您當前的位置：檢測資訊 > 科研開發
嘉峪檢測網 2024-05-27 13:12
醫用同位素及藥物是核醫療健康產業的重要組成部分和主要物質基礎。近年來，我國不斷推動和重視醫用同位素及藥物的發展，但現有反應堆所產的醫用同位素品種和產能仍未能充分滿足國內需求，因此，提升放射性同位素的穩定自主供應能力具有重要意義。
中國工程院趙憲庚院士研究團隊在中國工程院院刊《中國工程科學》2024年第2期發表《反應堆產醫用同位素及藥物的創新發展研究》一文。文章系統梳理了反應堆產同位素及藥物發展現狀對于加快我國同位素及藥物發展、推動自立自強全鏈條體系建設具有現實意義。本文采用文獻調研、問卷調查、實地調研、行業研討等方法，分析了國內外反應堆產醫用同位素及藥物的供需情況、發展現狀與趨勢。研究發現，目前我國僅實現了131I、177Lu、89Sr等反應堆產醫用同位素的自主供給，但供給量尚未完全滿足國內需求，多數臨床常用的同位素依然依賴進口；反應堆產同位素相關的放射性藥物存在藥品種類少、研發創新不足、生產規模小等瓶頸，難以滿足臨床實際需要。文章建議，研判供需現狀與趨勢，實現反應堆產醫用同位素供給與品種的多元化；以臨床需求為牽引，帶動反應堆產醫用同位素的規模化制備，支持放射性藥物的研發與應用創新，加快建設反應堆產醫用同位素及其放射性藥物的自立自強發展體系；豐富發展模式并形成創新觀念，為我國核醫療持續發展提供堅實保障。
一、前言
醫用同位素主要通過反應堆、加速器等制備方法獲得。反應堆制備的放射性同位素產量大、品種數量多、規模化生產成本較低，是目前放射性同位素生產最主要的方式之一。從反應堆產同位素的全球供需情況來看，雖然同位素生產體系較為完整，但大部分反應堆建于 20 世紀 50—60 年代，多個生產堆將陸續退役，產能缺口對放射性醫用同位素的穩定供給產生極大影響；核醫療產業創新藥物獲批品種不斷增加，對醫用同位素的需求不斷增強，未來供應缺口將持續增大。雖然國外主要供應商正在擴大生產線產能，力求通過新建反應堆、增強配套能力來保障未來主要反應堆退役后重要醫用同位素的穩定供應，但其規劃并不能保障我國同位素供給的穩定性。因此，我國也在積極推進同位素生產專用堆的建設，鼓勵同位素產業聯盟形成協同機制以保障醫用同位素的應用需求。2021 年，我國發布《醫用同位素中長期發展規劃（2021—2035年）》，標志著我國放射性醫用同位素生產與研發進入起步和提升并存的發展階段。當前，我國醫用同位素的供給能力及品種類型依然不足，難以支持放射性藥物（放藥）的可持續創新發展，對醫用同位素自立自強供給體系建設的需求極為迫切。
反應堆產醫用同位素按用途不同可以分為診斷用同位素和治療用同位素。當前，臨床上應用最廣泛的反應堆產醫用同位素為99mTc 和131I，其中用于單光子顯像（SPECT）的99mTc約占臨床診斷用藥的80%，131I 約占臨床治療用藥的 90%。99Mo（99mTc同位素的生產原料）和131I 是目前世界上產量和用量最大的兩種放射性同位素；177Lu、90Y 等是目前臨床應用最受關注的治療核素，尤其是177Lu可以結合各種靶向分子實現對多種全身轉移的惡性腫瘤疾病的治療，并成為醫學界公認的、具有革命性前景的方案。此外，由反應堆制備的診斷或治療用的放射性同位素還有14C、32P、89Sr、153Sm、125I、103Pd、 192Ir等 。
反應堆產同位素標記的放藥按用途不同可以分為診斷用放藥和治療用放藥。其中，診斷用放藥主要為99 mTc 標記藥物，根據標記化合物的不同，可用于骨、膽道系統、腎、脾、肺、胃、心肌等多組織的顯像。相比而言，反應堆產同位素在治療用放藥方面的品種選擇更多，如根據藥物標記的同位素類型不同，可以發揮治療作用的射線類型有β射線（如32P、90Y、89Sr、131I、177Lu、188Re、166Ho等）、 α射線（如223Ra）、含有俄歇電子及γ射線等復雜射 線（如161Tb、125I等）。