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嘉峪檢測網 2023-07-26 09:49
前言
筆者將在本文為各位讀者介紹并對比歐美中日各國藥監機構對DMF管理的審評審批制度。
適用范圍：
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原輔包登記（DMF） |
化學原料藥、輔料及直接接觸藥品的包裝材料和容器（境內和境外生產的）。 |
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美國DMF |
Type I：生產場地，設備設施和操作規程和人員*；Type II：原料藥，原料藥中間體，生產原料以及制劑；Type III：包裝材料；Type IV：賦形劑，著色劑，香料或生產中使用的物料Type V：FDA可接受的參考信息 |
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歐洲CEP |
已收錄于歐洲藥典的原料藥和輔料，種類：1. Chemical CEP（包括化學合成類和微生物發酵類）；2. Herbal CEP；3. TSE CEP；4. Combined CEP。 |
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歐洲ASMF |
適用新原料藥以及現有原料藥，但不適用于生物制品。 |
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日本MF |
1) 原料藥，中間體和制劑物料（用于OTC的原料藥，中間體和制劑物料不適用）；2) 新輔料和具有不同配比的預混輔料；3) 醫療器械的物料；4) 包裝材料。 |
備注：*：DMF Type I已被取消。
申請人：
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原輔包登記（DMF） |
境外：持有人； 境內：生產商（境內原輔包不允許委托生產） |
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美國DMF |
無特殊要求 |
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歐洲CEP |
無特殊要求 |
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歐洲ASMF |
無特殊要求 |
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日本MF |
生產商（分包裝和委托生產商不得作為申請人） |
是否需要當地代理機構：
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原輔包登記（DMF） |
境外申請人需指定中國境內的企業法人作為注冊代理。 |
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美國DMF |
不需要； 但為方便溝通，FDA建議境外持有人指定美國代理。 |
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歐洲CEP |
不需要 |
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歐洲ASMF |
不需要 |
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日本MF |
需制定日本國內代理； 代理需在日本有住所，精通相關業務和法規知識，會日語。 |
單獨審評還是關聯審評：
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原輔包登記（DMF） |
仿制境內已上市藥品所用化學原料藥的，可單獨審評； 其余情況需關聯審評。 |
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美國DMF |
關聯審評 |
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歐洲CEP |
單獨審評 |
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歐洲ASMF |
關聯審評 |
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日本MF |
關聯審評 |
審評流程：
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原輔包登記（DMF） |
化學原料藥：1. 形式審查（5個工作日）結果：通過的，出具受理通知書、繳費通知書和檢驗通知書；平臺公示，狀態為“I”； 不通過的，出具補正通知書或不予受理通知書； 若被要求補正，持有人需在30個工作日內完成補正。 2. 技術審評（200個工作日+ 審評時限延長1/3（若發補））審評前提：NDA/ANDA/BLA等被受理（對于關聯審評審批的原料藥）。結果：若存在技術缺陷，出具補充資料通知書； 若發補，持有人需在80個工作日內完成發補回復。 3. 綜合評價結果：通過的，核發批準通知書，平臺登記狀態由“I”變“A”； 不通過的，出具不予批準通知書，平臺登記狀態不變。 輔料和包裝材料：1. 形式審查（5個工作日）結果：通過的，出具受理通知書；平臺公示，狀態為“I”； 不通過的，出具補正通知書或不予受理通知書。 2. 技術審評（200個工作日+ 審評時限延長1/3（若發補））審評前提：NDA/ANDA/BLA等被受理。結果：若存在技術缺陷，出具補充資料通知書。3. 綜合評價結果：通過的，平臺登記狀態由“I”變“A”； 不通過的，平臺登記狀態不變。 |
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美國DMF |
行政審評（2-3周）：結果：通過的，發Acknowledgement letter；在DMF List上公布，狀態為Active (A)； 不通過的，發缺陷信。 CA審評（約60天）：審評前提：DMF狀態為active，并已繳費。結果：通過的，公布在CA清單上，可被ANDA索引； 不通過的，發incomplete comments letter。 技術審評：審評前提：被ANDA索引。周期：一般是會在ANDA遞交之后6個月左右來缺陷，包括CR和IR。結果：對于原料藥Type II DMF，通過審評的，頒發First Adequate Letter或No Further Comment Letter。 |
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歐洲CEP |
