在新藥開(kāi)發(fā)中，藥物的溶解性是藥物最重要的理化性質(zhì)之一。難以溶解的藥物，實(shí)難作為一個(gè)有潛力的藥物在臨床上發(fā)揮作用，藥物開(kāi)發(fā)中則要求藥物具有一定的溶解性。當(dāng)然，目前開(kāi)發(fā)的藥物難溶性藥物居多，但是易于溶解的藥物亦有之。不同的劃分標(biāo)準(zhǔn)，屬于不同的序列的藥物，針對(duì)其不同的溶解度情況，可能采取不同的研究策略。對(duì)于易于溶解度的藥物，溶解度和溶出可能不會(huì)給藥物的開(kāi)發(fā)造成困擾；而難溶性藥物的出現(xiàn)，將深深的影響的開(kāi)發(fā)的進(jìn)度，你可能采取不同的策略進(jìn)行試探，如化合物微粉以降低化合物的粒度以增加其表面積，以增加化合物在吸收部位的濃度以助力化合物被動(dòng)擴(kuò)散形成更高的體內(nèi)暴露量；抑或通過(guò)在處方中加入一定量表面活性劑以提高化合物的潤(rùn)濕性，以達(dá)增溶目的；抑或在化合物固態(tài)形式篩選之時(shí)，選擇合適的鹽型，以使得化合物更快的溶出；更甚者，兵行險(xiǎn)著，選擇亞穩(wěn)態(tài)固態(tài)進(jìn)行開(kāi)發(fā)；納米晶、無(wú)定形及脂質(zhì)制劑目前也作為增溶手段，經(jīng)常出現(xiàn)在大家的面前。
a.易溶與難溶:
難溶性藥物的嚴(yán)重狀況：在藥物早期開(kāi)發(fā)中，化合物的溶解度是所有性質(zhì)中最為重要的，因?yàn)槿芙舛瓤赡車?yán)重制約藥物的體內(nèi)吸收生物利用度，特別是難溶性藥物越來(lái)越多，詳情見(jiàn)圖1所描述，難溶性藥物的占比如高聳之樓，拔地而起，細(xì)想今日之形勢(shì)，亦可能更加不容樂(lè)觀。刨其根，究其源，①組合化學(xué)和高通量篩選模式在新藥篩選中的應(yīng)用（通常在非水介質(zhì)（或混合溶劑介質(zhì)）中）可能發(fā)揮了作用；②對(duì)提高效力的追求，加之受體結(jié)合至少部分由疏水相互作用介導(dǎo)的認(rèn)識(shí)，進(jìn)一步放大了候選藥物具有有限水溶性的可能性；③探索前所未有的藥物靶點(diǎn)擴(kuò)大對(duì)高度親脂性、水溶性差的候選藥物的產(chǎn)生。這些驅(qū)動(dòng)因素最終偏向于在早期藥物篩選過(guò)程中對(duì)水溶性差的“苗頭”的識(shí)別。
圖1.美國(guó)(US)、英國(guó)(GB)、西班牙和日本排名前200的口服藥物產(chǎn)品與世界衛(wèi)生組織(WHO)基本藥物清單的溶解度分布比較。（參考文獻(xiàn)2）
水溶性差是口服吸收率低的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素，因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下，藥物分子必須在溶液中才能被吸收，而一定的口服生物利用度通常是口服藥物目標(biāo)產(chǎn)品特征的重要內(nèi)容。如何保證化合物具有一定的溶解度以支持化合物的生物利用度，不僅關(guān)乎藥物發(fā)現(xiàn)，更加決定了這個(gè)藥物分子能夠在臨床上走多遠(yuǎn)。
表1對(duì)于溶解度進(jìn)行定義，當(dāng)然上述表格的僅僅是限定了溶解度的范圍，拋開(kāi)“劑量談溶解度似乎就是耍流氓”。教科書(shū)上說(shuō):可溶性藥物，粒子大小對(duì)于藥物的溶解度影響不大，而對(duì)于難溶性藥物，粒徑大于2μm時(shí)，粒徑對(duì)藥物溶解度幾乎沒(méi)有影響，但粒徑小于100nm，藥物溶解度隨著粒徑減少而增大。
表1 表觀溶解度的定義（參考文獻(xiàn)3）
不知道大家對(duì)于上面的話還有印象嗎，現(xiàn)在來(lái)看又有怎樣的認(rèn)識(shí)呢？不妨提出以下問(wèn)題以供大家思考，拋磚引玉，歡迎大家把疑問(wèn)留在留言區(qū)：
1：可溶性與難溶性如何定義？
2：粒徑影響溶解度嗎？
根據(jù)自己的理解，試著自問(wèn)自答，歡迎不一樣的想法，對(duì)于書(shū)中的表述，一直在追尋，未曾通透過(guò)。
1.可溶和難溶似乎無(wú)法給出明確的界限
不妨從體內(nèi)的角度去看看，根據(jù)BCS分類來(lái)看，單純從溶解度數(shù)據(jù)來(lái)看似乎無(wú)法根本決定什么，還要考慮制劑的給藥劑量，藥物的滲透以及體內(nèi)的ADME過(guò)程。這個(gè)一系列的過(guò)程，藥物在作用部位起效了所形成的藥物血藥濃度，就是我們的目標(biāo)濃度（常說(shuō)的藥物體內(nèi)暴露量），這個(gè)濃度除去體內(nèi)一路“顛簸”消耗的，反推出的在胃腸道的吸收濃度，進(jìn)而反推出藥物在體外的溶解度。腦洞有點(diǎn)大。最大吸收劑量（MAD）計(jì)算公式和生物利用度計(jì)算公式似乎可以反應(yīng)上述推論的合理性，可是，體內(nèi)的情況遠(yuǎn)遠(yuǎn)比我們的想象力更加的復(fù)雜和有序，我們妄圖去研究清楚，可是有的時(shí)間更多的是枉然。