近年來，利用生物靶向（分子或細胞靶向）開發放射性診療藥物一直是放藥發展的重點方向，尤其是圍繞肽受體介導治療、配體介導治療、放射免疫治療（RIT）等實現的177Lu、 90Y 標記藥物的臨床應用，已在腫瘤靶向治療方面取得顯著進展。目前，我國反應堆產同位素相關的放藥依然存在同位素原料依賴進口、產量不足、研發品種單一、創新能力不強、科學認識不系統、專業人才缺乏、產業鏈銜接不暢、臨床使用的放藥大部分為國外仿制藥物等系統性問題；原創靶向創新藥物研發處于“跟跑”地位，生物醫藥領域眾多新興技術還未在此領域發揮作用。在體系化創新發展方面，我國反應堆產醫用同位素制備創新技術水平有待提升，放藥創新研發依然滯后，臨床轉化與應用推廣也遠不及常規藥品，需要全面提升放藥研發創新水平，推動實現我國反應堆產醫用同位素及放藥的自立自強發展。
本文聚焦我國反應堆能力和反應堆產同位素供需的現狀，分析我國反應堆產同位素及放藥的發展現狀及創新發展趨勢，進一步從自立自強體系化發展面臨的瓶頸問題中凝練與反應堆產同位素及放藥相關的關鍵技術與重點方向，如反應堆技術創新、反應堆產同位素及發生器制備技術、新興同位素應用、標記與連接子開發技術、潛力靶點與創新策略探索等。同時，提出符合我國國情的反應堆產同位素及放藥創新發展的思考，以期可以為我國核醫療產業自立自強體系建設提供參考。
二、我國反應堆產同位素的供需現狀與發展趨勢
目前，我國除秦山三期核電站的2座重水商業核電反應堆以外，在役且可用于醫用同位素生產的研究堆主要包括中國原子能科學研究院的中國先進研究堆（CARR）及49-2游泳池堆、中國核動力研究設計院的高通量工程試驗堆（HFETR）及岷江試驗堆（MJTR）和中國工程物理研究院的中國綿陽研究堆（CMRR）。目前，我國生產醫用同位素的主要反應堆情況如表 1 所示。① 中國原子能科學研究院于 1958 年首次投運了重水反應堆，并成功研制出了33種反應堆產放射性同位素，這是我國同位素技術應用的開端。2012年，CARR成功實現滿功率運行，利用該堆輻照氮化鋁（2466.4 g，365 d），生成了百居里級的14C（99.43 Ci）。目前，中國原子能科學研究院正積極開展使用低濃鈾制備千居里級醫用裂變99Mo和使用間歇循環回路法制備百居里級125I 的工藝研究。② 自 20 世紀 80 年代起，中國核動力研究設計院利用其擁有的 HFETR（125 MW） 和 MJTR （5 MW） 生 產 了131I、 125I、32P、89Sr等放射性同位素，但目前利用HFETR僅實現了小批量89Sr的市場供給。③ 中國工程物理研究院核物理與化學研究所依托 CMRR 已實現了131I和177Lu的自主化生產與穩定供給，建成了國內唯一的裂變
表1 我國生產同位素的主要反應堆Mo生產線
在反應堆產醫用同位素產能方面，我國目前除少量131I、177Lu、89Sr可以自主生產外，其他反應堆產醫用同位素主要依賴進口，難以滿足國內放藥研發和應用的需求。同時，進口醫用同位素價格不斷上漲，增加了醫療負擔，制約著放藥的臨床應用。為了獲取相關機構的供需現狀與未來需求數據，2023年，本文課題組完成了《醫用放射性同位素使用情況調查》的線上問卷調研，在全國范圍內共收集問卷214份。在被調研單位中，三級甲等醫院的比例超過了80%。經數據補錄及準確性復查整理后獲得有效問卷 197 份，調研范圍覆蓋醫院、高校、科研院所等多家已開展核醫療相關研究與應用的機構。考慮到國內同位素需求單位并不局限于上述范圍，因此課題組同時納入了同位素供給（含進口）相關企業與機構的報表、銷售數據等，開展了我國反應堆產醫用同位素的供需關系綜合分析。我國主要反應堆產醫用同位素的需求與供給情況如表 2所示。
表2 我國主要反應堆產醫用同位素的需求與供給情況
