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原料藥作為制劑的活性成分，其質量是保證藥品質量的關鍵要素。在藥品上市后變更管理過程中，原料藥供應商變更較為常見，因不同原料藥生產商質量存在差異，供應商變更是一項關鍵的質量管理活動，監督部門對該類型變更管控要求均比較嚴格。《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》規定“變更后的原料藥為已獲得批準的原料藥，一般按照中等變更管理”。本文結合法規和實際經驗，深入解析已上市化學藥品原料藥供應商備案事項（中等變更）所需申報資料及注意點。此外，因備案類變更為省局監管事項，各省要求存在差異，持有人在實際申報過程中需同時結合各自省 份最新要求進行注冊申報。

1.申報要求

按照《已上市化學藥品變更事項及申報資料要求》、《藥品注冊申報資料格式體例與整理規范》等整理資料，在國家藥品監督管理局政務服務-藥品業務應用系統進行電子版提交。

按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》（2021年第15號）、《〈已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）〉原料藥變更的問答》（2024年第27號）等撰寫藥學研究部分資料。

2.藥學研究撰寫要求及注意點

2024年CDE 發布《原料藥變更問答》明確：對于變更原料藥供應商（狀態為A），變更前后制劑質量一致時為中等變更，但依據變更前后原料藥質量是否一致，研究內容略有區別，主要為對變更后制劑批次要求不同。

2.1 變更情況和原因

簡述供應商變更情況。因不同供應商工藝等差別，原料藥質量標準控制不同，需注意除供應商變更外，是否涉及原料藥內控標準和制劑標準的關聯變更，如涉及，需依據《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）》開展評估。

注意點：可能涉及的關聯變更：

● 原料藥內控標準：（1）新增或者制定更嚴格內控標準為微小變更；（2）變更原料藥內控標準分析方法為中等變更；（3）放寬或刪除原料藥內控標準為重大變更。

● 制劑注冊標準：（1）新增檢測項目、收緊限度為中等變更；（2）變更方法、放寬限度、刪除檢測項為重大變更。

2.2 變更前后原料藥質量標準

制劑持有人需開展詳細的變更前后原料藥質量標準對比研究（包括檢測方法、限度等），制定合理的變更后原料藥內控標準。此外，如需修訂原料藥內控標準，需提供相應方法學研究資料。

注意點：原則上變更后內控標準不得低于變更前內控標準及供應商注冊標準。

2.3 變更前后原料藥對比

制劑持有人需對變更前后原料藥進行全面的質量對比研究，包括原料藥的雜質譜、關鍵理化性質（如晶型、粒度等）等。

注意點：雜質譜一致判斷：需從新增雜質（ICHQ3A）、已有雜質（質量標準）、新使用溶劑（ICH Q3C）、新的元素雜質（ICH Q3D）、致突變雜質（ICH M7）等多個方面逐一進行判斷。

2.4 變更前后制劑質量對比

制劑持有人需對變更前后制劑進行全面的質量對比研究，對于固體制劑需開展制劑溶出曲線對比研究。變更前后制劑質量（如溶出曲線、雜質譜、關鍵理化性質等）不一致時，需按照重大變更申報。

注意點：

1、變更前后原料藥質量不一致，需考慮制劑標準的適用性。

2、溶出曲線研究：建議選擇變更后三批樣品與變更前樣品的代表性批次（如臨床試驗批、BE批或其他代表性批次）進行對比研究，原則上需按照《已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（試行）溶出曲線研究的問答》（2022年第39號）要求開展研究：包括溶出條件選擇、f2計算等。

2.5 穩定性研究

制劑持有人需對變更前后制劑按照《原料藥和制劑穩定性試驗指導原則》等要求同時結合產品貯藏條件進行穩定性研究，對變更前后檢測結果和變化趨勢進行對比分析，變更后產品的穩定性不得低于變更前。

注意點：

1、考察項目需全面，以注冊申報時開展的穩定性研究為基礎，制定完善的穩定性考察方案。

2、考察條件需符合要求；穩定性考察期間獲批新的注冊標準，需按新標準更新穩定性考察計劃。

2.6 供應商合法來源證明文件

供應商合法來源證明文件包括：營業執照、生產許可證、登記狀態、質量標準、檢驗報告書、供應商審計報告、質量協議、采購合同及發票（或贈送協議）。

注意點：如涉及經銷商，需一并提供經銷商相關證明文件及授權銷售材料。

3.申報資料常見問題

3.1 電子申請表

● 申請事項分類： 新增原料藥供應商同時變更內控標準未選擇“ 6.3變更制劑生產工藝”。

● 原輔包來源：變更后供應商的信息未填寫；登記號、名稱等與登記平臺不一致。

● 填報信息與批準證明文件不一致，如生產企業填寫不全、生產地址與生產許可證不一致等。

3.2 藥學研究制定不合理：

制劑涉及多規格/多包材/多生產場地時，僅采用一個規格/一種包材/一個場地開展研究，未進行合理的試驗設計及提供充分的選擇依據。

3.3 變更后原料藥標準制定不合理：

分析方法一致但限度不一致，未采用更嚴格的限度（如變更前內控雜質A不得過0.2%；新供應商標準為不得過0.20%，未按照供應商標準修訂內控標準）；分析方法不一致，未進行充分評估，選擇更優方法并制定合理限度。

3.4 溶出試驗設計不合理：

試驗方法、溶出數據計算對比等不符合《<已上市化學藥品藥學變更研究技術指導原則（ 試行） >中溶出曲線研究條件的問答》要求。

3.5 變更后制劑：

非連續生產的3批。

3.6 穩定性試驗：

a)穩定性留樣信息填寫不全。留樣信息一般需包括：批號、規格、生產日期、生產地點、批量、包裝材料等。

b)考察溫度選擇不合理（如貯藏條件為：不超過 30℃保存，選擇25℃開展長期試驗）、變更前后制劑考察條件不一致。

c)考察項目不全面：一些關鍵項未納入考察項目，如不溶性微粒、異構體等。

d)圖譜提供不全、不清楚。圖譜一般包括有關、異構體、聚合物、含量、溶出等。

e)穩定性考察期間發生標準變更（如藥典升級），未按照新標準對變更前后樣品進行對比研究。

3.7 批準證明文件有要求繼續開展相關質量研究，未提供繼續研究情況說明。

3.8 承諾書：

未提供在年度報告中報告后續長期穩定性試驗結果的承諾。

參考文獻：

各省局藥品監督管理局網站、國家藥品監督管理局網站等。