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嘉峪檢測網 2024-11-04 17:24
前言
在藥企中，潔凈服是確保藥品生產質量的關鍵因素之一。藥品生產對環(huán)境的潔凈度要求極高，任何微小的污染都可能影響藥品的質量和安全性。潔凈服能夠有效地防止人體散發(fā)的微粒、微生物等污染物進入生產區(qū)域，為藥品生產提供一個潔凈的環(huán)境。嚴格遵守潔凈服的法規(guī)要求，是藥企合規(guī)生產的重要保障。從采購環(huán)節(jié)開始，就需要選擇符合標準的潔凈服材質和款式，確保其具備良好的防護性能。清洗和驗證過程則是保證潔凈服持續(xù)有效的關鍵步驟，只有經過正確清洗和驗證的潔凈服才能在生產中發(fā)揮應有的作用。而了解檢查要點和常見缺陷，可以幫助藥企及時發(fā)現(xiàn)問題并采取措施進行整改，確保潔凈服始終處于良好的狀態(tài)。總之，潔凈服在藥企中扮演著不可或缺的角色，對藥品生產的質量和安全有著重大影響。希望通過這篇文章，能為藥企在潔凈服的管理方面提供全面的指導和參考。
1、關于潔凈服的法規(guī)要求
中國GMP 附錄一 無菌藥品
第二十四條 工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區(qū)的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。各潔凈區(qū)的著裝要求規(guī)定如下：
D 級潔凈區(qū)：應當將頭發(fā)、胡須等相關部位遮蓋。應當穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應當采取適當措施，以避免帶入潔凈區(qū)外的污染物。
C 級潔凈區(qū)：應當將頭發(fā)、胡須等相關部位遮蓋，應當戴口罩。應當穿手腕 處可收緊的連體服或衣褲分開的工作服，并穿適當?shù)男踊蛐住９ぷ鞣敳幻撀淅w維或微粒。
A/B 級潔凈區(qū)：應當用頭罩將所有頭發(fā)以及胡須等相關部位全部遮蓋，頭罩應當塞進衣領內，應當戴口罩以防散發(fā)飛沫，必要時戴防護目鏡。應當戴經滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發(fā)的橡膠或塑料手套，穿經滅菌或消毒的腳套，褲腿應當塞進腳套內，袖口應當塞進手套內。工作服應為滅菌的連體工作服，不脫落纖維或微粒，并能滯留身體散發(fā)的微粒。
第二十五條 個人外衣不得帶入通向 B 級或 C 級潔凈區(qū)的更衣室。每位員工每次進A/B 級潔凈區(qū)，應當更換無菌工作服；或每班至少更換一次，但應當用監(jiān)測結果證明這種方法的可行性。操作期間應當經常消毒手套，并在必要時更換口罩和手套。
第二十六條 潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應當能夠保證其不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)。應當按照相關操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設置。
EU GMP 附錄一 無菌產品生產
7.11 The clothingand its quality should be appropriate for the process and the grade of the working area. It should attention should be taken to ensure they have been subject to the sterilisation process, are within their specified be worn in such a way as to protect the product from contamination. When the type of clothing chosen needs to provide the operator protection from the product, it should not compromise the protection of the product from contamination. Garments should be visually checked for cleanlinessand integrity immediately prior to and after gowning. Gown integrity should also bechecked upon exit. For sterilised garments and eye coverings, particular hold time and that the packaging is visually inspected to ensure it is integral before use. Reusable garments (including eye coverings) should be replaced if damage is identified, or at a set frequency that is determined during qualification studies. The qualification of garments should consider any necessary garment testing requirements, including damage to garments that may not be identified by visual inspection alone.