99mTc 是我國應用覆蓋最廣的診斷用醫用同位素，也是未來需求量和年增長率（>15%）較高的醫用同位素。以同位素99Mo 為原料制備的99Mo-99mTc發生器是99mTc最主要的來源方式。全球的99Mo主要來自加拿大，供貨量約占全球總量的80%。近年來，已經多次出現由于99Mo 短缺導致國內99mTc斷供的情況，且我國99Mo原料供給完全依賴進口。近年來，中國工程物理研究院核物理與化學研究所依托 CMRR 已具備年產 10000 支99Mo-99mTc 發生器（規格為18.5 GBq/支）的供給能力，該發生器及高锝[99mTc]酸鈉注射液產品已提交注冊申請。然而，按統計需求量 15 000 Ci 和年增長率 15% 來估算，2030 年99mTc 的年需求量預計將達 34700 Ci，仍需進一步提高99mTc的市場供給能力。
131I是我國治療用醫用同位素中臨床用量最大且覆蓋最廣的同位素，主要用于治療甲狀腺功能亢進癥、分化型甲狀腺癌、嗜鉻細胞瘤、神經母細胞瘤等疾病。2016 年前 ， 加拿大國家通用研究堆（NRUR）是131I 的全球最大生產商；在 NRUR 關閉后，131I主要由澳大利亞、韓國、南非、伊朗、巴西等國家生產。課題調研與供給銷售數據表明，近年來，我國131I的年需求量超過12000 Ci，且以15.5%的年均增長率增長。最新的甲狀腺癌臨床指南建議，治療后盡量保留有功能的甲狀腺，而131I 具有清甲的功能，因此其后續市場增長率可能會有所降低。目前，中國工程物理研究院核物理與化學研究所利用自主研制開發的二氧化碲（TeO2）干法蒸餾技術實現了從原料到醫用碘[131I]化鈉口服液成品的全部國產化，率先實現了我國131I 的自主化穩定供給，年產能達5000 Ci。目前，國產131I產品已經覆蓋全國24個省份、200多家醫院，但市場占有率不到20%，131I產品的對外進口依賴度仍較高。
177Lu作為治療類同位素，近年來我國已實現自主化生產，相關放藥發展前景廣闊，但臨床應用的177Lu 同位素仍主要依賴進口。統計表明 ，2023年，我國177Lu的年需求量超過1000 Ci，實際年供給量約為400 Ci，需求量年增長率為19%，處于供不應求狀態。目前，中國工程物理研究院核物理與化學研究所具備年產 1000 Ci的 177Lu同位素生產能力，但考慮到177Lu-DOTATATE、177Lu-PSMA-617兩個靶向治療藥物已經在國內啟動正式臨床研究，再加上177Lu 靶向藥物的臨床及臨床前研究項目較多，對177Lu 的需求量將會更大，未來177Lu 同位素的供給缺口會進一步擴大。
89Sr是我國可以實現小規模市場供給的另一種治療類同位素，其放藥產品氯化鍶[89Sr]注射液主要用于前列腺癌、乳腺癌等晚期惡性腫瘤繼發骨轉移所致骨痛的緩解。目前，中國核動力研究設計院的HFETR已具備年產50 Ci的生產能力，并于2020年交付了首批產品，在一定程度緩解了對89Sr的進口需求，但仍然不能完全滿足國內臨床應用需求。
總體而言，我國現有反應堆所產的醫用同位素品種和產能尚未完全滿足國內放藥研發與應用的需求，部分具備供給能力的反應堆由于種種原因也未能穩定開展醫用同位素的生產。到2030年，我國多種反應堆產醫用同位素的需求量將普遍呈現增長趨勢，供需缺口將進一步擴大，制約我國反應堆產同位素相關的放藥研發和應用進程。因此，保障放射性同位素的穩定供給，將在未來很長一段時間內成為我國核醫療事業發展的重點。為進一步保障我國反應堆產醫用同位素的自主供應能力，亟需推進已有反應堆的升級完善和新堆的加快建設。目前，江西核電有限公司擬在九江市建設一座 20 MW 熱功率泳池式研究堆，并配套建設燃料 / 材料檢驗熱室、放射性同位素分離純化工藝線、核藥生產線以及其他輔助設施。清華大學擬在威海市新建一座80 MW熱功率寬能譜超高通量試驗堆。中國核工業集團有限公司、國家電力投資集團公司等也在論證新建同位素專用生產堆，擬新增 2 條99Mo 生產線、2條131I生產線、1條177Lu生產線、1條備用生產線。此外，依托“醫用同位素自主可控供給”工業強基重點產品工藝示范應用機制和市場資本，我國積極推動建設小型醫用同位素生產專用堆，暢通要素配置，實現99mTc、131I等醫用同位素的穩定供給。
三、我國反應堆產同位素相關放射性藥物的發展現狀與趨勢
