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頭孢菌素為典型的β-內(nèi)酰胺類抗生素，由于其抗菌譜廣、安全性高，一直是全身用抗細(xì)菌藥TOP1小類，也是市面上品種和批文數(shù)量最多的藥物類別之一。由于自身結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，頭孢菌素結(jié)構(gòu)中多個位點均易發(fā)生降解，在生產(chǎn)、運輸、貯藏和臨床使用過程易產(chǎn)生雜質(zhì)。本文對頭孢菌素的主要降解途徑進行了總結(jié)，并根據(jù)其降解機理提出了控制策略。

一、頭孢菌素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)

頭孢菌素類抗生素通常由發(fā)酵產(chǎn)生的7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）及其類似物（如7-ADCA、GCLE、7-AVNA等）為母核經(jīng)半合成得到，其母核由四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)與六元的二氫噻嗪環(huán)駢合而成，C-4位上連接羧基，C-7位上連接酰胺基側(cè)鏈。頭孢菌素類化合物具有手性，其母核C-6和C-7位均為R構(gòu)型。

▲圖1-典型的頭孢菌素類抗生素合成路線

▲圖2-頭孢菌素類抗生素的基本結(jié)構(gòu)

頭孢菌素類抗生素的主要降解途徑包括異構(gòu)化、氧化、水解、聚合物等。

▲圖3-頭孢菌素類抗生素的主要降解途徑

二、異構(gòu)化

異構(gòu)化是頭孢菌素類抗生素的主要降解途徑之一，絕大多數(shù)頭孢菌素均可產(chǎn)生此類雜質(zhì)。頭孢菌素結(jié)構(gòu)中多個位點可發(fā)生異構(gòu)化，主要包括：

（1）雙鍵異位：母核六元環(huán)上雙鍵發(fā)生異位，形成異構(gòu)體。該降解途徑在各種頭孢菌素藥物中普遍存在。異構(gòu)體的產(chǎn)生與溫度、水分等因素密切相關(guān)，通常溶液狀態(tài)下更易產(chǎn)生該雜質(zhì)。異構(gòu)體的產(chǎn)生機理可能是親核試劑進攻C-2位后發(fā)生雙鍵重排，水分子可作為親核試劑或為親核試劑提供溶劑，加速異構(gòu)體的形成。文獻報道，當(dāng)C4-位羧基存在吸電子基團時更容易產(chǎn)生異構(gòu)體。

▲圖4-頭孢呋辛酯和頭孢克洛及其?3-異構(gòu)體

例如，頭孢呋辛酯有關(guān)物質(zhì)檢查項中含異構(gòu)體的系統(tǒng)適用性溶液（1），即為頭孢呋辛酯溶液加熱1h破壞得到；頭孢呋辛酯片在高溫60℃影響因素試驗中，異構(gòu)體增長顯著；通過干法制粒工藝控制制劑中的水分含量，可將頭孢呋辛酯片長期穩(wěn)定性過程中的異構(gòu)體含量控制在幾乎不增長；異構(gòu)體為頭孢泊肟酯片穩(wěn)定性過程的主要降解雜質(zhì)之一，參比制劑采用鋁塑加干燥劑加鋁袋的包裝形式，可有效控制制劑中水分含量，減緩異構(gòu)體的增長趨勢。

（2）6R, 7S異構(gòu)：母核C-7位發(fā)生異構(gòu)體，形成6R, 7S-異構(gòu)體。頭孢菌素C-7位為R構(gòu)型，在特定性條件下可轉(zhuǎn)化為S構(gòu)型。例如頭孢克肟EP雜質(zhì)C，頭孢哌酮EP雜質(zhì)F、頭孢地尼ChP雜質(zhì)N等。通常，大部分頭孢菌素類不易產(chǎn)生此類型雜質(zhì)，但部分頭孢菌素的水溶液在酸堿破壞條件下易產(chǎn)生6R, 7S-異構(gòu)體，例如鹽酸頭孢吡肟。

▲圖5-頭孢克肟和頭孢地尼及其6R, 7S-異構(gòu)體

（3）順反異構(gòu)：7位側(cè)鏈順式甲氧亞氨基及其類似結(jié)構(gòu)發(fā)生雙鍵順反異構(gòu)，形成E-異構(gòu)體。第三、第四代頭孢菌素如頭孢克肟、頭孢噻肟、頭孢吡肟、頭孢曲松等藥物均可產(chǎn)生此類型雜質(zhì)。順反異構(gòu)通常由光介導(dǎo)產(chǎn)生，此類藥物應(yīng)避光貯藏。

▲圖6-頭孢吡肟和頭孢噻肟及其E-異構(gòu)體

例如，頭孢曲松鈉有關(guān)物質(zhì)檢查項即采用將其在光照破壞24h后產(chǎn)生E-異構(gòu)體的溶液進行系統(tǒng)適用性試驗；注射用頭孢曲松鈉光照影響因素試驗結(jié)果表明，暴露于光照條件下30天產(chǎn)品中E-異構(gòu)體可由未檢出增長至0.2%，帶外包裝產(chǎn)品E-異構(gòu)體則未增長。

