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注射器可以說是最難檢查的容器。除其他障礙外，注射器需要獨(dú)特的處理流程，并且其形狀和尺寸范圍廣泛，需要定制的多種區(qū)域的檢查，這對(duì)每個(gè)項(xiàng)目的準(zhǔn)確性和整體生產(chǎn)速度造成了障礙。本文探討了定義注射器檢查的各種參數(shù)，并討論了檢查具有不同封閉類型的注射器以及裝有各種藥物（包括疫苗和粘性藥物）的注射器的最佳實(shí)施方法。

注射器檢查的處理

雖然小藥瓶、藥筒和安瓿瓶等其他容器在很大程度上是“靜止”狀態(tài)，因此可以獨(dú)立進(jìn)入檢查過程，但注射器通常需要通過傳送帶運(yùn)送，然后顛倒過來。為了準(zhǔn)確有效地檢查注射器，它們通常必須在頭部朝上（即倒置）的情況下旋轉(zhuǎn)，以便使注射器漏斗中任何隱藏的顆粒都可以沉入液體中，以提高檢查的可檢測性。如果注射器經(jīng)過消毒，則容器通常處于“嵌套桶”布置中，這需要通過與檢查機(jī)器通信的機(jī)器人單元對(duì)其進(jìn)行取消嵌套。這個(gè)復(fù)雜的過程需要輕柔的并且小心的處理，應(yīng)避免玻璃與玻璃的接觸，以減少破裂或破損的可能性。

進(jìn)入檢查轉(zhuǎn)盤后，將注射器倒轉(zhuǎn)進(jìn)行檢查。可以使用帶有定制杯子的軸將注射器固定在上部和下部，或通過兩指自適應(yīng)夾具將注射器固定在柱塞下方。通過上部和下部保持注射器的方法來允許更高的旋轉(zhuǎn)速度。可以用這種方式固定帶有針頭防護(hù)罩的注射器，如果防護(hù)罩的直徑小于注射器主體的直徑，則可以固定剛性針頭防護(hù)罩形式進(jìn)行。不幸的是，該處理系統(tǒng)并非與所有封閉系統(tǒng)兼容。夾持系統(tǒng)通常以較慢的速度運(yùn)行，但非常適合更精密的閉合系統(tǒng)，例如魯爾鎖。夾持器不接觸閉合機(jī)構(gòu)，因此影響閉合完整性的風(fēng)險(xiǎn)較低。

檢驗(yàn)流程

如前所述，注射器固有的多部件特性使其檢查起來很復(fù)雜。更具挑戰(zhàn)性的部件之一是法蘭口，因?yàn)樗鼈兺ǔ２皇峭耆教沟摹＿@個(gè)因素經(jīng)常會(huì)產(chǎn)生欺騙性的陰影和反射，這兩種情況都使檢測站更難確定玻璃是否被劃傷或以其他方式損壞。解決方案通常在于采用適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)和照明設(shè)置，結(jié)合更先進(jìn)的圖像處理功能，最大限度地減少誤報(bào)。

由于類似的原因，另一個(gè)多零件的組件柱塞也是一個(gè)檢查痛點(diǎn)。事實(shí)上，柱塞可能非常棘手，以至于經(jīng)常需要采用雙重控制系統(tǒng)來避免高水平的誤剔除。雙視圖光學(xué)方法允許在一個(gè)圖像中分析兩個(gè)空間相干視圖，而無需重復(fù)檢查。負(fù)責(zé)檢查柱塞頂部的角度視圖與監(jiān)控柱塞頂部橫向截面的正面視圖相結(jié)合。一般而言，這種結(jié)合兩個(gè)互補(bǔ)視圖的策略可提高檢測性能并降低誤報(bào)率。在下圖1，感興趣的區(qū)域（綠色輪廓）顯示在前視圖（右）和傾斜的頂視圖（左）中。如果一個(gè)元素在一個(gè)視圖中被檢測為氣泡而不是另一個(gè)視圖，如下圖所示，則不需要拒絕檢測結(jié)果。

圖1.通過兩個(gè)互補(bǔ)視圖（右側(cè)正面視圖和左側(cè)頂視圖）檢查頂部柱塞。A：粒子檢測的感興趣區(qū)域。B：y坐標(biāo)位置的氣泡，從正面到頂視圖。C：檢測為氣泡的元素。D（頂部）：正面視圖顯示相同 y 坐標(biāo)位置的氣泡。D（底部）：正面視圖顯示在這個(gè)y位置沒有氣泡或柱塞凸起。

