥藥品，若給藥途徑的PDE（permitted daily exposure，允許日暴露）值不超過500 mg/d，則需評估；若該類元素在生產(chǎn)中被有意加入均需評估。
其他：鋁、硼、鈣、鐵、鉀、鎂、錳、鈉、鎢、鋅等元素，毒性低，未建立PDE，故不進(jìn)行風(fēng)險評估，但對其使用量會有一定控制。
2、元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估
元素雜質(zhì)風(fēng)險評估包括3個步驟：①風(fēng)險識別 識別來源，發(fā)現(xiàn)其引入藥品的途徑；②風(fēng)險分析 分析各雜質(zhì)風(fēng)險水平，判定風(fēng)險類型和風(fēng)險控制中的關(guān)鍵控制點；③風(fēng)險評價 測定元素雜質(zhì)水平，與建立的PDE比較，評價該元素雜質(zhì)在藥品中存在的可能性及是否需要額外控制，總結(jié)評估結(jié)果。
2.1 風(fēng)險識別
基于人、機(jī)、料、法、環(huán)對原料藥生產(chǎn)過程進(jìn)行魚骨圖分析（圖1）
2.1.1 物料因素評估
物料評估包括起始物料、金屬催化物、含金屬離子的物料、溶劑類、純化水、內(nèi)包材。
1）起始物料 基于起始物料的合成工藝，了解是否供應(yīng)商有意添加金屬離子以及起始物料的合成原料中是否帶有元素雜質(zhì)，對于液體類起始物料還需評估其生產(chǎn)設(shè)備及包裝材料中引入元素雜質(zhì)的可能性。
2）金屬催化物 金屬催化劑是以金屬為主要活性組分的固體催化劑，主要是貴金屬及鐵、鈷、鎳等元素，該類物質(zhì)多為需評估的元素雜質(zhì)。對于有意添加的金屬元素，尤其是1類重金屬，通常按照表1控制。
3）含金屬離子的物料 對于含鈉、鉀、鈣、鋅、鐵等元素的化合物，該類非ICH_Q3D相關(guān)的含金屬離子的化合物，可能存在非刻意添加的元素雜質(zhì)，需考慮帶入其他如鉛、砷等元素雜質(zhì)可能性。
對于含銀、銅等ICH_Q3D直接相關(guān)的元素化合物，為有意添加的金屬元素，需結(jié)合生產(chǎn)工藝，依據(jù)物料的使用工段，按照表1控制。
4）溶劑類 原料藥生產(chǎn)用溶劑按化學(xué)組成分為有機(jī)和無機(jī)溶劑，其中有機(jī)溶劑一般為醇類、酮類、酯類、醚類、苯類、烴類等，該類溶劑一般不帶有金屬離子，通常無需評估。無機(jī)溶劑如鹽酸、硫酸等應(yīng)基于供應(yīng)商或自檢是否有重金屬檢測，并根據(jù)檢測結(jié)果確認(rèn)是否要評估。
5）純化水 水是原料藥生產(chǎn)中常用的無機(jī)溶劑，水也是生產(chǎn)設(shè)備的常用清洗劑。水是元素雜質(zhì)引入的一個主要來源，對于由制藥用水引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險，可通過定期電導(dǎo)率及重金屬檢測，保證水質(zhì)量，降低雜質(zhì)引入風(fēng)險。此外，還需對水系統(tǒng)清洗消毒方式評估，尤其是消毒劑引入元素雜質(zhì)的可能性。
6）內(nèi)包材 由內(nèi)包材引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險主要在于原料藥包括中間體內(nèi)包裝材料釋放或粘附的雜質(zhì)。元素雜質(zhì)從容器系統(tǒng)中浸出并被引入固體原料藥的可能性極低，但對于液體和半固體原料藥，該方式引入元素雜質(zhì)的可能性較高。應(yīng)對藥品最終包裝進(jìn)行相容性及有效性驗證，確認(rèn)重金屬殘留，降低雜質(zhì)引入幾率。
2.1.2 設(shè)備因素評估
