摘 要
前列腺癌是常見的泌尿系統惡性腫瘤，和其他實體瘤相比疾病進展較為緩慢，具有獨特的疾病特征。針對晚期前列腺癌如何選擇合理的臨床試驗終點，科學客觀的評價藥物的臨床價值，節約研發時間，讓患者及早獲得有效治療，藥品審評中心起草了《晚期前列腺癌臨床試驗終點技術指導原則》供業界參考。該指導原則公開征求意見過程中多家企業建議明確在轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）受試者開展臨床研究時中如何選擇主要研究終點。藥審中心召開專家咨詢會進行討論，本文將結合具體案例及會議討論意見，闡述不同情形下綜合影像學無進展生存期（rPFS）和總生存期（OS）數據支持藥品注冊的審評考慮。
晚期前列腺癌的疾病進程依賴于雄激素信號通路，根據對雄激素剝奪治療（ADT）的敏感性及是否發生遠處轉移分為轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）、非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）及轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）等階段 。其中mHSPC患者生存期相對較長，醋酸阿比特龍的LATITUDE研究顯示安慰劑組的總生存期（OS）有3年以上。在mHSPC受試者中開展的臨床研究，越來越多的采用影像學無進展生存期（rPFS）和OS作為研究終點支持注冊。藥品審評中心化藥臨床一部起草了《晚期前列腺癌臨床試驗終點技術指導原則》，在對外公開征求意見過程中，有企業提建議明確在mHSPC研究中兩個研究終點的關系如何，是否必須要求OS達到終點才能支持注冊，兩組間rPFS的差異多大可以被認定是有臨床價值等。針對上述問題化藥臨床一部召開了專家咨詢會進行了討論。本文將結合具體案例，進一步闡述審評思考，供業界參考。
1、mHSPC臨床研究終點選擇情況調研
筆者調研了目前國內外mHSPC階段開展的Ⅲ期研究方案，臨床研究設計及終點的選擇情況參見表1。
從表1中可以看到，目前大部分的Ⅲ期臨床研究中主要選擇rPFS為主要終點，OS可作為共同主要終點或者關鍵次要終點，也有產品直接選擇OS作為主要終點。對于mHSPC階段的研究而言，目前開展的研究對OS有一定要求，并進行了統計學假設。
2、審評考慮
針對mHSPC開展的Ⅲ期研究，目前國內外有多個產品獲批上市。不同產品支持注冊的臨床研究中，提供的rPFS和OS數據不同，分為以下情形。
2.1 rPFS及OS均達到預設
目前審評中，如果臨床研究設計時以OS進行統計學假設，中期分析時rPFS及OS均達到了主要研究終點，該數據支持產品注冊是最為穩妥的。
2.1.1 LATITUDE研究
醋酸阿比特龍和潑尼松用于新診斷的高危mHSPC患者中的Ⅲ期LATITUDE研究。全球共入組1 199例患者，醋酸阿比特龍對比安慰劑，研究者評估的rPFS的風險比(HR)為0.466（95％CI：0.394，0.550；P<0.0001）。阿比特龍組的中位rPFS是33.0個月，安慰劑組的中位rPFS是14.8個月。共同主要研究終點OS的HR為0.621 (95％CI：0.509，0.756)，治療組中位OS尚未達到，對照組為34.7 個月(95％CI：33.1, NE)。最終臨床研究分析，共報告了618起死亡事件，中位隨訪時間為51.8個月，OS的HR為0.661（95%CI：0.564，0.775；P<0.0001）。阿比特龍組的中位生存期為53.3個月，安慰劑組為36.5個月，兩組的中位生存期差異為16.8個月。2018年12月醋酸阿比特龍在國內獲批增加適應癥，用于新診斷的高危轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌，包括未接受過內分泌治療或接受內分泌治療最長不超過3個月。