工作服及其質量應符合工藝和工作區(qū)的級別。穿著工作服的方式應能確保產品不受污染。當選擇的工作服類型需要為操作人員提供保護時，不應損害對產品的污染保護。在更衣前后，均應即時目視檢查工作服的清潔度和完整性。離開潔凈室后也應立刻檢查工作服的完整性。對于已滅菌的工作服和護目鏡，應特別注意確保它們已經過滅菌處理、在規(guī)定的保持時間內、并且已目視檢查包裝確保在使用前是完整的。可重復使用的工作服（包括護目鏡）應在發(fā)現(xiàn)破損時更換，或以確認研究中確定的頻率更換。工作服的確認應考慮到所有必要的工作服測試要求，包括僅通過目視檢查可能無法發(fā)現(xiàn)的工作服破損情況。
7.12 Clothing should be chosen to limit shedding due to operators' movement.
選擇的工作服應能限制由于操作人員的移動而散發(fā)的脫落物。
7.13 A description of typical clothing required for each cleanliness grade is given below:
各潔凈級別通常要求的著裝說明如下：
i. Grade B (including access/interventions into grade A): appropriate garments that are dedicated for use under a sterilised suit should be worn before gowning (see paragraph 7.14). Appropriately sterilised, non-powdered, rubber or plastic gloves should be worn while donning the sterilised garments. Sterile headgear should enclose all hair (including facial hair) and where separate from the rest of the gown, it should be tucked into the neck of the sterile suit. A sterile facemask and sterile eye coverings (e.g. goggles) should be worn to cover and enclose all facial skin and prevent the shedding of droplets and particles. Appropriate sterilised footwear (e.g. over-boots) should be worn. Trouser legs should be tucked inside the footwear. Garment sleeves should be tucked into a second pair of sterile gloves wom over the pair worn while donning the gown. The protective clothing shouldminimize shedding of fibres or particles and retain particles shed by the body. The particle shedding and the particle retention efficiencies of the garments should be assessed during the garment qualification. Garments should be packed and folded in such a way as to allow operators to don the gown without contacting the outer surface of the garment and to prevent the garment from touching the floor.
B級（包括進入/干預A級的情況）：在更衣前應穿著無菌服下的專用工作服（參見 7.14節(jié)）。穿上已滅菌的潔凈工作服時，還應戴上經適當滅菌且無粉橡膠或塑料手套。無菌頭罩應包裹所有頭發(fā)（以及面部毛發(fā)），與工作服其它部分分開，并應塞入工作服的衣領中。應佩戴無菌面罩和無菌眼罩（例如護目鏡），覆蓋和包裹所有面部皮膚，防止面部液滴和微粒發(fā)散。應穿戴經適當滅菌的鞋類（例如高筒套靴），褲腿管應塞入套靴內。在穿工作服時佩戴的無菌手套之外再佩戴另一副無菌手套，并將袖口塞入外層手套內。防護服應最大限度減少纖維或微粒的脫落，并能保留身體散發(fā)的微粒。應在工作服確認中評估潔凈服的微粒脫落和微粒保留效率。選擇適當?shù)臐崈舴陌b和折疊方式，使操作人員能在不接觸服裝外表面的情況下穿上工作服，并防止工作服接觸地板。
ii. Grade C: Hair, beards and moustaches should be covered. A single or two-piece trouser suit gathered at the wrists and with high neck and appropriately disinfected shoes or overshoes should be worn. They should minimize the shedding of fibres and particles.
這類服裝應盡可能減少纖維和微粒的脫落。外的污染引入本區(qū)。
iv. Additional gowning including gloves and facemask may be required in grade C and D areas when performing activities considered to be a contamination risk as defined by the CCS.
在執(zhí)行CCS確定的存在污染風險的活動時， C級區(qū)和D級區(qū)可能需要額外的工作服，包括手套和口罩。
7.14 Cleanroom gowning should be performed in change rooms of an appropriate cleanliness grade to ensure gown cleanliness is maintained. Outdoor clothing including socks (other than personal underwear) should not be brought into changing rooms leading directly to grade B and C areas. Single or two-piece facility trouser suits, covering the full length of the arms and the legs, and facility socks covering the feet, should be worn before entry to change rooms for grades B and C. Facility suits and socks should not present a risk of contamination to the gowning area or processes.