絕大多數(shù)制藥設(shè)備是用金屬材料制造的[5]，在常用材料中不含有1類元素，但涉及部分2A和3類元素，如鈷、鎳、鉬、鉻等，其中2A類要進(jìn)行風(fēng)險評估，其余應(yīng)依據(jù)制劑的給藥途徑而定。原料藥生產(chǎn)用具多為高分子材料，如聚乙烯、聚丙烯等，該類型材料通常不涉及需評估的雜質(zhì)元素。
原料藥中由設(shè)備及生產(chǎn)用具引入雜質(zhì)元素的風(fēng)險，主要源于工藝設(shè)備在不正常使用下釋放出的雜質(zhì)，如磨損掉屑、腐蝕生銹等，以及在生產(chǎn)過程中與物料直接接觸的工藝管道、管配件、密封件帶入或釋放出的雜質(zhì)。因此對設(shè)備因素引入的元素雜質(zhì)風(fēng)險評估需在確認(rèn)各設(shè)備及主要用具的材質(zhì)基礎(chǔ)上，結(jié)合生產(chǎn)工藝用溶劑，考慮可能的腐蝕和金屬離子攜帶，還需評估設(shè)備潤滑劑及管配件、密封件引入雜質(zhì)的風(fēng)險性。
2.1.3 方法因素評估
評估主要集中于生產(chǎn)設(shè)備及主要用具清洗方法及清洗劑引入雜質(zhì)的可能性分析。設(shè)備清潔通常采用生產(chǎn)中用到的溶劑，清潔劑帶入主要基于對清潔劑中元素雜質(zhì)的確認(rèn)，對風(fēng)險較高的清洗劑，需考察末道淋洗液中元素雜質(zhì)的殘留。
2.1.4 人員因素評估
進(jìn)出人員個人衛(wèi)生是否按相應(yīng)規(guī)定規(guī)范操作。
2.1.5 環(huán)境因素評估
環(huán)境是否滿足GMP對廠房及潔凈室的要求。
2.1.6 需評估金屬元素
根據(jù)“是否有意添加”“物料中可能存在”“設(shè)備中可能存在”“其他可能存在”，評估需要進(jìn)行風(fēng)險評價的元素雜質(zhì)。
2.2 風(fēng)險分析
常用風(fēng)險評估工具有：失敗模式與影響分析模式（FMEA）；失敗模式、影響和關(guān)鍵點分析（FMECA）；預(yù)先危害分析（PHA）；危險可操作性分析（HAZOP）；危害分析與關(guān)鍵控制點（HACCP）；故障樹分析（FTA）等，其中FMEA是最普通實用的風(fēng)險分析方法[6]。
FMEA評估風(fēng)險主要從三方面入手，即可能性（P）、嚴(yán)重性（S）與可檢測性（D），通過對三種風(fēng)險要素明確實施量化評估計算[7]。針對原料藥中元素雜質(zhì)的風(fēng)險分析，應(yīng)根據(jù)對人、機(jī)、料、法、環(huán)五大環(huán)節(jié)對原料藥生產(chǎn)過程中可能引入的元素雜質(zhì)風(fēng)險識別，對需要進(jìn)行風(fēng)險評價的元素雜質(zhì)進(jìn)行FMEA評分。其中：①嚴(yán)重性將已識別的危害導(dǎo)致后果分5個級別，可依據(jù)元素雜質(zhì)相應(yīng)的PDE值進(jìn)行評分。以實際制劑引入雜質(zhì)嚴(yán)重性程度進(jìn)行評估。②可檢測性 將按照問題可被查出的難易程度分4個級別，可依據(jù)元素雜質(zhì)的檢測情況進(jìn)行評分，7分：無檢測控制；5分：首批或首次進(jìn)行元素含量確認(rèn)；3分：定期檢測；1分：供應(yīng)商或自檢每批檢測。③可能性 將已識別的危害發(fā)生的可能性即發(fā)生頻率分5個級別，其中數(shù)值1，表示失敗不可能發(fā)生；數(shù)值2，表示發(fā)生可能性很小：只發(fā)生過一兩次失敗；數(shù)值3，表示偶爾可能發(fā)生：失敗潛在性很小；數(shù)值4，表示很有可能發(fā)生：已注意到潛在危害，需額外工藝控制以避免失敗；數(shù)值5，表示經(jīng)常發(fā)生。可能性評分，基于對生產(chǎn)工藝的了解和有關(guān)驗證，主觀評價有關(guān)元素雜質(zhì)引入的可能性。