目前，我國已獲批的反應堆產同位素相關的診斷類放藥，主要以99mTc標記藥物為核心品種。近年來，國際上標記藥物研發的數量有所降低，診斷類創新放藥更多集中在68Ga、18F等加速器產同位素的使用方面；多種反應堆產放射性醫用同位素更多應用在臨床治療中，放射性治療藥物市場以每年1.5倍以上的速度增長。放射性靶性治療藥物的發展越來越快，品種更趨于多元化，在靶性載體方面（小分子、多肽、核酸、抗體等）和同位素類型方面（177Lu、90Y、166Ho、212Pb 等）均呈現多組合方式。截至 2023 年 9 月底，我國獲批上市的放藥有 35 種（其中4種已注銷，2種為進口引進）。其中，反應堆產同位素相關的放藥占 28 種，主要為99mTc 診斷用放藥 、131I 治療用藥 ， 同時也涉及90Y、 89Sr、223Ra，153Sm等同位素。相比之下，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了66種放藥，其中反應堆產同位素相關的放藥有40種；大多數新興放藥尤其是治療用放藥在我國不僅沒有正式獲批上市且無法自主供給。在眾多放藥中，我國已實現了碘化鈉[131I]、氯化鍶[89Sr]等治療用放藥的反應堆產醫用同位素國產化供給；近年來，用于肝癌治療的90Y-樹脂微球、用于腫瘤骨轉移診療的氯化鐳[223Ra]注射液等已作為進口引進藥物獲批上市，但尚未真正實現自主化供給 。此外，FDA 批準上市的177Lu-DOTATATE（2018年）、177Lu-PSMA-617（2022年）作為新興核素的應用代表，分別在神經內分泌瘤、前列腺癌臨床治療中取得了顯著成效，帶動了國內外多個177Lu標記藥物的研發與臨床研究，但目前177Lu靶向藥物仍未在我國獲批上市。
近年來，我國不斷推動和重視核醫學領域的發展。2023年，國家藥品監督管理局批準了氟[18F]貝他苯注射液上市。雖然該注射液是基于加速器產診斷同位素18F 的放藥，但作為近年來被批準的唯一放藥，對放藥行業發展起到了重要的推動作用。我國圍繞反應堆產醫用同位素開展的多個放藥研究逐步從實驗室階段走向臨床研究與應用階段。在診斷用放藥方面，北京大學研制的99mTc-3PRGD2、北京師范大學研制的99mTc-CN5DG等用于SPECT顯像的I類創新放藥均完成了臨床研究，正在申報藥品批號；99mTc-HYNIC-PSMA 已進入臨床研究階段。在治療用放藥方面，177Lu-DOTATATE 在獲得新藥臨床研究審批正式臨床批件后，已完成百余例III期臨床研究；西南醫科大學自主研制的68Ga/177Lu-TBM診療一體化藥物也成功開展了多例院內臨床研究，并與企業達成合作轉化意向；90Y-微球、177Lu-PSMA、177Lu-FAPI、177Lu-微球等均逐步進入了臨床研究。
從放藥的研發與供給體系來看，我國目前還未真正具備成熟的放藥規模化生產條件，但已啟動和開展了具有核醫療特色、覆蓋核醫療全產業鏈的平臺建設。位于四川省綿陽市的中國（綿陽）科技城核醫療健康產業園圍繞CMRR建設了集醫用同位素及放藥研發生產與配送、核醫療設備制造、核醫學診療為一體的核技術應用基地，吸引了中廣核同位素科技（綿陽）有限公司、北京先通國際醫藥科技股份有限公司等企業入駐；不僅實現了131I、177Lu等反應堆產同位素及其放藥的規模化生產供給，未來還將利用在建加速器實現68Ga、64Cu等更多品種醫用同位素的自主化生產，通過“堆器耦合”助力我國醫用同位素實現自主供給。海鹽核技術應用（同位素）產業園依托秦山核電有限公司的重水堆，具備了規模化生產60Co、14C的能力，引入了江蘇恒瑞醫藥股份有限公司、諾華集團等相關企業，著力打造集同位素研究與制備、放藥研發與生產、核醫學基礎研究與臨床轉化等為一體的全國醫用同位素產業示范基地。此外，四川省夾江縣核技術應用產業園、山東省煙臺市藍色藥谷 • 生命島的醫用同位素與放藥產業園等均瞄準形成醫用同位素與放藥產業集群、搭建核醫療自主可控與創新發展產業平臺，力爭形成示范效應，以技術創新、全鏈條協同的方式推動我國核醫療產業的可持續、高質量發展。