潔凈室更衣應在適當潔凈級別的更衣室進行，以確保維持工作服的潔凈度。不得將包括襪子在內的便服（個人內衣除外）帶入直接通往B級和C級區(qū)的更衣室。在進入B級和C級的更衣室之前，應穿著覆蓋整個手臂和腿部的連體服或分體式工作服，以及覆蓋腳部的工作襪。工作服和工作襪不應對更衣區(qū)或者工藝帶來污染風險。
7.15 Every operator entering grade B or A areas should gown into clean, sterilised protective garments (including eye coverings and masks) of an appropriate size at each entry. The maximum period for which the sterilised gown may be wom before replacement during a shift should be defined as part of the garment qualification.
每位操作人員在每次進入 B 級或 A 級區(qū)時，都應更換合適尺寸的經滅菌的潔凈防護服（包括眼罩和面罩）。應定義輪班期間更換前經滅菌的工作服的最長穿戴時間，作為工作服確認的一部分。
7.16 Gloves should be regularly disinfected during operations. Garments and gloves should be changed immediately if they become damaged and present any risk of product contamination.
操作過程中應定期消毒手套。如果工作服和手套損壞并存在任何產品污染風險，應立即更換。
7.17 Reusable clean area clothing should be cleaned in a laundry facility adequately segregated from production operations, using a qualified process ensuring that the clothing is not damaged and/or contaminated by fibres or particles during the repeated laundry process. Laundry facilities used should not introduce risk of contamination or cross-contamination. Inappropriate handling and use of clothing may damage fibres and increase the risk of shedding of particles. After washing and before packing, garments should be visually inspected for damage and visual cleanliness. The garment management processes should be evaluated and determined as part of the garment qualification programme and should include a maximum number of laundry and sterilisation cycles.
可重復使用的潔凈區(qū)工作服應在與生產操作充分隔離的洗衣設施中用經過確認的程序進行清潔，確保工作服不會在重復洗衣過程中損壞和/或被纖維或微粒污染。洗衣設施不應引入污染或交叉污染風險。處理和使用工作服不當可能會損壞纖維，并可能增加微粒脫落的風險。清洗后和包裝前，應目檢工作服的損壞情況和清潔度。應評估并確定工作服的管理流程，作為工作服確認計劃的一部分，其中應包含最大洗衣和滅菌循環(huán)次數(shù)。
PIC/S PE009-17 人員衛(wèi)生
2.15 Detailed hygiene programmes should be established and adapted to the different needs within the factory. They should include procedures relating to the health, hygiene practices and clothing of personnel. These procedures should be understood and followed in a very strict way by every person whose duties take him into the production and control areas. Hygiene programmes should be promoted by management and widely discussed during training sessions.