評價準(zhǔn)則：風(fēng)險評估小組將風(fēng)險值與預(yù)先設(shè)定的風(fēng)險既定準(zhǔn)則進(jìn)行比較，確定風(fēng)險等級，風(fēng)險等級劃分為高、中、低三個等級，風(fēng)險值=嚴(yán)重性×可能性×可檢測性（表2）。
2.3 風(fēng)險評價及控制
根據(jù)風(fēng)險評分表，對中高風(fēng)險下元素在原料藥中的存在水平，制定相應(yīng)控制策略。
2.3.1 元素雜質(zhì)的檢測方法
目前，各國藥典收載的藥品元素雜質(zhì)檢測多采用“重金屬限度檢查法”，該方法所得結(jié)果只是樣品中各元素雜質(zhì)的總量值，不能對單個元素雜質(zhì)定量分析。近期，美國藥典正式批準(zhǔn)了元素雜質(zhì)新通則<232>“元素雜質(zhì)-限度”和<233>“元素雜質(zhì)-方法”的修訂，推薦了電感耦合等離子體原子發(fā)射光譜法（ICP-AES法或ICPOES法）和電感耦合等離子體質(zhì)譜法（ICP-MS法）[8]，這兩種方法有較高的靈敏性和準(zhǔn)確性，可以檢測出藥品中更低殘留量的元素雜質(zhì)，是目前元素雜質(zhì)評估分析的主要檢測手段。
2.3.2 元素雜質(zhì)的控制
一個元素雜質(zhì)的控制閾值為制劑中該元素PDE的30%[9]，如果制劑中所有來源的該元素雜質(zhì)總水平始終小于PDE的30%，則表示目前控制方法有效，無需對該元素額外控制。原料藥中元素雜質(zhì)的控制閾值可參照制劑進(jìn)行評估。
因不同金屬雜質(zhì)發(fā)揮毒性的部位不同，故不同給藥途徑的PDE不同，根據(jù)原料藥的制劑類型及其制劑最大日攝入量，通常基于如下公式計算原料藥中該元素雜質(zhì)的安全限度。
安全限度=PDE（mg/d）/最大日劑量（mg/d）
控制閾值（mg/g）=安全限度×30%
針對原料藥中高風(fēng)險的元素雜質(zhì)，可選擇連續(xù)3批商業(yè)批次原料藥，評估相應(yīng)元素雜質(zhì)的存在水平，制定相應(yīng)控制策略。若檢測水平遠(yuǎn)小于控制閾值，則表明已采取的實施措施可行，無需再進(jìn)行額外控制；若檢測水平高于控制閾值，可根據(jù)該元素的風(fēng)險評估，針對其風(fēng)險項做相應(yīng)控制，如：原輔料中帶入，可通過在原輔料標(biāo)準(zhǔn)中建立相應(yīng)元素雜質(zhì)限度；設(shè)備清洗引入，應(yīng)對清潔劑、清潔方法進(jìn)行確認(rèn)，選擇合適的清洗工藝；對于有意添加的元素，使元素雜質(zhì)降低至控制閾值以下；對于制藥用水引入，可通過避免使用自來水，增加實時電導(dǎo)率監(jiān)測及純化水重金屬檢測頻率，加強(qiáng)制藥用水水質(zhì)的監(jiān)控。
3、總結(jié)
本文根據(jù)元素雜質(zhì)指南，評估生產(chǎn)工藝及設(shè)備等因素引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險性，并通過對中高風(fēng)險元素雜質(zhì)的含量測定，以制定相應(yīng)控制策略，將風(fēng)險降低到可接受水平。2017年6月中國正式加入ICH，ICH_Q3D作為元素雜質(zhì)的主要指南，是中國化學(xué)原料藥走向國際市場必須符合的硬性條件。在原料藥控制中應(yīng)盡快對元素雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險評估，建立相應(yīng)的、在國內(nèi)外申報中均能得到認(rèn)可的原輔料元素限度。參考文獻(xiàn)
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[9] 李葉， 于宗貴， 張杰， 等. 原料藥國際認(rèn)證中對元素雜質(zhì)的要求[J]. 機(jī)電信息， 2017（32）：16-18.
來源：北京藥研匯