四、我國反應堆產醫用同位素及放射性藥物發展的關鍵技術與創新方向
（一）反應堆產同位素研制的關鍵技術及創新發展方向
利用反應堆制備放射性醫用同位素時，因放射性同位素的種類不同，具體工藝流程會略有差異，但制備過程涉及的關鍵技術流程包括靶件制備、靶件輻照、靶件處理、質量檢測等。在靶件制備方面，凡含有所需靶核素的無機物或有機物均可做成靶材，但為了取得盡可能高的比活度和核純度，應盡量選用靶元素含量高、化學純度高、雜質少的反應物做靶材，特別是不應含有中子俘獲截面大的雜質。同時，應盡可能采用天然豐度較高或富集度高的靶材元素作為靶材，靶件需要根據反應堆能提供的輻照孔道參數（孔道尺寸、中子類型、中子通量分布）、靶件發熱量、靶件輻照管道的冷卻方式、靶件出入堆的抓取工具等條件進行靶材結構設計，以保證輻照時靶件和反應堆的安全。此外，在制備輻照靶件時，還要兼顧考慮靶材裝載量、內外包裝形式等因素。因此，獲得高豐度的穩定同位素靶件并根據輻照需求開發 對應靶件的制備技術是反應堆產同位素制備成功的關鍵起點；選擇合適的輻照條件并保證輻照過程的安全，對反應堆制備放射性同位素至關重要；輻照后的靶件一般都要經過化學處理，對目標同位素進行分離純化，以制成滿足實際應用需要的放射性同位素制品。反應堆產同位素研制的關鍵技術及創新發展方向具體如下。
1. 反應堆技術創新
中國核動力研究設計院大力開展新型醫用放射性同位素生產堆的技術研發，以[235U]硝酸鈾酰溶液或[235U]硫酸鈾酰溶液等作為燃料的均勻水溶液型反應堆，具有堆芯設計彈性大、堆芯固有安全性高、中子利用率高、放射性廢物少、可有效獲取多種醫用放射性同位素、反應堆建設和運行成本低等優勢，相關建設申請于2021年獲得主管部門首階段審批。新型堆為131I的制備技術提供了新的選擇，對停堆后的燃料溶液和反應生成的氣體中分離純化，可獲得99Mo、89Sr、131I 等同位素產品。目前，美國、俄羅斯、墨西哥、中國等國家都在積極探索用溶液堆生產醫用同位素的技術，但尚未實現生產應用。
2. 反應堆產同位素制備技術
反應堆產同位素制備技術的發展重點為輻照靶件原料選擇及制備技術、輻照后分離純化技術等。以99Mo 為例，發展高濃鈾替代技術生產裂變99Mo是今后的發展趨勢，主要包括用低濃縮鈾（LEU）生產99Mo 和加速器制造99Mo。2010 年，美國就已經開展了高濃鈾靶生產裂變99Mo的替代技術研究；2013年，洛斯阿拉莫斯國家實驗室宣布首次從輻照后的低濃鈾燃料中提取99Mo。近年來，LEU技術逐步成熟，澳大利亞開放池輕水反應堆、南非基礎原子反應堆裝置等反應堆已完成LEU的成功轉化。我國已有相關機構開展了99Mo的制備與生產線建設。中國工程物理研究院核物理與化學研究所突破了99Mo制備關鍵技術；中國原子能科學研究院也在積極探索使用低濃鈾制備千居里級醫用裂變99Mo，以滿足國內主要醫用同位素的需求，緩解因國際市場供應短缺對國內醫學臨床研究的制約困境。反應堆輻照生產177Lu 有兩種方法：利用176Lu 為靶材原料的有載體177Lu、利用176Yb 靶材為原料的無載體177Lu。相較于有載體177Lu，無載體177Lu的制備技術更加復雜，但其產品具有適用于靶向放藥制備的高比活度，已成為177Lu制備的主流方向。目前，俄羅斯制備的無載體177Lu的比活度為1.99×106 GBq/g，單次制備產量高達5.48×103 GBq；中國工程物理研究院核物理與化學研究所依托CMRR堆自主制備的無載體177Lu，單次制備能力達到2.22×103 GBq，產品比活度較高（≥2.96×106 GBq/g），且通過自主研發實現了177Lu制備工藝中關鍵分離樹脂材料的國產化。在此技術基礎上，中國工程物理研究核物理與化學研究所以160Gd2O3作為輻照靶料，自主研發了多級鑭系樹脂分離工藝，實現了能夠滿足放藥研發及臨床使用要求的單次居里級161Tb的生產。
3. 發生器制備技術