2.1.2 TITAN研究
阿帕他胺用于mHSPC的TITAN研究，具有低腫瘤負荷和高腫瘤負荷的mHSPC患者均有資格參加研究。全球共入組1 052例患者，研究者評估的rPFS的HR為0.48（95% CI：0.39，0.60；P<0.0001）。阿帕他胺組中位rPFS尚未達到，安慰劑組為22.08個月 (95％CI：18.46, 32.92)；OS的HR為0.67（95% CI：0.51，0.89；P<0.01），中位OS均未達到。在最終研究分析時更新了OS分析，觀察到405例死亡，中位隨訪時間為44個月。安慰劑組39%的受試者轉為接受阿帕他胺治療，最終HR為0.651 (95％CI：0.534, 0.793)。阿帕他胺組未到到中位OS，對照組中位值為52個月 [95％CI：42, NE] 。基于該項研究，2020年8月阿帕他胺國內獲批增加適應癥，用于轉移性內分泌治療敏感性前列腺癌成年患者。
2.2 rPFS具有顯著臨床意義，OS尚不成熟
2.2.1 ARCHES研究
恩扎盧胺用于mHSPC的全球ARCHES研究中，入組了低腫瘤負荷和高腫瘤負荷的mHSPC患者。共入組1 150例患者，按照1∶1接受恩扎盧胺或安慰劑治療，主要研究終點rPFS的HR為0.39 (95%CI：0.30, 0.50；P<0.0001)，兩組間中位rPFS分別為未到達（NR）及19.0 (95％CI：16.59, 22.24)。rPFS進行分析時，OS數據尚未成熟（意向性治療人群已報告7.3%的死亡事件）。
本項研究中恩扎盧胺并未獲得OS的數據，支持注冊的主要是依據rPFS數據，主要審評考慮如下：恩扎盧胺是全球首個研發成功的二代雄激素受體抑制劑，該產品已在多個晚期前列腺癌的Ⅲ期研究中如化療后mCRPC（AFFIRM研究）、未經化療的mCRPC（PREVAIL）、nmCRPC患者（PROSPER研究）等研究證實了可以顯著延長mCRPC及nmCRPC患者的總生存期，療效確切。mHSPC同樣是依賴于雄激素信號通路，現有rPFS兩組的HR為0.39，和同類產品可比，因而恩扎盧胺用于該人群有較大把握OS是可以獲益的，因此基于現有突出的rPFS數據支持本品用于該適應癥批準。
ARCHES最終的OS數據證實恩扎盧胺的長期生存獲益，兩組間HR為0.66（95% CI：0.53，0.81；P<0.0001）。同期開展的ENZAMET研究共入組1 125例mHSPC患者，研究達到了主要終點OS。與標準非甾體類抗雄激素藥物（比卡魯胺、尼魯他胺或氟他胺）方案相比，恩扎盧胺方案組死亡風險顯著降低33% [HR=0.67, (95%CI:0.52，0.86)；P<0.01]，進一步確認了恩扎盧胺的療效。
2.2.2 CHART研究
瑞維魯胺是國產的二代雄激素受體（ AR）抑制劑，在CHART研究中入組了高瘤負荷的mHSPC患者。共入組654例，按照1∶1接受瑞維魯胺或比卡魯胺治療。試驗組和對照組的HR為0.440（95%CI：0.332，0.583；P<0.0001），中位rPFS分別為未達到和25.1個月（95%CI：15.74，NR）。在rPFS分析時，OS數據尚未成熟。
瑞維魯胺遞交新藥上市許可申請(new drug application, NDA)申請時并未獲得OS數據，審評團隊認為該產品的作用機制清晰，早期Ⅰ/Ⅱ期探索性研究中前列腺特異抗原（PSA）相關指標顯示療效突出，劑量探索充分 。在支持注冊的Ⅲ期研究中rPFS獲益顯著，各個指標分析數據穩健。瑞維魯胺的rPFS數據和多個同類產品數據可比，有足夠把握認為接受該藥物會帶來OS獲益。因此瑞維魯胺可基于目前的rPFS數據支持附條件批準，待獲得OS數據后支持完全批準。