其中S=溶解度（mg/mL，pH6.5），Ka=腸道吸收速率常數(shù)（min-1；大鼠腸道灌注實(shí)驗(yàn)中的滲透性，定量類似于人Ka），SIWV=小腸水量（~250mL），和SITT=小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間（分鐘；~270分鐘）。
其中，F(xiàn)為藥物的口服生物利用度，F(xiàn)a藥物吸收分?jǐn)?shù)，F(xiàn)g藥物排出腸道代謝的分?jǐn)?shù)和Fh藥物排出肝臟代謝的分?jǐn)?shù)。
許多的藥物科學(xué)家試圖去通過(guò)一些模型去解釋和理解藥物的體內(nèi)過(guò)程，已形成規(guī)律和建立相關(guān)的模型，以指導(dǎo)后續(xù)的藥物開(kāi)發(fā)。
表2似乎可以告訴我們所要追求的溶解度下限，或許此時(shí)對(duì)應(yīng)的溶解度可稱之為“可溶”。需要很多的體內(nèi)的結(jié)果去反推體外的溶解度，這個(gè)邏輯如果正確，但是卻與現(xiàn)實(shí)完全相反，有些化合物在發(fā)現(xiàn)階段，就可能因?yàn)槿芙舛榷唤K止開(kāi)發(fā)。
表2 已知?jiǎng)┝亢退幬餄B透性的情況下，達(dá)到人體最大吸收所需要的最低可接受的目標(biāo)溶解度（參考文獻(xiàn)3）
當(dāng)然，在藥物發(fā)現(xiàn)過(guò)程中，可以這樣對(duì)于藥物進(jìn)行簡(jiǎn)單分級(jí)，以提前警示后續(xù)開(kāi)發(fā)中可能會(huì)因?yàn)槿芙舛葐?wèn)題而給開(kāi)發(fā)帶來(lái)問(wèn)題：
<10μm溶解度低
10-60μm溶解度中等
>60μm溶解度高
2：粒徑影響溶解度嗎？微粉一般把粒徑降低到多少？
開(kāi)發(fā)一個(gè)化合物如果溶解度僅有10幾μg/ml溶解度，如果臨床建議開(kāi)發(fā)的規(guī)格再大一點(diǎn)，我們首先想到這個(gè)化合物要進(jìn)行微粉。粒度減小可以起到增溶的作用，那么粒度影響溶解度嗎？
首先藥物溶解度極好，粒度和溶解度關(guān)系不大，因?yàn)榭扇苄运幬铮Ｗ哟笮?duì)于藥物的溶解度影響不大；對(duì)于難溶性藥物，粒徑大于2μm時(shí)，粒徑對(duì)藥物溶解度幾乎沒(méi)有影響。是不是可以得出這樣的結(jié)論，無(wú)論化合物溶解情況的高低只要粒度在2μm之上，粒度和溶解度之間沒(méi)有絕對(duì)的相關(guān)性。我們化合物即使進(jìn)行微粉，粒度也多分布在5μm左右，達(dá)到2μm以下極少。是不是可以理解，我們通過(guò)常規(guī)的手段處理化合物，如微粉，粉碎，雖然可以降低化合物粒度，但是對(duì)于化合物的溶解度我們似乎無(wú)能為力，但是粒度降低，一般是可以提高制劑的溶出。有研究表明，化合物經(jīng)過(guò)高能的處理可能造成晶格紊亂，產(chǎn)生大量的無(wú)定形，且無(wú)定形產(chǎn)量與化合物處理過(guò)程所加的壓力有關(guān)。隨著流能磨壓力的增加，晶體藥物中無(wú)定形含量不斷增加。無(wú)定形增加可以提高化合物表觀溶解度和溶出速率，但是無(wú)定形成分的形成亦提高藥物的不穩(wěn)定性，也需要格外的關(guān)注與考察。
圖2 流能磨壓力與化合物中無(wú)定形含量的關(guān)系（參考文獻(xiàn)4）
小結(jié)：總是很關(guān)注化合物的理化性質(zhì)，尤其是化合物的溶解度。千人千面，正如化合物迥異的理化性質(zhì)。因材以施教，因化合物性質(zhì)以施“措”，才能以不變應(yīng)萬(wàn)變。眾多理化性質(zhì)中，溶解度又是最重要且又能在臨床前通過(guò)理化或者制劑的手段進(jìn)行干預(yù)和及時(shí)處置，怎么認(rèn)真對(duì)待都不過(guò)分。當(dāng)然去理解溶解度，不僅僅去做一個(gè)試驗(yàn)，去測(cè)一一連串的數(shù)字，更重要的理解溶解度背后的含義以及影響。山地雖陡峭，溪水亦可尋跡而潺潺不絕；化合物性質(zhì)雖迥異，亦可苦練其術(shù)以克之。
參考文獻(xiàn)：
1藥劑學(xué)，第三版，主編方亮。
2.Strategies to Address Low Drug Solubility in Discovery and Development
3. Drug-like Properties Concepts Structure Design and Methods; from ADME to Toxicity
4. The use of isothermal microcalorimetry in the study of changes in crystallinity induced during the processing of powders。