發生器制備技術是實現反應堆產醫用同位素自主化供給的重要支撐。尤其是針對半衰期較短的治療類同位素，利用具有較長半衰期的母體同位素制備對應發生器，再在使用前通過淋洗獲得目標同位素，更有利于產品的應用推廣。166Ho 的半衰期（26.8 h）相對較短，在應用時受運輸距離的限制較大，但其母體同位素166Dy 具有較長的半衰期（81.3 h）。因此，制備166Dy-166Ho發生器是提供無載體166Ho 的最佳辦法，其成功研發將顯著促進166Ho標記多肽、抗體和小分子藥物的快速發展。此外，作為90Y（半衰期為64.2 h）母體同位素的90Sr，其半衰期長達28.5 a，制備的90Sr-90Y發生器不僅可以不依賴反應堆運行實現長期生產90Y 同位素，還可以制備為封閉性放射源形式的90Sr-90Y敷貼，利用衰變生成的90Y同位素不間斷地產生β射線治療血管瘤及部分皮膚病。目前，我國90Y、166Ho 等可由發生器生產的治療同位素正在自主研制中，其關鍵技術是在發生器淋洗過程中高效地將衰變子體分離純化并收集，獲得比活度、純度滿足應用需求的同位素，相關技術體系的建立亟需在關鍵分離材料自主化及淋洗工藝等過程的工程化與智能化方面取得突破性進展。
（二）反應堆產同位素相關放射性藥物研發關鍵技術與創新方向
基于反應堆產同位素開發的放藥在創新研發、轉化應用等方面具有共同點。從治療藥物177Lu-DOTATATE的研發歷程來看，前期大量的探索和臨床 研 究 積 累 至關重要 。該藥物的前體奧曲肽（Octreotide）在1988年即被美國FDA批準作為神經內分泌瘤的化學治療藥物進入臨床研究；而后Octreotide 標記上的多種放射性核素用于神經內分泌瘤顯像和治療研究，包括111In-DTPA-octreotide、68Ga-DOTATATE、90Y-DOTATATE 等。自1997年第一位患者接受177Lu-DOTATATE 治療以來，鑒于歐洲在監管和資金方面的靈活性，且德國ITM公司具備177Lu同位素的穩定供給能力，早期臨床研究主要在荷蘭、德國等國家開展。雖然多數為小規模的I/II期臨床研究，但具有正向結果的臨床數據為后來法國 Advanced Accelerator Applications（AAA） 公司資助177Lu-DOTATATE 的注冊試驗并開展 III 期多中心臨床研究發揮了不可替代的推動作用。隨著不斷被證實的臨床治療效果逐漸顯現，177Lu-DOTATATE在歐洲、美國等國家和地區被授予“孤兒藥”地位，并于 2017 年 10 月在歐洲獲批上市。同時 ，AAA公司在2017年年底被諾華集團收購，進一步推動該藥物在2018年1月被FDA獲批上市，成為全球第一款獲批的177Lu藥物。另一款用于前列腺癌的治療藥物177Lu-PSMA-617，其前體為德國癌癥研究中心與海德堡大學共同開發，優先在歐洲開展了大量臨床研究后通過授權給法國Endocyte公司進行商業轉換，最終也由諾華集團收購并完成III期臨床研究，并于 2022 年 3 月獲得 FDA 批準上市。總體來看，技術創新和早期臨床驗證結果是放藥實現應用轉化的關鍵，也是企業考量其商業價值的重要參考。反應堆產同位素相關放藥研發的關鍵技術與創新方向具體如下。
1. 新興醫用同位素應用
反應堆產醫用同位素具有產量高、品種多等特點，目前獲批的放藥還未充分發揮多品種反應堆產醫用同位素的潛力。例如，161Tb與177Lu同屬于鑭系核素，作為治療同位素具有相似的性質；161Tb除可發射β射線外，還可以發射大量低能轉換電子和俄歇電子，射線范圍覆蓋單個細胞（微米級）到細胞團簇（毫米級），尤其是在小體積病灶中具有更高效的射線能量，相關靶性藥物已在歐洲開展多例臨床研究。結果表明，在具有相似體內藥代動力學特征的情況下，161Tb的療效優于177Lu，有望作為177Lu替代同位素開發更多創新放藥。利用核燃料提取228Th 可制備228Th-212Pb 發生器，其同位素產品212Pb可進一步通過β衰變得到可用于治療的α同位素212Bi。