應制定詳細的衛(wèi)生計劃，并根據(jù)工廠內的不同需求進行調整。它們應包括與人員的健康、衛(wèi)生習慣和服裝有關的程序。進入生產和控制區(qū)域的每一個人都應該非常嚴格地理解和遵守這些程序。管理層應推動衛(wèi)生方案，并在培訓期間廣泛討論。
2、潔凈服的分類
3、潔凈服管理
上海嘉柏利通科技股份有限公司引入了潔凈服閉環(huán)管理理念，如圖1所示：
圖1：GMP車間潔凈服使用閉環(huán)管理流程
潔凈服管理的基本工作流程，基本上都是一樣的。首先就是工廠的驗收入庫，通過合格供應商購進潔凈服并進行驗收入庫。然后發(fā)放到車間，車間發(fā)放到班組使用，班組開始使用前進行清洗、滅菌，最后發(fā)放使用。發(fā)放使用時應該進行目視檢查。使用完了之后就是進行潔凈服回收，回收之后再進行清洗和滅菌，如此往復循環(huán)。清洗和滅菌這個過程當中要有相應的記錄。記錄中應該包括清洗、滅菌的潔凈服的編號，清洗、滅菌的次數(shù)以及目視檢查的情況等信息。查完之后，如果合格的話，繼續(xù)發(fā)送使用，如果不合格，那么就回到上一步，如果是清洗條件不滿足的時候，那么就重新清洗、滅菌并檢查合格后發(fā)放使用。如果是達到規(guī)定的清洗、滅菌次數(shù)或使用期限超標的時候，那么就該停止使用并廢棄。
潔凈服的采購
考慮因素
1、不發(fā)塵、不吸塵材質：潔凈服通常采用如超細滌綸長絲與高性能導電纖維混合織造的特殊材質，這種面料本身不會產生或吸附灰塵，減少潔凈室內微粒污染的風險。
2、防靜電性能：集成導電纖維的目的是為了實現(xiàn)良好的防靜電效果，防止靜電積聚引起塵埃吸附，從而保持潔凈室的靜電控制水平。
3、高強度與耐用性：材質需要具有足夠的強度以抵抗日常磨損，且在多次清洗滅菌后仍能保持原有性能，如不破裂、不起球。
4、低脫纖維與低脫落物：避免使用如棉質等易脫纖維的材料，因為這些纖維會在潔凈環(huán)境中漂浮，成為污染源。
5、良好的密封性：服裝設計需確保最小的微粒滲透，所有縫合處需采用特殊包縫技術，以減少微粒逃逸的可能性。
6、耐高溫及滅菌處理：材質需能夠承受高溫濕熱滅菌過程（如121℃以上），并保持尺寸穩(wěn)定性和材料完整性，以便定期進行滅菌處理。這里需要注意的是，有些是采用輻照滅菌的。
7、符合GMP標準：材質的選擇和潔凈服的整體設計必須符合藥品生產質量管理規(guī)范（GMP）的相關要求，確保生產過程的安全與合規(guī)。
關于潔凈服的材質不限于以上材質的要求，以上僅作為參考，在選擇潔凈服材質時需要根據(jù)企業(yè)的實際情況，產品特性，性價比等進行選擇。
注：D級區(qū)應當將頭發(fā)、胡須等關鍵部位遮蓋同時配合適的鞋子或鞋套；C 級區(qū)工作服應當將頭發(fā)、胡須等關鍵部位遮蓋、手腕處可收緊、可采用連體或衣褲分開，同時配鞋子或鞋套、口罩；A/B級區(qū)工作服應為連體，應當當將所有頭發(fā)、胡須等關鍵部位全部遮蓋、設置頭罩且應當可塞進衣領內、同時配可滅菌消毒的腳套、設置可塞進腳套褲腿，護目鏡，口罩，手套應能塞進袖口。
供應商選擇
注意：在選擇潔凈服時，從以下幾個方面來考察供應商。
資質與認證：供應商應持有相關的行業(yè)標準認證，如ISO9001和/或其他資質認證，證明其生產和質量控制體系的合規(guī)性。
產品質量：潔凈服的材質、設計、性能（如防靜電、過濾效率、耐磨性）需要滿足制藥行業(yè)的特定需求，供應商應能提供詳盡的產品規(guī)格和性能測試報告。