由于顆粒可以在其中移動(dòng)并因此被注意到的空間有限，注射器的相對(duì)較小的直徑也存在檢查問題。為了檢查可注射藥物，可能會(huì)使制劑中的顆粒移動(dòng)——這一過程需要注射器以高達(dá)9000RPM的速度旋轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)盤心軸上的單旋轉(zhuǎn)裝置滿足了這一需求，并確保以最適合其個(gè)人檢查的速度靈活旋轉(zhuǎn)各種藥物。

然而，這里出現(xiàn)了另一個(gè)問題：雖然高速旋轉(zhuǎn)對(duì)于液體藥物來說已經(jīng)足夠了，但如果容器出于穩(wěn)定性原因不能高速旋轉(zhuǎn)怎么辦？例如，使許多生物制藥藥物經(jīng)受這種湍流可能會(huì)影響它們的完整性。此外，對(duì)于高粘性藥物，顆粒通常不會(huì)移動(dòng)，因此無法通過這種常見策略進(jìn)行區(qū)分。在這些場景中，答案往往在于三維檢查，它允許模塊通過分析其軌跡來推斷可疑污染物是在容器內(nèi)部還是外部；具體來說，異物在里面的話半徑會(huì)短一些，外面的東西會(huì)變長一些。

檢查注射器時(shí)的另一種技術(shù)是使用線掃描相機(jī)。在檢查渾濁液體時(shí)，一種特別有效的方法是，線掃描相機(jī)連續(xù)逐行捕捉圖像，然后將超過10000次曝光的綜合圖像拼接在一起。通過高速旋轉(zhuǎn)容器，顆粒向容器桶移動(dòng)。線掃描快速而準(zhǔn)確，導(dǎo)致幾乎100%的粒子檢測率和極少的誤剔除率。這種設(shè)置非常適合檢測圓柱表面，尤其是在外觀側(cè)面檢測時(shí)，因?yàn)闆]有扭曲。

適當(dāng)?shù)墓庹諚l件是識(shí)別液體藥物異常的先決條件，因?yàn)橛捎谌狈?duì)比度，通過人眼或當(dāng)前的自動(dòng)視覺檢測技術(shù)無法在自然光照條件下進(jìn)行識(shí)別。光強(qiáng)度應(yīng)足以照亮容器，同時(shí)提供移動(dòng)對(duì)比度以識(shí)別最小顆粒。可靠的檢測必須結(jié)合各種照明方法的優(yōu)點(diǎn)來檢測最廣泛的污染物，因?yàn)椴煌奈廴疚飳?duì)光的反應(yīng)方式不同。下圖2說明了使用背面和橫向照明來檢測吸光顆粒和反光顆粒。

圖2.用于檢測吸收顆粒（左）和反射顆粒或纖維（右）的同時(shí)背面和側(cè)面光檢測。

具有挑戰(zhàn)性的檢查

有些配方比其他配方更難檢查。例如，在類似水的液體或輕質(zhì)懸浮液中，動(dòng)態(tài)軌跡分析增加了檢測概率，因?yàn)榱Ｗ右越y(tǒng)計(jì)上可測量的方式表現(xiàn)。然而，當(dāng)藥物以較重的懸浮液形式存在時(shí)，需要其他策略。

例如，在注射器中呈現(xiàn)為重懸液的疫苗無法完全混合。雖然檢查粘附在注射器內(nèi)壁上的顆粒，但圖像中與旋轉(zhuǎn)相關(guān)的噪聲使得很難檢測到注射器中的小顆粒。液體部分也難以區(qū)分透明顆粒（例如，白色纖維和玻璃）。為了解決這個(gè)問題，使用連續(xù)旋轉(zhuǎn)進(jìn)行顆粒檢查。轉(zhuǎn)盤中的每個(gè)位置都有一個(gè)單獨(dú)的伺服旋轉(zhuǎn)單元，具有特定的旋轉(zhuǎn)計(jì)劃。一些粒子的位置被關(guān)聯(lián)起來，發(fā)現(xiàn)它們相對(duì)于它們?cè)诘谝徽镜奈恢檬遣煌摹倪@個(gè)位置變化可以得出結(jié)論，這些是移動(dòng)的粒子。

