隨著防疫措施的優化，國內新冠感染人數急劇攀升，廣大的人口基數下對應著巨大的重癥風險人群用藥需求，雖然NMPA已批準法匹拉韋、奈瑪特韋、莫諾拉韋及阿茲夫定四款小分子抗病毒藥物，但該類藥物仍一藥難求，人民群眾迫切需要更多安全有效的抗病毒藥物供應。令人欣喜的是，監管機構、醫藥企業等各方都在努力推進新冠小分子藥的上市和供應，先聲藥業的SIM0417最快將于2月獲批，VV116安慰劑對照III期也已啟動，眾生藥業、廣生堂、前沿生物等一眾國產新冠小分子玩家也已推進到臨床III期，相信不需要等太久，中國人民就能迎來小分子抗新冠病毒藥物的上市潮，為重癥風險人群構筑堅實屏障。
1、3CLp和RdRp是當前新冠小分子藥物開發主流靶點
新冠病毒為β屬單鏈RNA病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形。其基因組可分為六個部分，分別編碼包膜蛋白(E)、刺突蛋白(S)、膜(M)蛋白、核衣殼蛋白(N)和復制酶多聚蛋白pp1a和pp1ab，pp1a和pp1ab合成后被切割成16種參與病毒復制組裝的非結構蛋白。
新冠病毒的感染過程與一般病毒一致，首先通過與細胞表面ACE2受體結合融合后進入細胞，釋放編碼RNA，復制翻譯后再組裝為新的病毒顆粒，這一系列過程中參與的蛋白質包括新冠病毒的S蛋白、人體細胞的ACE2受體、催化RNA合成的RNA依賴性RNA聚合酶（RdRp）、切割前體蛋白的3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶（3CLp）以及其他的非結構蛋白如NSP13、NSP14、NSP16等，阻斷其中任意蛋白均可起到抑制病毒復制的作用。
除了阻止病毒復制對人體組織的直接破壞以外，緩解炎癥細胞浸潤和細胞因子風暴也是十分重要的對癥治療，尤其是對重癥患者來說。因此，各種細胞因子信號通路蛋白也是重要的新冠肺炎治療靶點，包括BTK、JAK、IL-1、IL-6等，通過阻斷相關炎癥信號通路，可以減輕炎癥和器官衰竭水平，挽救重癥患者生命。
新冠病毒感染潛在治療靶點[1]
從臨床試驗來看，目前新冠小分子開發熱點主要集中在3CLp和RdRp，二者均是新冠病毒復制必須的關鍵蛋白酶，且結構和功能較為保守，對應抑制劑物具有效果好、廣譜、安全性好的優點。其中3CLp靶點已有2款藥物獲批，1款申請上市中，RdRp靶點則有高達5款藥物獲批，此外還有超過20款針對3CLp和RdRp的藥物處于臨床試驗中[2]。
新冠病毒肺炎靶點情況[2]
2、全球已有10款小分子藥物獲批，輝瑞的Paxlovid最為暢銷
據不完全統計，截至目前全球范圍內已經有10款新冠小分子藥物獲得各國監管機構批準，除上面提到的7款RdRp/3CLp抑制劑外，還包括用于FDA批準的用于重癥患者的JAK抑制劑巴瑞替尼（Baricitinib）、印度藥監局批準的2-去氧-d-葡萄糖以及獲巴拉圭EUA許可的普克魯胺[3]。
NMPA目前僅批準了海正藥業的法匹拉韋、輝瑞的奈瑪特韋/利托那韋（Paxlovid）、默沙東的莫諾拉韋（Molnupiravir）以及真實生物的阿茲夫定用于新冠病毒感染患者的治療，鹽野義的Ensitrelvir已遞交NDA，此外還有先聲藥業、前沿生物、眾生藥業、廣生堂等國內藥企也已推進到III期臨床，靶點均為3CLp，而根據先聲藥業公告，其III期臨床已完成，最快可于今年2月上市。
新冠小分子藥物研發情況[2]
3、部分新冠小分子藥化學結構
奈瑪特韋/利托那韋（Paxlovid）
由輝瑞研發，于2021年12月22日獲得FDA批準，2022年2月12日獲NMPA批準，用于發病5天內的輕型和普通型且伴有進展為重癥高風險因素的成人新冠肺炎患者。Paxlovid為3CLp抑制劑奈瑪特韋和HIV-1蛋白酶抑制劑利托那韋的復方制劑，利托那韋主要用于抑制肝藥酶CYP3A4對奈瑪特韋的代謝，提升血藥濃度增強藥效，但這同時也增加了使用其他藥物（如洛伐他丁、夫西地酸等）的風險，患者用藥時需嚴格遵循醫囑。
根據輝瑞發表在NEJM上的數據[5]，在有癥狀、未接種疫苗、未住院、有進展為重癥風險的患者群體中，Paxlovid給藥組697例患者僅有5例發生住院，0例死亡，而安慰劑對照組682名患者共44例發生住院，其中9例死亡，給藥組重癥發生率較對照組低5.81%（P<0.001），證實Paxlovid可將有進展為重癥風險的患者的死亡或住院風險降低89%且不良反應事件與安慰劑相似。而對無重癥風險因素的成人患者或接種過疫苗的重癥風險患者，Paxlovid可將重癥風險減低51%，但并未表現出統計學意義[6]，意味著該藥對無重癥風險的患者基本無效。但這并不妨礙Paxlovid成為最暢銷的新冠治療藥物，根據輝瑞財報數據，Paxlovid在2022年一至三季度銷售額分別為15億、81億、75億美元，預計全年銷售額可達220億美元，而左手疫苗右手口服藥的組合也預計將為輝瑞創造近540億美元的年營收。