212Bi 半衰期非常短（1 h），限制了其作為靶向治療藥物的應用，越來越多的研究利用母體同位素212Pb作為間接的α射線源直接標記靶向藥物，實現體內212Bi 的產生 （體內212Pb-212Bi 發生器）。此類放藥無論是半衰期（212Pb 半衰期為10.6 h）還是射線類型（既有β射線也有α射線）均與應用需求較為匹配，有望形成更有應用前景的靶向治療藥物。目前，212Pb相關放藥的潛力適應癥包括卵巢癌（Her2靶向212Pb/212Bi-曲妥珠/AE1）、前列腺癌（212Pb/212Bi-PSMA，已獲批專利）、三陰乳腺癌（硫酸軟骨素蛋白聚糖 4(CSPG4)靶向212Pb-225.28 抗體）、胰腺癌（212Pb-anti-B7H3 抗體）、神經內分泌瘤（212Pb-DOTAMTATE和212Pb-DOTATATE多肽）、骨肉瘤 / 骨轉移(212Pb/212Bi-EDTMP/212Pb/212Bi-DOTMP)等。
2. 新標記技術及連接子（偶聯劑）開發
新標記技術開發主要包括新標記配體設計優化、定點修飾、智能連接子設計等。針對新興核素或對已有配體結構進行優化設計，主要是為了開發更穩定的放射性同位素標記配體。例如，212Pb同位素并不適用于 DOTA 分子等可用于177Lu/161Tb 同位素標記的配體，雖然目前開發的碳代亞甲基二異腈配體可用于212Pb標記，但在實際標記中仍然存在約30%的脫標風險，嚴重影響了新興同位素藥物的開發與應用轉化，因此，針對212Pb的研究還包括基于環烯等的鉛特異性螯合劑。此外，在標記位點定點選擇方面，除了常見的二硫鍵還原定點技術外，通過利用點擊化學反應、基因表達插入氨基酸、人工智能軟件計算預測蛋白結構等，都可以更精準地選擇設計定點標記位點。定點標記技術不僅可以降低對靶向結構的生物活性影響，還有望實現更多其他功能化修飾；而借鑒體偶聯藥物的智能連接子開發，如設計高親水性的連接子，也可以用于放藥定點標記，通過降低藥物聚集率，有效保護其生物活性。
3. 潛力靶點開發與創新策略應用
目前，我國放藥研究熱點是已經獲批的177Lu靶向藥物的兩個靶點 PSMA 和 SSTR，以及有相關診斷放藥在臨床實現大規模應用的靶點 FAP。此外，已知的經典靶點如腫瘤標志物CA9、用于阿爾茨海默病診斷的Tau蛋白、免疫檢查點PD-L1等也有多種在研放藥。在研的多數靶點優先瞄準診斷藥物，可從兩方面考慮來發現更多適用于反應堆產治療放藥的靶點。① 參考ADC中靶向優異的藥物前體，如Her2靶向（曲妥珠單抗，商品名為優赫得）、EGFR靶向（西妥昔單抗，商品名為Akalux®）等經典靶點，Trop2靶向（戈沙妥珠單抗，商品名為拓達維）、FRα 靶向 （索米妥昔單抗，商品名為ElahereTM）等更新的靶點，將其中小分子替換為適宜的放射性治療同位素。目前，圍繞177Lu、90Y、131I 等在研的 RIT 臨床試驗已經涵蓋針對非實體瘤的CD37、CD45、CD66、CD19等靶點和針對實體瘤的Her2、B7H3、CD147、CXCR4等靶點。② 根據放藥作用的機理特征，瞄準輻射敏感細胞器（如線粒體）等靶點，可從基因水平靶向某些特定核酸序列，或從免疫應答中靶向某些特定中間產物，再結合射線距離匹配的同位素，在亞細胞層面、分子水平上形成具有潛力的靶向遞送系統，助力靶向放藥實現精準靶向。此外，為提高放藥靶向效率、更顯著地降低放藥的輻射毒性副作用，預靶向、雙靶向策略等前沿技術也被用于放藥研發中，但目前暫未有相關放藥獲批。未來，與放藥研發相關的交叉前沿技術應用還將重點關注免疫分析、基因調控與蛋白組學、大數據與人工智能等方向。
五、我國反應堆產同位素及藥物創新發展思考
（一）確保同位素及藥物的供給和需求匹配