對(duì)于凝膠或透明質(zhì)酸等高粘性產(chǎn)品，檢測過程不能依靠旋轉(zhuǎn)液體來區(qū)分粒子運(yùn)動(dòng)。在這種情況下，容器保持旋轉(zhuǎn)以覆蓋整個(gè)360°立面并跟蹤所有可見的潛在污染物，如下圖3中的紅色軌跡所示。潛在污染物的表觀速度用于確定它們是在容器內(nèi)部還是外部。它們以相同的角速率在“不同的半徑”上移動(dòng)，覆蓋不同的位移。

圖3.藍(lán)色圓圈中的物體已被識(shí)別為外部物體，而紅色圓圈中的物體是容器內(nèi)的污染物——在本例中為纖維。在最右邊的容器中，內(nèi)部污染物用紅色軌跡表示，外部污垢用灰色軌跡表示。

對(duì)于這些藥物，適當(dāng)?shù)恼彰鞣桨缸兊糜葹橹匾驗(yàn)槟承┪廴疚铮绨咨w維，在深色背景下更容易看到。同樣，在深色背景下也更容易發(fā)現(xiàn)許多外觀缺陷，例如細(xì)小的劃痕。

生物制藥藥物（例如單克隆抗體）可能比其他液體更難檢測，因?yàn)樗鼈兊拿芏雀摺岫雀撸⑶腋枰Ｗo(hù)產(chǎn)品完整性，這限制了可用的檢測方法。更高蛋白質(zhì)濃度的趨勢和由此產(chǎn)生的更高粘度給檢測帶來了另一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)?ldquo;旋轉(zhuǎn)和停止”檢測技術(shù)對(duì)于高于4-5厘泊的粘度的顆粒檢測變得無效。

濁度也隨著蛋白質(zhì)濃度的增加而增加，這使得區(qū)分可接受的顆粒和不可接受的顆粒成為一個(gè)真正的挑戰(zhàn)。如果與工藝相關(guān)的雜質(zhì)在大小和數(shù)量的藥典指南范圍內(nèi)，則不一定有害。但是，當(dāng)使用當(dāng)前的自動(dòng)視覺檢測系統(tǒng)進(jìn)行檢測時(shí)，由于精確測量和計(jì)數(shù)顆粒的難度增加，可能會(huì)出現(xiàn)高廢品率。因此，對(duì)生物技術(shù)產(chǎn)品進(jìn)行人工檢查已成為常態(tài)。一種更有效的方法是自動(dòng)化檢測系統(tǒng)，它可以識(shí)別、確定和計(jì)算容器內(nèi)的每個(gè)顆粒，并使用臨床批次中的歷史顆粒數(shù)據(jù)進(jìn)行基于患者安全的評(píng)估，以確定是否需要廢棄。

通過消除處理過程中的機(jī)械沖擊，可以最大限度地減少蛋白質(zhì)的不穩(wěn)定性和團(tuán)塊的產(chǎn)生。蛋白質(zhì)聚集的主要驅(qū)動(dòng)力是在液體中引起的空化效應(yīng)，它增加了氣-液界面的攪動(dòng)，并增加了液體的局部溫度和壓力。在考慮整體吞吐量的同時(shí)，檢測設(shè)備必須能夠順暢地處理產(chǎn)品。

蛋白質(zhì)不穩(wěn)定性的第二個(gè)驅(qū)動(dòng)因素是高速旋轉(zhuǎn)在液體中施加的剪切力，特別是當(dāng)加速和減速導(dǎo)致從層流到湍流的轉(zhuǎn)變，使彎液面不穩(wěn)定并在液體中產(chǎn)生氣泡時(shí)。為了減少施加的剪切力，建議在粒子站之間加入一個(gè)互相關(guān)檢查系統(tǒng)，這樣可以進(jìn)行序列比較，以確定粒子是在注射器內(nèi)部還是外部。使用這種方法，容器保持以穩(wěn)定的速度旋轉(zhuǎn)，液體緩慢加速以受控方式分離頂部和底部的氣泡，同時(shí)顆粒位于不同的高度并可以在檢查過程中檢測到。

結(jié)論

注射器檢查仍然是后期制藥質(zhì)量控制過程中最具挑戰(zhàn)性的方面之一。在必須徹底檢查容器及其成分的情況下，注射器及其提供的各種藥物在處理、視覺檢測和最大限度地減少誤報(bào)方面都存在獨(dú)特的痛點(diǎn)。注射器檢查的最佳實(shí)踐方法意味著仔細(xì)考慮注射器的類型及其容納的成分類型，以及照明、旋轉(zhuǎn)速度和檢查技術(shù)和方法的最佳使用。