輝瑞EPIC-HR臨床試驗數據[5]
莫諾拉韋（Molnupiravir）
由默沙東和Ridgeback Biotherapeutics開發，是全球首個獲批的口服抗新冠病毒藥物，于2021年11月4日獲英國藥品和保健產品監管局批準、2021年12月23日獲FDA批準、2022年12月30日獲NMPA批準，用于輕度和中度伴有進展為高風險因素的成人新冠患者。該藥為核苷類似物，可抑制RdRp，通過誘導病毒RNA發生突變來阻斷病毒復制和傳播。
根據默沙東發表在NEJM上的數據[7]，在有癥狀、未接種疫苗、未住院、有至少一個重癥風險因素的患者群體中，Molnupiravir給藥組709例患者有48例住院其中1例死亡，安慰劑對照組699例患者有68例住院其中9例死亡，Molnupiravir組住院或死亡發生率較對照組低3.0%（P=0.001），說明Molnupiravir可將患者的住院風險降低31%，死亡風險降低92%。此外，給藥組的不良反應事件也與安慰劑組相似，但其誘導RNA突變的抗病毒機制存在潛在致畸風險，所以該藥被FDA添加了黑框警告。
默沙東MOVe-OUT臨床試驗數據[7]
Molnupiravir黑框警告
雖然不是頭對頭試驗，但Paxlovid對Molnupiravir的療效優勢還是十分明顯（重癥風險降低89% vs 31%），因而在Paxlovid上市后，Molnupiravir的市場也是受到明顯擠壓，根據默沙東財報，Molnupiravir在2022年一至三季度銷售收入分別為32億、12億、4億美元，全年預計僅52-54億美元。
阿茲夫定（Azvudine）
由鄭州大學和真實生物合作開發，于2021年7月獲NMPA批準用于成年HIV-1感染患者，2022年7月獲NMPA批準用于普通型新型冠狀病毒肺炎成年患者。該藥為核苷類似物，是一種VIF抑制劑、HIV-1 RT抑制劑和RdRp抑制劑。
根據真實生物招股書[8]，阿茲夫定于2022年3月完成III期臨床試驗，共招募348名患者，該試驗的主要療效指標為治療第7天和第14天的病毒載量變化。次要療效指標包括新型冠狀病毒核酸轉陰率、新型冠狀病毒核酸轉陰時間、肺部影像改善、體溫正?；⒑粑荔w征及癥狀改善以及其他癥狀改善。結果顯示給藥組病毒載量下降快于對照組，且有顯著性差異，但呼吸道體征、癥狀改善、肺部影像等次要療效指標均無顯著性差異。
阿茲夫定中國III期臨床數據[8]
此外，阿茲夫定作為核苷類似物的RdRp抑制劑，與Molnupiravir一樣具有遺傳和生殖毒性的安全性風險，使用時需謹慎衡量風險和臨床獲益。
恩賽特韋（Ensitrelvir）
由日本鹽野義制藥株式會社和北海道大學合作研發的3CLp抑制劑，于2022年11月22日獲得PMDA批準用于治療新冠病毒感染。作用機制與Paxlovid相同，抑制3CLp后使新冠病毒無法復制增殖，但該分子藥動學數據更佳，清除率低，無需聯用肝藥酶抑制劑來提升藥效，故理論上來講安全性將優于Paxlovid。
Ensitrelvir的目標患者群體[9]
根據鹽野義公布的數據[9]，其III期臨床試驗共招募1821名輕/中度癥狀患者，90%以上患者接種過疫苗，有重癥風險因素和無重癥風險因素的患者均囊括在內，試驗發現Ensitrelvir給藥組五種Omicron感染癥狀（鼻塞或流鼻涕、喉嚨痛、咳嗽、發熱或發燒、精力不足或疲倦）的緩解中位時間相比安慰劑組可縮短24小時（167.9 vs 192.2，p=0.04）。病毒RNA載量也較安慰劑組顯著減少，三次給藥后即降低至給藥前的1/300，而安慰劑只降低至給藥前的1/10。臨床試驗中未發現嚴重不良事件及副作用。
Ensitrelvir癥狀緩解效果[9]
仁明德韋（VV116，Remindevir）
由上海藥物研究所、武漢病毒研究所以及旺山旺水生物醫藥公司合作開發的一款RdRp核苷類小分子抑制劑，于2021年12月31日在烏茲別克斯坦獲批，成為全球第三款獲批用于口服治療新冠的小分子藥物。仁明德韋在瑞德西韋結構基礎上改造而來，提高了口服生物利用度和組織滲透性，在體內外都表現出顯著的抗新冠病毒作用。
Remindevir及Remdesivir結構
根據君實發表在NEJM上的數據[10]，在和Paxlovid的頭對頭III期臨床研究中，共入組了822名有癥狀且有重癥風險因素的輕至中度患者，75%已接種至少2劑疫苗。試驗發現VV116組和Paxlovid組持續臨床恢復的中位時間分別為4天和5天，兩組均未出現重癥或死亡，第7天、第28天的癥狀緩解率也基本一致，表明了VV116較Paxlovid的非劣性以及在加速輕中癥患者恢復上的有效性。此外，VV116的任何不良事件和嚴重不良事件的發生率均低于Paxlovid。
仁明德韋III期臨床數據[10]