生產經驗和能力：供應商應具備豐富的潔凈服生產經驗，特別是在制藥領域的應用案例，以及大規(guī)模定制和快速響應的能力。
清洗和滅菌服務：供應商最好能提供或推薦符合GMP標準的清洗與滅菌服務，確保潔凈服的后續(xù)處理符合要求。這里的要求主要有兩個方面，一是潔凈服由使用方自己清洗，那么供應商應幫助使用方進行清洗和滅菌等工藝的開發(fā)和驗證；二是潔凈服由供應商進行清洗和滅菌，那么供應商應提供詳細的清洗和滅菌方案，清洗和滅菌報告，清洗和滅菌記錄等資料確保潔凈服的整個流傳符合GMP要求。
技術和研發(fā)能力：考察供應商是否有持續(xù)的技術創(chuàng)新能力和研發(fā)團隊，能否根據(jù)行業(yè)變化和客戶需求提升解決方案。
成本效益：綜合評估報價與產品質量，考慮長期合作的經濟性，包括采購成本、維護成本以及潛在的替換成本。
交貨周期與靈活性：供應商的生產能力，庫存管理及物流配送能力，確保按時交貨且能應對緊急需求的靈活性。
售后服務：包括售后服務團隊的專業(yè)性、相應速度、問題解決能力以及對客戶反饋的重視程度。
潔凈服的清洗
可重復使用的潔凈區(qū)工作服應在與生產操作充分隔離的洗衣設施中用經過確認的程序進行清潔，確保工作服不會在重復洗衣過程中損壞和/或被纖維或微粒污染。洗衣設施不應引入污染或交叉污染風險。處理和使用工作服不當可能會損壞纖維，并可能增加微粒脫落的風險。清洗后和包裝前，應目檢工作服的損壞情況和清潔度。應評估并確定工作服的管理流程，作為工作服確認計劃的一部分，其中應包含最大洗衣和滅菌循環(huán)次數(shù)。
D級潔凈工作服每兩天清潔一次
C級以上潔凈級別的工作服每班清洗、滅菌，不同潔凈級別的工作服應分開洗滌、干燥、整理。
清洗環(huán)境
《無菌醫(yī)療器具生產管理規(guī)范(YY0033-2000)》附錄B7中提出，潔凈工作服清洗、干燥和穿潔凈工作服室、專用工位器具的末道清洗與消毒區(qū)域的空氣潔凈度級別可低于生產區(qū)一個級別。
GB50457-2019 《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設計標準》 第 5.1.16 條要求潔凈工作服的洗滌、干燥和整理室，其空氣潔凈度級別不應低于D級。比如，B、C級區(qū)的潔凈服可在C級區(qū)清洗，B級區(qū)衣服洗完、烘干、疊衣、滅菌、包裝、密封后轉運至B級區(qū)。B+A級潔凈區(qū)工作服滅菌后在脈動真空滅菌柜后門取出用袋子熱合進行密封后轉入密封桶中運至B級區(qū)滅菌后暫存室存放待使用。
潔凈服的洗滌洗衣機的選擇
須采用專業(yè)的工業(yè)洗衣機和烘干設備（建議烘干溫度不超過60攝氏度，或遵循供應商建議烘干溫度）。潔凈服的清洗可使用不銹鋼通道型無塵級專用洗衣機和干衣機，同時干燥所用的風須經過高效過濾器。
洗衣機應隔離潔凈區(qū)和非潔凈區(qū)，最大限度的減少維修過程對潔凈區(qū)環(huán)境的影響。
應盡量避免洗衣機帶有不可清潔的死角和洗衣機設備本身徹底清潔問題，或散發(fā)顆粒物質的洗衣機；如果新購洗衣機，應結合計算機化系統(tǒng)和數(shù)據(jù)完整性要求，選擇軟件控制程序能夠做到審記追蹤，電子記錄，電子簽名，數(shù)據(jù)采集功能選擇洗衣機。
盡可能選擇專用洗衣機，避免不必要的人為接觸。洗滌用水要與潔凈服的使用區(qū)域相適應，最后一遍洗滌用水，D級區(qū)為純化水，C 級區(qū)為注射用水，A/B級區(qū)工作服為過濾注射用水。