三、β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)

頭孢菌素結(jié)構(gòu)中的四元β-內(nèi)酰胺環(huán)高度不穩(wěn)定，在酸、堿、水分子、親核試劑等進攻下極易開環(huán)，形成開環(huán)產(chǎn)物，例如頭孢克肟EP雜質(zhì)A、頭孢地尼ChP雜質(zhì)E、頭孢丙烯EP雜質(zhì)I等。開環(huán)雜質(zhì)可進一步脫羧、分子內(nèi)酯化，例如頭孢地尼ChP雜質(zhì)I/J/K/L、頭孢地尼ChP雜質(zhì)U、頭孢克肟EP雜質(zhì)B等。部分開環(huán)雜質(zhì)可進一步丟失結(jié)構(gòu)中的六元環(huán)片段，形成含活潑羰基的雜質(zhì)，例如頭孢他啶EP雜質(zhì)G、頭孢吡肟EP雜質(zhì)C等。

▲圖7-頭孢唑林和頭孢丙烯及其開環(huán)雜質(zhì)

▲圖8-頭孢地尼開環(huán)+內(nèi)酯化+脫羧雜質(zhì)

▲圖9-頭孢吡肟和頭孢他啶開環(huán)進一步降解雜質(zhì)

開環(huán)雜質(zhì)在頭孢菌素中廣泛存在，是其主要降解途徑。文獻報道，當(dāng)C-3位連有強吸電子基團或C-7位側(cè)鏈酰胺鍵連有供電子基團時，更易發(fā)生β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)。開環(huán)產(chǎn)物通常具有多個異構(gòu)體，例如頭孢唑林EP雜質(zhì)I存在3個手性中心，理論上可產(chǎn)生8個異構(gòu)體，頭孢克肟雜質(zhì)A存在4個光學(xué)異構(gòu)體且在樣品均可檢出。

產(chǎn)品中的水分、酸堿性輔料、含活潑羥基的輔料等均會加速頭孢菌素的開環(huán)降解，在處方工藝設(shè)計時需予以考慮。例如，頭孢克肟三水合在高濕度條件下極易產(chǎn)生開環(huán)雜質(zhì)，工藝過程過度干燥導(dǎo)致結(jié)晶水丟失或研磨破壞結(jié)晶水微觀結(jié)構(gòu)同樣使其易產(chǎn)生開環(huán)降解產(chǎn)物。

四、C-3或C-4位側(cè)鏈水解

（1）C-3位側(cè)鏈水解：當(dāng)C-3側(cè)鏈為乙酰氧甲基、氨基甲酰或類似結(jié)構(gòu)時，易生成C-3位側(cè)鏈水解產(chǎn)物，例如頭孢呋辛、頭孢西丁、頭孢噻肟、頭孢曲松等。水解產(chǎn)物可進一步發(fā)生分子內(nèi)酯化，生成內(nèi)酯化合物，例如頭孢噻吩、頭孢噻肟、頭孢曲松等。

▲圖10-頭孢呋辛和頭孢西丁及其C-3位側(cè)鏈水解雜質(zhì)

▲圖11-頭孢噻吩及其水解+分子內(nèi)酯化雜質(zhì)

（2）C-4位側(cè)鏈水解：當(dāng)C-4位側(cè)鏈成酯時，遇水、酸、堿、熱等條件易發(fā)生水解，例如頭孢呋辛酯易降解生成頭孢呋辛、頭孢泊肟酯易降解生成頭孢泊肟。此類品種對水分敏感，通常采用干法或粉末直壓工藝。通過控制產(chǎn)品中的水分含量及貯藏溫度，可有效降低產(chǎn)品中水解雜質(zhì)的含量。

▲圖12-頭孢泊肟酯和頭孢呋辛酯及其C-4位側(cè)鏈水解雜質(zhì)

五、氧化降解

頭孢菌素類抗生素結(jié)構(gòu)中的二氫噻嗪環(huán)含硫原子，易產(chǎn)生氧化雜質(zhì)。此外，頭孢克洛等結(jié)構(gòu)C-4位也可能被氧化。

（1）母核硫氧化：產(chǎn)物為亞砜或砜。其中，亞砜常以一對異構(gòu)體形式存在。例如頭孢拉定EP雜質(zhì)C和雜質(zhì)D，即為一對亞砜異構(gòu)體。通常，氧化降解需要較為劇烈的條件，例如頭孢泊肟酯通過加入雙氧水破壞形成氧化雜質(zhì)（ChP雜質(zhì)J和雜質(zhì)K），作為有關(guān)物質(zhì)檢查項系統(tǒng)適用性，但頭孢泊肟酯原料及片劑在穩(wěn)定性過程中雜質(zhì)J和雜質(zhì)K幾乎不增長。頭孢地尼、頭孢克肟、頭孢呋辛酯、頭孢唑林等多數(shù)頭孢菌素均可能產(chǎn)生該類雜質(zhì)。需要注意的是，輔料如聚維酮引入的過氧化物可能會加速氧化降解產(chǎn)物的生成。

