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摘要

隨著核醫療、核技術和分子生物學的發展，放射性配體療法逐漸成為精準醫療的一個重要發展方向。國內通常將放射性配體療法藥物稱為放射性核素偶聯藥物。這類藥物通過將靶向配體分子與不同的放射性核素偶聯，將放射性核素遞送至特定腫瘤部位，產生診斷或治療功能。本文分析放射性核素偶聯藥物的研究進展及技術評價層面面臨的問題，并提出相關思考和研究思路，為我國藥品監管部門制定相應的政策和措施提供參考。

關鍵詞

放射性配體療法 / 放射性核素偶聯藥物 / 研發

放射性藥品是指核醫學使用的含有放射性核素的藥物，其將成像診斷和靶向治療結合在一個系統中：在診斷方面，能提供人體細胞水平的精確影像信息；在治療方面，利用放射性殺傷病變組織，實現目標病灶的精準清除。放射性配體療法（radioligand therapy）屬于靶向放射性核素療法（tageted radionuclide therapy），是精準醫療的一個重要發展方向。國內通常將放射性配體療法藥物稱為放射性核素偶聯藥物（radionuclide drug conjugates, RDC），后者含有起靶向作用的配體（可與腫瘤表達的標志物結合），是目前在臨床實際操作層面上唯一一類能夠實現精準個體化診療一體化的藥物[1-2]。

1、 RDC及其臨床優勢

RDC主要由具有靶向定位作用的小分子化合物、多肽、抗體、蛋白等靶向配體，以及連接子、螯合物和診斷或治療用放射性核素構成[3⇓-5]，其中連接子負責與靶向配體結合，螯合物負責“抓住”放射性核素。使用不同的放射性核素，能使RDC產生診斷和治療的不同功能。根據靶向配體的不同類型，RDC可細分為放射性核素偶聯小分子化合物、放射性核素偶聯多肽和放射性核素偶聯抗體等[6]。RDC的臨床應用具有如下顯著優勢：

1）能實現“可視即可治”的精準個體化診療一體化。

在靶向配體和連接子都保持不變的情況下，通過更換放射性核素，RDC可成為一類診療一體化的藥物[7]。例如，先通過靶向配體和連接子偶聯氟[18F]、鎵[68Ga]等形成診斷用RDC，利用影像學技術監測診斷用RDC與靶點結合的情況，確定患者是否呈現該靶點陽性并找到腫瘤位置，再根據監測到的診斷用RDC的體內分布、代謝和排泄等信息，個體化地制定治療用RDC的劑量；然后，通過相同的靶向配體和連接子偶聯镥[177Lu]、錒[225Ac]等放射性核素形成治療用RDC，針對不同患者的腫瘤情況，發射對應的射線粒子（β粒子、α粒子、俄歇電子），使腫瘤細胞因DNA鏈斷裂、堿基損傷和交聯而死亡[8]。完成一次診療循環后，還可利用診斷用RDC持續監測治療效果和疾病進展，及時調整治療用RDC的劑量，由此形成診療閉環[9]。

2）能精準靶向并強效殺傷腫瘤細胞，安全性高。

RDC利用放射性核素對腫瘤細胞進行物理殺傷，放射性核素未與細胞直接接觸或進入細胞內，這意味著其在體內的穩定性和安全性均較高。此外，常用的治療用放射性核素通常為β或α粒子，β粒子的射程為1~12 mm，α粒子的射程僅幾個細胞距離[2]，故RDC能在確保殺傷腫瘤細胞的同時，極大地減小對人體其他組織和細胞的損害。

