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嘉峪檢測網 2024-10-28 17:20
組合產品簡介
組合產品是指整合了不同類型醫療成分（如藥品、器械和生物制品）的治療和診斷產品。值得注意的是，像“藥品-藥品”、“器械-器械”或“生物制品-生物制品”類型的組合不屬于“組合產品”范疇。
由于其復雜性，組合產品必須符合臨床前測試、臨床研究、生產和質量控制、不良事件報告和批準后變更等方面的不同監管要求。
本文概述了美國FDA對組合產品的監管要求，重點介紹了預灌封注射器、注射筆、噴射器和相關注射器的技術考量點。
一、組合產品監管途徑
根據美國《聯邦食品、藥品和化妝品法案》（FD&C法案）第503(g)條和《聯邦法規》（CFR）第21卷第3部分的規定，組合產品是由兩種或兩種以上不同類型的醫療產品（即藥品、器械和/或生物制品）組成的產品。組合產品中包含的藥品、器械和生物制品被稱為組合產品的組成部分。
根據組合產品是否涉及藥品、器械或生物制品，FDA的不同中心將參與到產品的監管流程中：生物制品評估與研究中心 (CBER)、藥品評估與研究中心 (CDER) 以及器械和放射衛生中心 (CDRH)。因此，產品管轄權對審評任務至關重要。對產品監管具有主要管轄權的中心稱為牽頭中心。為組合產品分配牽頭中心的依據是組合產品的主要作用方式（PMOA）由哪個成分構成。
當組合產品的管轄權不明確或有爭議時，申辦方可提交指定申請 (RFD)，以獲得FDA的綁定分類和/或分配決定，或提交預指定申請（Pre-RFD），以獲得有關組合產品分類或分配的非正式反饋。該請求應提交給組合產品辦公室 (OCP)。各中心的管轄權專家也會審查RFD或Pre-RFD，并向OCP提供意見，最終由OCP作出決定。對于RFD，OCP將在 60天內做出決定。
對于由藥品或生物制品和給藥裝置（如預填充注射器或注射筆）組成的組合產品，PMOA幾乎總是歸屬于藥品或生物制品，相關的藥品/生物制品審查中心（即CDER/CBER）將領導審查。
二、注射器的主要注意事項
本節重點介紹預灌封注射器、注射筆、噴射器和相關注射器的關鍵考量點。監管考量按每個組成部分進行分類，突出了器械和藥品/生物制品的獨特方面。
器械
針對給藥裝置提供的信息一般包括對裝置的描述，包括任何特征和/或功能。這其中可能包括對單個裝置組成組件的工程圖和說明。應遞交裝置的操作原理以及任何與裝置一同使用的配件。有關遞交所需的詳細描述信息，請參閱FDA指南“Technical Considerations for Pen, Jet, and Related Injectors Intended for Use with Drugs and Biological Products”。
除描述性信息外，還應考慮以下關鍵器械要素（如適用）：
設計控制
對于器械部件和包含器械部件的組合產品，產品開發必須遵循設計控制流程。設計控制是一套納入設計和開發流程的質量實踐和規程，以確保器械和組合產品的規格符合用戶需求、預期用途和特定要求。
人因研究
人因研究是指對人與設備（即界面）之間的互動關系以及隨后的人機界面設計的研究。它們在設計控制中發揮著重要作用。
人因研究評估了用戶執行關鍵任務的能力，以及理解包裝和標簽（如產品標簽或使用說明）中信息的能力，這些信息可為用戶的操作提供依據，并且對安全有效地使用組合產品（如產品的準備、使用、維護和處理，或出現不良反應時應采取的行動）至關重要。
人因研究一般包括人因形成性研究和人因驗證性研究。
形成性研究旨在對早期組合產品原型進行評估，同時考慮到已識別的與使用相關的危害。使用迭代的人因形成性研究，可以優化組合產品用戶界面的安全設計，并最大限度地降低在開發后期首次發現使用問題的風險。
人因驗證性研究用于證明組合產品的最終成品用戶界面能夠最大限度地保證預期用戶在預期使用環境中安全有效地使用產品。驗證性研究有兩種類型：模擬使用驗證和實際使用驗證。對于大多數組合產品，FDA希望人因 模擬使用驗證研究足以評估用戶界面的適當性。人因驗證性研究報告應在“模塊5.3.5.4-其他研究報告和相關信息”中提交。方案可遞交FDA審查，但這不是強制性的。
使用相關風險分析 (URRA)
使用相關風險分析也是設計驗證的關鍵部分。器械制造商應識別并分析潛在的與使用相關的危險（如注射器的利器傷害），包括從類似產品的報告錯誤中吸取的教訓，并酌情納入和驗證可減輕或消除這些危險的設計特征。該評估為器械設計開發提供信息，以消除或盡量減少可能造成傷害或影響治療的使用錯誤。有多種方法可用于進行和分析與使用相關的危害。經常使用的兩種方法是故障模式與影響分析 (FMEA) 和故障樹分析 (FTA)。
藥品/生物制品
就注射劑申報中的藥品部分而言，申辦方不僅需要提供藥品/生物制品的全面CMC信息，還需要滿足組合產品的特定要求。申辦方需要確保遵循GMP要求：藥品符合21 CFR 211，組合產品符合21 CFR 4。這包括遵守有關生產工藝、設施、設備和人員的規定，以確保產品質量和一致性。
藥品生產工藝說明部分應包括藥品如何裝配到器械上的詳細說明，以及充分的過程控制。此外，功能測試應逐批進行，相應的分析方法及其驗收標準應適當說明理由，如適用，應采用共識標準（如ISO標準）。隨著開發進入后期臨床研究和商業化階段，應進行更詳細、更全面的評估/研究，并在監管檔案中提交。在商業化階段，應在器械組裝過程后進行全面釋放測試，或進行充分的風險評估/論證，以確保組裝過程不會對藥品/生物制品的質量產生不利影響。
另一個重要的考慮因素是藥品/生物制品與器械之間的兼容性。要確保器械不會對藥品的穩定性、療效、安全性和質量產生不利影響，反之亦然，需要考慮許多方面：可提取和可浸出研究、藥品/生物制品（包括防腐劑）對器械的吸附、頂空揮發性化合物、可重復使用注射器的藥品-注射器長期相互作用、運輸過程中的密封完整性和兼容性。
參考資料
Guidance for industry and FDA staff: requesting FDA feedback on combination products
Draft guidance for industry and FDA staff: human factors studies and related clinical study considerations in combination product design and development
Guidance for industry and FDA staff: technical considerations for pen, jet, and related injectors intended for use with drugs and biological products
Guidance for industry: how to prepare a pre-request for designation (Pre-RFD)
來源：ELIQUENT 埃立康