2.3 rPFS達到統計學意義，但臨床獲益不顯著，OS未達到
Orteronel（TAK700）是武田公司研發的細胞色素P450 17(CYP17)抑制藥，它可以阻斷睪丸和腎上腺中雄性激素的產生發揮治療前列腺癌的作用。TAK700開展的SWOG S1216研究共入組1 279例mHSPC患者，按照1∶1比例接受TAK700或比卡魯胺治療。研究結果顯示兩組間rPFS的 HR為0.58（95%CI：0.51, 0.67；P<0.0001），中位rPFS分別為47.6個月 vs. 23.0個月。OS數據分析顯示兩組間HR為0.86（95%CI：0.72，1.02），中位OS分別為 81.1個月 vs. 70.2個月，并未達到臨床試驗方案的統計學假設。
TAK700在一項隨機對照Ⅲ期ELM-PC5研究中，入組了1 099例多西他賽治療失敗的mCRPC患者，按照2∶1接受TAK700或安慰劑治療，兩組間rPFS的HR為0.760（95% CI：0.653，0.885; P<0.001)，中位rPFS分別為 8.3個月 vs. 5.3個月。OS數據顯示HR為0.886（95% CI：0.739，1.062; P＞0.05），中位OS分別為17.0個月 vs. 15.2個月，并未達到預設 。另外一項ELM-PC4研究中，入組1 560例未接受多西他賽治療的mCRPC，OS未達到統計學假設，中位31.4個月 vs. 29.5個月。rPFS達到了預設，中位rPFS為13.8個月 vs. 8.7個月。
從TAK700的臨床研發數據可以看到，雖然三項研究中rPFS均達到了統計學假設，具有統計學意義，但由于兩組間的rPFS差異較小，rPFS的延長并不能帶來最終OS的獲益，因此該產品已終止臨床研發。
當考慮藥物帶來試驗組和對照組間rPFS的差異時，并不是只看是否具有統計學意義的顯著性，而更應該注重臨床意義。在進行rPFS分析時建議同時進行OS的分析。根據rPFS的差異以及OS的趨勢，并結合產品的前期其他臨床數據，共同支持審評決策。
3、討 論
隨著新型抗雄激素藥物的陸續獲批，目前在臨床上已廣泛應用，成為mHSPC患者的標準治療，顯著改善了患者的預后，延長了生存。目前mHSPC中位總生存期已接近6年，但同時這也對mHSPC患者中開展臨床研究帶來挑戰?，F有的新型作用機制的藥物，如PARP抑制藥、放射性治療藥物、免疫治療藥物等，陸續開展聯合治療的Ⅲ期隨機對照研究。如果選擇OS作為唯一主要終點計算樣本量，可能會需要比較大的樣本量，導致臨床研究實施難度加大。
業界一直需要開發除OS之外的其他至事件時間終點來加速藥物開發。對于前列腺癌，這種需求顯得更加迫切。審評團隊在考慮臨床研究數據支持藥品注冊，可以選擇替代終點rPFS作為主要終點。當rPFS的臨床獲益明確時，可以對OS數據進行分析看是否正向的趨勢。如果OS數據達到統計學意義，可以毫無爭議的支持產品注冊。如果OS具有正向獲益的趨勢，可能因為樣本量的原因未達到統計學意義，或者其他因素影響到OS數據，審評團隊會結合具體數據評估接受藥物治療后獲益的臨床意義。當兩組間rPFS的差異并不顯著時，則需要繼續隨訪，根據最終OS的數據支持產品注冊。此外，作為rPFS的支持性證據，多個次要終點包括研究者評估的rPFS、BICR評估的ORR、PSA緩解、至PSA進展時間、至細胞毒性治療和抗腫瘤治療開始時間、PFS2等，將進一步在其他維度評估接受藥物治療后給患者帶來的臨床獲益，共同支持審評決策。