不同的CEP類型的審評時限不同，以化學原料藥為例：1）遞交后，5個工作日內發出接收函和繳費信息；2）首輪審評時限為115個工作日；根據申報資料情況，可能一次性獲批、1-2輪發補回復后獲批或被拒絕；3）第一輪發補回復以及審評時限分別為180個日歷日和92個工作日；4）第二輪發補回復以及審評時限分別為90個日歷日和92個工作日；5）此外，對于澄清性發補，其回復以及審評時限分別為30個日歷日和23個工作日。結果：通過的，頒發CEP證書。 |
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歐洲ASMF |
與制劑共同審評審批，因此審評程序與制劑同步，以CP程序為例：1）首輪發補(D120)：CHMP提出發補意見進入停鐘期。回復時間為3-6月。遞交回復后，審評開鐘（D121）；2）二輪發補(D180)：CHMP更新發補意見進入停鐘期?；貜蜁r間為1-3月。遞交回復后，審評開鐘（D181）；3）審評結束 (D210)：CHMP給出審評結論。 |
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日本MF |
1） 申請Business Number；2） 申請生產場地認證，審評時間通常為5個月；3） 遞交MF申請，開展完整性審評。通過的，頒發MF注冊證；4） 遞交制劑申請，觸發MF技術審評和GMP檢查。 |
繳費：
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原輔包登記（DMF） |
化學原料藥需繳費，輔料和包裝材料無需繳費。 |
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美國DMF |
用于支持ANDA的Type II DMF需繳費。 |
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歐洲CEP |
需繳費 |
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歐洲ASMF |
基于審評程序以及審評國家而定，如CP程序不收費。 |
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日本MF |
申請生產場地認證需繳費； MF注冊不收費； MF技術審核和GMP檢查需繳費。 |
批準證書：
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原輔包登記（DMF） |
化學原料藥：《化學原料藥上市申請批準通知書》，平臺狀態變更為“A”； 輔料和包裝材料：無批準證書，但平臺狀態會變更為“A”。 |
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美國DMF |
無批準證書，只有信函，如NFC Letter和FA Letter。 |
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歐洲CEP |
Certificate of suitability to the Monographs of the European Pharmacopoeia |
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歐洲ASMF |
只有通知函，無證書。 |
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日本MF |
MF注冊證 |
變更管理：
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原輔包登記（DMF） |
分為重大變更、中等變更和微小變更：
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美國DMF |
無變更分類。
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歐洲CEP |
分為Major，Minor，IN以及AN類變更：
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歐洲ASMF |
根據對制劑的影響，可分為Type II（重大變更）和Type I，Type I又細分為Type IA（微小變更）和Type IB（中等變更）：
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日本MF |
分為輕微變更，中等變更和重大變更。變更前，應與制劑持有人就變更前后質量等同性進行溝通，評估變更風險級別。
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年報管理：
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原輔包登記（DMF） |
狀態為A的，應每年遞交年報；微小變更可通過年報遞交*。 |
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美國DMF |
應每年遞交年報；年報中不應包含任何變更。 |
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歐洲CEP |
無要求 |
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歐洲ASMF |
無要求 |
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日本MF |
無要求 |
備注：*：目前CDE尚未公布關于DMF年報的明確指導原則。
觸發GMP核查的條件：
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原輔包登記（DMF） |
基于品種因素和研發生產主體合規因素進行風險評估：
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美國DMF |
1）關聯的制劑申請進入技術審評階段；2）美國市場發現有原料藥上市銷售；3）發現已上市原料藥有重大質量問題，或產品風險較大；4）在美國進行了工廠注冊 |
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歐洲CEP |
根據產品性質，風險等因素抽查。 |
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歐洲ASMF |
一般在關聯制劑第一輪發補時檢查。 |
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日本MF |
1）關聯的制劑申請進入技術審評階段；2）原料藥MF檢查；3）生產場地5年再認證階段 |
來源：注冊圈