目前，我國反應堆產同位素及藥物存在顯著的供給與需求不匹配問題。一方面，供給端的自主化程度不高，多數常規同位素主要依賴進口且存在一定的斷供風險，而少數能生產的同位素產量又難以滿足國內日益增長的應用需求，可供給的同位素品種尚未滿足放藥研發與應用的需求。另一方面，需求端與供給端尚未形成有效的溝通反饋機制，導致自主化與臨床需求契合度低，對新興同位素及創新藥物應用轉化關注度較低，對長期發展趨勢的預判存在局限性。例如，99mTc臨床研究已多次出現斷供情況，亟需優先實現自主穩定供給；對于177Lu，已經具備《放射性藥品使用許可證（第Ⅳ類）》的醫院在統計需求時有響應，但地方性醫院較少考慮未來獲批藥物或研發水平提升后的應用需求，可能導致供給方對需求量存在判斷失誤；對于212Pb、161Tb等新興同位素，更難評價與其相關藥物的供需關系。
建議研判反應堆醫用同位素及藥物的供給增長率，獲取需求側的真實需求。通過加強反應堆資源間的協調、形成聯盟制互相協作、提升現有反應堆能力、加快生產專用堆核準建設等措施，優先解決醫用同位素的供給保障問題。同時，根據國內的發展現狀及同位素特性，結合需求帶動思路，分類型、分階段地開展多品種反應堆產（或提取制備）同位素及放藥的自立自強體系建設。針對具備供給條件但存在斷供風險的同位素（如進口依賴度較高的99mTc等），亟需優先實現自主供給，保障臨床研究與應用的穩定供給；針對能自主生產但無法滿足應用需求量的同位素（如177Lu等），亟需盡快提高規模化產能，保障研發與臨床應用的順利開展；針對國外已臨床證實性質優異但國內獲取途徑不易的同位素（如212Pb、161Tb等），亟需加快自主化研制，支撐多品種放藥開發；針對可供給基礎研究但臨床牽引不足的同位素，應考慮從藥物、適應癥創新方面推動研發與應用。
（二）提升科技創新的自立自強能力
反應堆產醫用同位素研制的全流程中存在不少瓶頸問題，涉及同位素制備所需的高豐度穩態同位素原料依賴進口、國產化制備技術嚴重不足、制靶模型簡易、缺乏系統性科學研究等方面，阻礙了自主化、規模化反應堆產醫用同位素供給體系的建設。在同位素分離用關鍵樹脂方面，我國相關研制技術基礎薄弱，耐輻射、耐酸堿材料的國產化不足。在放藥制備方面，存在新靶點發現困難、新興同位素應用受限、創新標記技術發展緩慢、自動化 /智能化 / 數字化等前沿技術未得到應用、臨床前評價體系針對性不強等問題；放射性“三廢”處理存在短板、不可循環，難以滿足臨床多種適應癥對反應堆產同位素及放藥品種多元化、生產規模化、供給穩定化的需求。
自主創新能力的提升需要重視科學技術創新，重點實現源頭核心能力、系統科學認識、相關前沿技術的提升。建議從全鏈條布局出發，重視同位素制備原料、工藝中關鍵材料等的供給能力提升，發布相關產品標準與工藝標準，形成行業共識；同時，根據實際需求，加快推進研發配套與規模化生產能力提升。此外，還需準確識別核醫學在生命科學等領域中的貢獻度，加強相關基礎研究，完善研究條件及政策支持，提高科技創新能力，鼓勵放藥創新研究從“跟跑”到“并跑”、再到“領跑”發展，最終達到國際領先水平。
（三）豐富發展模式并形成創新觀念
目前，我國反應堆產醫用同位素及放藥的發展主要依托具備生產能力的機構來推動，但相關機構在人才、項目管理、運營維護等方面形成了較固化的傳統模式，缺乏對產業鏈的整體布局。此外，現有的創新平臺未完全發揮作用，缺乏國家的頂層統籌。反應堆產醫用同位素及放藥在“政產學研用”各環節存在專業人才不足、團隊組建困難等問題，專業化的技術人員及監管人才匱乏。現有人才培養體制難以系統性地輸出核產業發展核心人才，管理模式亟待創新。
創新觀念的形成需要通過多種創新發展模式來承載，從機制模式創新中逐步形成體系化的創新觀念。建議充分發揮國家醫用同位素產業聯盟和各類現有產業平臺的作用，通過體制優化形成高效、協調、可持續發展的創新模式，提升生產能力，建立穩定自主的醫用同位素供應保障體系，推動醫用同位素領域的高質量發展。形成全鏈條協同攻關機制，創新放藥研發的模式與平臺，鼓勵反應堆建設的財政貼息及多部門政策傾斜，加快實現與國際放藥研發及發展模式的接軌。優化學科布局，加強人才培養力度，推動高校、企業、醫院等機構聯合開展人才培養及團隊建設。聯合多種創新發展模式，推動自主技術與產品的落地應用，形成體系化的創新發展觀念與良性的行業發展循環，有力支撐反應堆產醫用同位素及藥物的自立自強發展。
來源：《中國工程科學》