3）診療無創、手段友好，尤其適用于轉移性腫瘤治療。

目前，腫瘤診療通常先通過影像學檢查等判斷疑似腫瘤組織情況，再通過活檢取樣、病理學檢查，確診后實施手術或藥物治療。這種診療模式不僅受到活檢取樣位置的影響，而且存在檢查有創、周期過長，對取樣和病理學檢查專業要求高，對轉移性腫瘤無法準確定位活檢等不足。相比之下，利用RDC，通過注射和影像學檢查即能獲得腫瘤病灶位置及其敏感性信息，尤其適用于腫瘤位置無法活檢取樣和轉移性腫瘤患者，進而實施精準治療。

2、 RDC國內外研發現狀

2018年以來，美國FDA共批準了8種RDC，涉及6種新分子實體，其中6種RDC為腫瘤診斷藥物、2種RDC為腫瘤治療藥物（表1），這些RDC的目標靶點主要為前列腺特異性膜抗原（prostate specific membrane antigen, PSMA）和生長抑素受體（somatostatin receptor, SSTR）。在已批準的8種RDC中，最有影響力的是諾華公司的2種治療用RDC，即用于治療神經內分泌腫瘤的Lutathera和用于治療去勢抵抗性轉移性前列腺癌的Pluvicto。放射性配體療法技術平臺是諾華公司5大技術平臺之一，現諾華公司在該研發管線中約有5種在研藥物[10]。

表1 2018年以來美國FDA批準的RDC

在我國，2021年6月，國家原子能機構等8部門聯合發布了《醫用同位素中長期發展規劃（2021—2035年）》[11]，為推動我國放射性藥物行業發展設立了總體框架，并明確了我國醫用同位素和放射性藥物領域發展的基本原則與階段性目標：到2025年，醫用同位素發展的關鍵核心技術取得突破，適時啟動建設1~2座醫用同位素專用生產堆，實現常用醫用同位素的穩定自主供應；在放射性藥物研發方面，要“針對嚴重威脅人類健康的惡性腫瘤，開展具有精準靶向性、生物活性的多肽、抗體類放射性新藥研發”。

國家藥監局于2022年修訂了《放射性藥品管理辦法》，2023年4月又發布了《關于改革完善放射性藥品審評審批管理體系的意見》，鼓勵以臨床價值為導向的放射性藥物創新發展。國家藥品審評中心還先后發布了多項針對放射性診療藥物的臨床、非臨床技術指導原則。在國家政策的支持下，國內以RDC為代表的新型放射性藥物研發將進入快速發展時期。

目前，我國的放射性藥物研發仍處于“跟跑”狀態，臨床上使用的放射性藥物絕大多數為進口藥品，國內尚無國產RDC品種獲得批準，研發進展最快的是仿制Lutathera的镥[177Lu]氧奧曲肽注射液，目前處于臨床Ⅲ期研究階段。

3、 RDC研發及存在的問題

相較于其他藥物，RDC研發的門檻更高：①涉及放射化學、分子生物學、腫瘤學、藥學、核醫學、臨床醫學等多個學科；②研發、臨床試驗、生產、使用都受到嚴格監管；③臨床試驗機構須有專業資質條件和豐富的核醫學診療經驗；④產學研用需要高度協同。目前，在RDC研發方面，主要存在以下幾個重要問題。

3.1 需要不斷探索RDC新靶點，以擴大其應用范圍

RDC的活性部分為放射性核素，故輻射安全、減少誤傷是必須考慮的重要問題。2018年以來美國FDA批準的8種診斷和治療用RDC的靶點均為PSMA和SSTR[12]。根據Insight數據庫的統計，截至2024年4月1日，在全球進入臨床研究階段的200余種RDC中，靶點為PSMA的占13%，靶點為SSTR（包括SSTR2）的占10%，其他靶點主要有成纖維細胞活化蛋白（fibroblast activated protein, FAP）（占9%）、人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）（占7%）等。PSMA和SSTR分別在前列腺癌和神經內分泌腫瘤細胞表面高表達，故以PSMA和SSTR為靶點的RDC的適應證分別為前列腺癌和神經內分泌腫瘤。為避免過度“同質化”競爭，RDC研發需要探索新的靶點，以不斷擴大其應用范圍。藥品監管政策也能夠在這方面起到引導作用。