▲圖13-頭孢拉定和頭孢泊肟酯及其母核氧化雜質(zhì)

（2）C-4位氧化：頭孢克洛等頭孢菌素C-3位連接氯，使得其C-4位易發(fā)生氧化，生成頭孢克洛ChP雜質(zhì)E等系列氧化產(chǎn)物，也是頭孢克洛在穩(wěn)定性過程的主要降解產(chǎn)物之一。文獻報道，頭孢克洛氧化是其固體狀態(tài)下特有的降解途徑，溶液狀態(tài)未分離出此類雜質(zhì)，可能是溶液狀態(tài)頭孢克洛β-內(nèi)酰胺環(huán)本身易發(fā)生開環(huán)，并進一步降解生成系列雜質(zhì)。

圖14-頭孢克洛及其C-4位氧化雜質(zhì)

六、聚合物

頭孢菌素類抗生素中的高分子聚合物是引發(fā)過敏反應(yīng)的重要原因，根據(jù)其聚合反應(yīng)發(fā)生方式，可分為L型聚合和N型聚合。L型聚合指側(cè)鏈活潑基團直接親核進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)中羰基碳原子或其他活性位點，N型聚合則僅與母核相關(guān)，由β-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后與另一分子發(fā)生親核加成反應(yīng)形成。相較于青霉素類抗生素易發(fā)生N型聚合，頭孢菌素類抗生素由于空間位阻原因，已公開報道的聚合物以L型聚合為主。

聚合物的產(chǎn)生與產(chǎn)品中的水分等密切相關(guān)，在溶液狀態(tài)易產(chǎn)生，因此對于口服顆粒劑、干混懸劑、注射用無菌分裝等劑型的頭孢菌素，臨床使用時需加入水配置，尤其需要關(guān)注使用中穩(wěn)定性考察過程聚合物的變化情況。

傳統(tǒng)的聚合物雜質(zhì)檢測方法主要包括Sephadex G-10凝膠色譜法、高效凝膠色譜法（如TSK凝膠色譜法）等，但采用凝膠色譜法小分子降解物易與聚合物雜質(zhì)一同出峰，方法專屬性較差，采用專屬的反向高效液相色譜法（RP-HPLC）控制聚合物雜質(zhì)成為理想的質(zhì)控策略。目前，EP和USP采用RP-HPLC對頭孢西丁鈉、頭孢噻肟鈉、頭孢呋辛酯等多個頭孢菌素類抗生素中的二聚體進行控制，ChP則主要采用凝膠色譜法控制聚合物含量，僅有頭孢唑肟鈉、頭孢泊肟酯采用RP-HPLC法控制，且未明確頭孢唑肟二聚體的結(jié)構(gòu)。

▲圖14-頭孢菌素聚合物雜質(zhì)結(jié)構(gòu)（L型聚合）

▲圖15-青霉素聚合物雜質(zhì)結(jié)構(gòu)（N型聚合）

七、總結(jié)

頭孢菌素結(jié)構(gòu)中C-3、C-4、C -7位側(cè)鏈、β-內(nèi)酰胺環(huán)等多個位點均易發(fā)生降解，多個降解途徑均與水分、溫度等因素密切相關(guān)，因此頭孢菌素類產(chǎn)品需特別關(guān)注水分對雜質(zhì)的影響，并通過避免濕度、光照、溫度等因素提升產(chǎn)品質(zhì)量。

參考文獻：

[1] 胡昌勤, 蔣煜, 張靖溥, 等. 對β-內(nèi)酰胺抗生素中微量不穩(wěn)定雜質(zhì)研究策略與方法的思考[J]. 中國新藥雜志, 2013, 22(1): 4-12.

[2] 蔣煜, 張哲峰, 王虹. β-內(nèi)酰胺類抗生素異構(gòu)體雜質(zhì)研究和質(zhì)控進展[J]. 中國抗生素雜志, 2010, 35(8): 561-566.

[3] 陳兆坤, 胡昌勤. 頭孢菌素類抗生素的降解機制[J]. 國外醫(yī)藥（抗生素分冊）, 2004, 25(6): 249-252.

[4] Dorman D E, Lorenz L J, Occolowitz J L, et al. Isolation and structure elucidation of the major degradation products of cefaclor in the solid state[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2010, 86(5): 540-549.

[5] 《中國藥典》ChP

[6] 《美國藥典》USP

[7] 《歐洲藥典》EP