FDA對DMF的完整性評估（Completeness Assessment，CA）是FDA對于繳費后的DMF進行的一個初步評估，相當于形式審查，當只有原料藥DMF被引用時才會引發FDA對其進行全面的科學的評估。
那么全面的科學的評估又是如何進行的？
FDA對于ANDA申請CMC部分的審評方式，包括制劑與原料藥部分，因篇幅限制，本篇文章先介紹FDA對原料藥DMF的審評方式及其所基于的問題，即FDA是基于哪些問題來對DMF文件進行審閱的？在這之前，需先了解一下什么是基于問題的審核（QbR）及其產生的背景和FDA是如何運用基于QbR的。
一、什么是基于問題的審核（QbR）?
由于仿制藥申請數量呈逐年上升的確實，FDA的審評資源也因此表現除明顯的不足，為了加快仿制藥的上市審評和批準速度，確保仿制藥研究與評估質量，更是為了保證仿制藥與原研藥的同質同效性。FDA與2005年設計并提出了仿制藥質量評估的理論體系，即基于問題的審核（Question-based Review）。QbR旨在提供標準化的審評方法，鼓勵評審人員重點審核資料中有重要科學上的問題的同時，可以快速地審評低風險藥物，深入審評復雜劑型，最優地利用現有的資料。另一方面，QbR 審評有助于申請廠家了解FDA的產品質量審評邏輯，提高申請文件的質量。
二、 FDA如何運用QbR審核方式的？
a. 當申辦方申請文件是按照基于問題審閱的模板進行編寫時，FDA審評人員在審閱DMF文件時將直接使用QbR模板對DMF文件進行審閱。
b. 當申請方申請文件沒有按照基于問題審閱的模板進行編寫時，FDA審批人員也會參考QbR模板對DMF文件進行過濾審閱，即重點關注模板中相關的問題所對應的內容或答案有沒有包括在DMF文件中。為了方便FDA的審閱，建議申請廠家在編寫文件時，參考QbR的模板。
c. FDA在審閱DMF文件的過程中，會時刻關注DMF模塊2中概述部分是否與模塊3中質量部分有所沖突或者不一致的地方（這兩部分內容必須保持一致）。
三、基于問題的審核（QbR format）包括哪些主要問題？
基于問題的審閱參照ICH M4Q CTD模板，問題是圍繞著申請文件的各個方面，具體包括以下24個方面：
1. DMF是否包含原料藥的命名、分子結構、分子式、分子量、CAS號、藥理學分類（pharmacologicalclass）？
2. 是否包括藥物的基本物理、化學、生物特征（如有）特征？物理特征包括性狀描述、pKa, 手性、多晶型、水溶性、pH、吸濕性、熔點、分配系數。
3. 藥物是由誰來生產的？需要列出原料藥生產和檢測所用的各個工廠和設施，并清楚地說明各自的功能。如果工廠接受過FDA審計，需要說明最近一次審計的日期及審計結果，以及工廠是否解決了FDA在審計過程中提出的問題。
4. 產品工藝流程示意圖是否提供？工藝流程圖需要體現所有的物料、試劑、反應條件、中控。如果有返工、再加工、備選工藝也需要體現。
5. 是否使用在線的監控技術對商業生產過程進行實時的工藝監控和控制？若用的話，提供這種技術是如何開發的。
6. 起始物料是什么？如何控制起始物料質量、合成或來源的變化以減小其對原料藥質量的負面影響？
7. 起始物料的標準是什么？標準制定的依據是什么？
8. 生產所用的試劑、溶劑、催化劑等的標準是什么？這些對最終原料藥產品質量有影響的物料的關鍵特性是什么？
9. 關鍵工藝參數是什么？他們是如何對產品質量產生影響的？
10. 中控檢測方法是什么？每一項中控檢測可接受標準是什么？
11. 中間體標準是什么？
12. 是否有工藝驗證和評估？
13. 商業工藝和控制策略是由哪些研發和放大的信息來支持的？
14. 原料藥的結構是如何確證的？
15. 原料藥中潛在的雜質有哪些（即，有關物質、降解物、無機雜質、殘留溶劑）？哪些雜質有潛在的基因毒性？
16. 原料藥的標準是什么？此標準制訂的依據是什么？此標準是否包含原料藥所有的關鍵質量特性？
17. 對于質量標準中的每一項檢測，是否提供分析方法概述，若有必要，需要提供分析方法驗證或確認報告。
18. 如何將批分析結果與標準進行對比？提供批分析結構的總結。
19. 商業化生產將采用什么樣的控制策略？商業化生產貫徹此控制策略依然存在的風險是什么？
20. 原料藥標準品是如何獲得、認定的？
21. 原料藥商業化生產所用包裝系統是什么？此包裝如何能確保產品在運輸和儲存過程中的質量？
22. 穩定性可接受的標準是什么？如穩定性可接受標準與最終產品放行標準不同，需要提供不同的依據及合理性。
23. 原料藥復驗期是如何制訂的？用于支持商業化生產包裝產品的復驗期和儲存條件的穩定性數據有哪些？如何對這些穩定性數據進行統計學評估？是否有發現的趨勢以支持復驗期？
24. 產品批準后的穩定性方案及其他的穩定性承諾是否提供？
以上24個問題是FDA在審閱原料藥DMF文件過程中所關注的問題，即QbR（Question-basedReview），它是基于風險的評估理念提供的總體的框架。