3.2 探尋適宜的靶向配體，以精準“制導”和殺傷腫瘤細胞

尋找到適宜的與目標靶點結合的親和力高、特異性高的配體仍是RDC研發的重要方向之一。符合RDC要求的“好”的靶向配體應具有如下屬性：與目標靶點結合的親和力高、特異性高；腫瘤與本底顯像的差異比大；代謝穩定性高；免疫原性低。例如，在要求與目標靶點結合的親和力高、特異性高方面，由于PSMA在前列腺癌細胞表面呈高度特異性表達，故針對PSMA設計得到的177Lu-PSMA-617才能在有效性和安全性上獲得平衡。而葉酸受體雖在多種腫瘤細胞表面過表達，但因其在腎臟管腔表面也有一定分布，所以靶向葉酸受體的RDC的安全性風險就較大[13]。

此外，RDC在腫瘤部位的滯留時間與放射性核素半衰期的匹配性也是在尋找適宜靶向配體時必須考慮到的重要因素。RDC的一個顯著特點就是靶向配體與放射性核素的協同作用，這種作用體現為RDC在腫瘤部位的滯留時間與放射性核素半衰期的良好匹配性，最理想的情況是靶向配體在適當的時間將正處于殺傷能力最強時期的放射性核素遞送至腫瘤組織或細胞處，但現實中要實現這種匹配性并不容易。例如，小分子化合物和多肽配體具有快速靶向和被清除的特點，在腫瘤部位的滯留時間相對較短，若放射性核素選用不當，很可能出現RDC已被清除出體外而放射性核素尚未真正開始發揮腫瘤細胞殺傷作用的現象。又如，放射性核素偶聯抗體通常在體內的滯留時間較長，若其中選用的是半衰期相對較短的放射性核素，則會出現RDC還未到達靶向位置但放射性核素已開始發揮腫瘤細胞殺傷作用的現象，導致沿途正常組織和細胞遭到損害。

3.3 個體化治療背景下的輻射劑量學挑戰

輻射劑量學研究的目的是定量評估各臟器或組織的放射性吸收劑量和全身有效劑量。放射性治療藥物的有效性和安全性主要基于射線能量和輻射暴露，故輻射劑量學研究在放射性治療藥物的研發中具有重要作用[14]。我國《體內放射性治療藥物臨床評價技術指導原則》中提到，放射性治療藥物臨床前研究中生物分布的定量評估結果可用于指導首次人體試驗中起始劑量的確定，并提供需要密切監測的高攝取器官的信息。國際放射防護委員會和美國核醫學會醫學內照射劑量委員會已提出了用于估算人體內照射吸收劑量和有效劑量的方法[15]，但RDC這類新型放射性藥物具有自己的特點，適應證、受試患者、藥物用途和生產過程等的不同都可能對劑量估算產生顯著影響。因此，在個體化治療的背景下，如何開展相關輻射劑量計算，又如何開發并科學評價新的、更可靠的輻射劑量計算方法，以精準計算各臟器或組織的放射性吸收劑量和全身有效劑量，預測嚴重不良反應，這是在RDC研發和監管中都需要直面并合理解決的問題[16]。

《體內放射性治療藥物臨床評價技術指導原則》中還提到，由于目前缺乏能夠準確測量給藥后發射α粒子的放射性藥物及其衰變子體核素活度的技術，現階段可以使用替代方法來估計腫瘤和正常器官的輻射暴露，并根據劑量相關的臨床有效性和安全性數據等來優化劑量選擇。至于選用什么替代方法，又如何科學評價所選用的替代方法與RDC之間的適配性，這同樣是擺在研發和監管面前的問題。