但與此同時，文章的作者也指出了該臨床試驗的不足之處，由于未來得及制備Paxlovid安慰劑，該臨床試驗僅為觀察者單盲，也沒有空白對照，暫時無法證明VV116在降低重癥風險方面的作用。不過，君實已于2022年10月啟動JT001-015研究[11]，一項在輕中度伴或不伴有高危風險COVID-19受試者中評價VV116有效性和安全性的多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、III 期臨床試驗，期待能夠讀出優秀數據，加快VV116上市步伐。
先諾欣（SIM0417）
由先聲藥業宣布、上海藥物所、武漢病毒所合作開發，是一款3CLp抑制劑，2022 年3月30日首次在國內獲批臨床，目前，該項目已啟動7項NCT臨床試驗，針對輕中癥成年患者的隨機、雙盲、安慰劑對照II/III期臨床研究全部1208 例患者也已入組完成[2]，是國內進度最快的3CLp抑制劑，據江蘇省藥監局預計， SIM0417最快可于今年2月獲批上市。
RAY1216
由眾生藥業開發，同樣為3CLp抑制劑，該藥用于治療輕型和普通型患者的隨機、雙盲、安慰劑對照 III 期臨床研究已入組完成，共1360例。
HY3000
由中科院微生物研究所和深圳翰宇藥業合作開發，是一種膜融合抑制劑多肽，作用于新冠病毒刺突蛋白的HR1區域，通過與HR1區域結合，阻止病毒六螺旋束結構形成，阻斷病毒侵染細胞的路徑。該項目開發劑型為鼻噴劑，經鼻給藥，能夠在病毒入侵人體的首要路徑上建立抗病毒防線，起到阻斷新冠病毒感染的作用，目前正處于臨床II期試驗中。
總結
小分子治療藥物生產成本更低，給藥和運輸也更為便捷，在應對變異毒株方面也更具優勢，是抗擊新冠疫情最重要的武器之一。雖然國內已有Paxlovid、Molnupiravir和阿茲夫定獲批，但對正在經歷奧密克戎疫情的中國來說，新冠小分子抗病毒藥物供應明顯不足，特效藥仍一藥難求。令人欣喜的是，各方都在努力推進新冠小分子藥的供應，相信中國人民不需要等太久，就能迎來新冠小分子藥物的上市潮，為臨床治療提供更多選擇。
參考：
[1] Therapeutic targets and interventional strategies in COVID-19: mechanisms and clinical studies. Sig Transduct Target Ther 6, 317 (2021).
[2] https://data.pharmacodia.com/drug#/main/drugInfo
[3] Lei, S., Chen, X., Wu, J. et al. Small molecules in the treatment of COVID-19. Sig Transduct Target Ther 7, 387 (2022)
[4] Lei Z, Zhipeng Z, Jun Z et al. Recent advances in small-molecular therapeutics for COVID-19, Precision Clinical Medicine, Volume 5, Issue 4, December 2022, pbac024
[5] Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A et al. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Apr 14;386(15):1397-1408.
[6] https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-reports-additional-data-paxlovidtm-supporting
[7] Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB et al. Molnupiravir for Oral Treatment of Covid-19 in Nonhospitalized Patients. N Engl J Med. 2022 Feb 10;386(6):509-520.
[8]真實生物科技有限公司招股書
[9] https://www.shionogi.com/global/en/investors/ir-library/presentation-materials.html
[10] Cao Z, Gao W, Bao H et al. VV116 versus Nirmatrelvir-Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19. N Engl J Med. 2022 Dec 28.
[11] http://file.finance.sina.com.cn › hkdata98 › news