3.4 放射性核素的選擇與研究

在RDC相關醫藥領域，對以镥[177Lu]為代表的發射β粒子的放射性核素（以下簡稱β核素）的研究和應用最為廣泛。β粒子的線性能量傳遞相對較低，安全性較好，通過所謂的“交叉火力”效應，能起到殺傷鄰近腫瘤細胞的作用。但也正因為存在“交叉火力”效應，β粒子有一定的損害正常組織的可能。α粒子的線性能量傳遞高，能使腫瘤細胞DNA鏈發生不可修復的斷裂，平均殺傷強度較等量的γ或β粒子大20倍，但其穿透能力較弱，通常認為不到10個細胞直徑距離。由于能量高、穿透力弱，α粒子更易形成密集的電離軌道，所需放射性劑量較低，數個穿過細胞核的α粒子便足以殺死細胞，作用被認為具有特異性[17]。國外近年對發射α粒子的放射性核素（以下簡稱α核素）的研究越來越多，美國FDA還就α核素偶聯藥物召開過數次醫藥行業研討會，同時關于β核素和α核素孰優孰劣的討論也持續不斷，但并無定論。

作為研究熱點，α核素的應用也面臨不少挑戰：首先，α粒子發射體釋放的平均能量是β粒子的2倍，輻射分解效應更為顯著，故須評估α核素的化學純度和穩定性[18]。其次，α粒子具有的較高的能量也可能對載體造成較大的輻射損害，從而影響偶聯的藥物的穩定性[19]。再次，由于α核素的反沖能量遠高于螯合物與α核素之間的結合能，這可能導致螯合物、連接子甚至載體的分子結構發生變化，而目前關于α粒子發射體在臨床使用劑量下的標記化學和穩定性數據非常有限，給藥物研發和臨床應用帶來了挑戰。最后，不同制備路徑下α核素的衰變鏈和放射性核素雜質有所不同，這給藥物的質量控制提出了新的要求。因此，深入研究α粒子發射體及載體在臨床使用劑量下的結合穩定性，優化標記方法，改進載體設計，合理控制放射性核素雜質，保證臨床應用安全等，是研發α核素偶聯藥物應予重點關注的幾個方面。

3.5 上游供應鏈與RDC研發的匹配性

通過政策規劃上游供應鏈固然極為重要，但通過中游的研發和監管需求引導上游的積極協同也是一個重要思路。作為RDC的重要組成部分，放射性核素的來源就必須依賴上游的供應，而我國尚缺乏有能力大批量生產醫用同位素的核反應堆[20]。根據國家《醫用同位素中長期發展規劃（2021—2035年）》中2025、2035年醫用核反應堆和上游供應鏈建設時間表要求，RDC研發的上游供應端問題應該會在不久的將來得到改善。但從藥物研發的基本規律看，尤其是對于RDC這類典型的涉及多學科、跨專業的藥物研發，以目標為導向，以中、下游的研發需求和臨床應用轉化為目的，上、中、下游的積極協同非常重要。以美國密蘇里大學的研究反應堆為例，其除常規生產、供應醫用同位素外，還積極參與新型放射性藥物的創制，配合研發機構進行多種放射性核素的研發，組建了腫瘤和其他慢性疾病靶向診療放射性藥物研究小組，與其他國家的實驗室和醫藥公司合作，并建立了符合藥品生產質量管理規范要求的藥物生產基地及其質量管理體系，滿足了放射性藥物中、下游的需求，可以說在保障醫用同位素穩定供應、防止放射性核素供應鏈斷裂等方面發揮了巨大作用[21]。國內在醫用核反應堆建設與運行方面可參考、借鑒美國密蘇里大學研究反應堆的做法，提前布局，以提高國內RDC的研發效率。

4、 結語

近年來，隨著RDC等新型藥物的出現，放射性配體療法得到很大發展。但在研發水平上，國內與歐美國家還有較大差距。本文從研發技術和評價方法角度分析了RDC領域尚待突破的問題并提出了相關思考，希望能為我國藥品監管部門制定相應政策和措施提供參考。

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