一般情況下清洗量不超過洗衣機容量的80%，所以應根據(jù)生產情況潔凈服數(shù)量選擇洗衣機。
清洗用水
一般來說，潔凈服的清洗過程使用的是經過處理的砂濾水及純水，其漂洗過程使用的是電阻率至少為10兆歐/厘米的去離子水；無塵凈化車間潔凈服的清洗用水須使用超純水，而非普通的工業(yè)用水。最后一次漂洗須用經過過濾的純化水，并做驗證。
洗滌劑的選擇
選用無殘留、低泡沫、中性或弱堿性的專業(yè)清潔劑，這些清潔劑不僅要有效去除污漬，還不能在潔凈服上留下任何有害化學物質或氣味，避免影響藥品生產環(huán)境，這里要求選擇的清洗劑成分要明確。
對于洗液液殘留業(yè)內沒有統(tǒng)一標準，建議參考ICH Q3C的限值溶劑，洗衣液暫按照3類溶劑標準來算允許殘留量。
推薦操作規(guī)程
1.將工作服放入潔凈洗衣機。按重量或件數(shù)控制放入量，除小容量、特殊清洗、或特殊設備規(guī)定的情況外，為達到最佳清潔效果，洗衣機的放入量一般不超過其額定容量的80%。
2.一般清洗流程包括：一次或數(shù)次洗滌，已經規(guī)定次數(shù)的漂洗。洗滌和漂洗的時間長短取決于服裝的類型、污染程度和洗衣機特性。為避免產生縮水(過度起皺和接縫起褶)，水洗溫度應保持在32℃～60℃。
3.洗滌用水應是軟化水(若有必要)并經至少2.0 μm濾膜的過濾。漂洗用的純凈水可以是軟化水，去離子水、反滲透水，或者其中的兩種水，且至少0.2 μm濾膜過濾。為限制微生物生長，水系統(tǒng)中應設置滅菌裝置。若使用去離子水，其電阻率應在15 MΩ～18 MΩ之間。
4.洗滌劑應是非離子表面活性劑，其用量取決于產品類型和洗衣機容量。
5.產品洗滌完畢，從洗衣機的潔凈室端取出，然后放入滾筒式烘干機。
6.使用潔凈服專用烘干機進行烘干。所有進入烘干機的空氣都必須經過高效過濾器。工作服放入和取出烘干機的環(huán)境都應是潔凈室環(huán)境。
7.烘干溫度建議不超過60℃，然后慢慢冷卻，以避免布料受到驟激。實際溫度和烘干與冷卻時間取決于產品類型和設備特性。
8.注意防止烘干機過載，應按重量或體積控制烘干容量。
清洗潔凈服過程中應注意的事項如下：
1、新縫制的潔凈工作服可直接進行洗滌，而回收穿過的潔凈工作服發(fā)現(xiàn)油污，應仔細去除油污再進行洗滌程序。
2、洗滌前要對擦破、損壞及搭扣等附屬品進行檢查，對有缺陷的要修理、更換或報廢。
3、必須在比使用工作服的潔凈室的潔凈度高的潔凈室中進行清洗、烘干、捆包。
4、濕式、干式清洗用的水要過濾，溶劑也要蒸餾之后在使用點上用小于0.2μm孔徑的濾膜，根據(jù)需要進行一次以上的過濾。
5、為了除去水溶性污染物，用清水洗滌后，再用蒸餾過的溶劑進行最后的洗滌，除去油性污染物。
6、濕式洗滌用水溫度如下：聚酯布 60-70℃(最高70℃)、尼龍布 50-55℃ (最高60℃)。
7、在最后漂洗透水時，可以用抗靜電劑以提高抗靜電特性，但選用的靜電劑應與纖維結合良好，無粉塵脫落。
8、有搭扣的工作服，應在扣合狀態(tài)下洗滌。
9、在洗滌專用的潔凈空氣循環(huán)系統(tǒng)中進行干燥。
10、干燥后，在洗滌專用的潔凈室內疊好，裝入潔凈的聚酯袋或尼龍袋內，根據(jù)要求可雙層包裝，也可進行真空塑封，包裝材料最好用抗靜電性良好的材料。由于折疊工序最易發(fā)塵，因而折疊工序必須在至少不低于使用環(huán)境潔凈等級的凈化空間中進行。
潔凈工作服清洗、滅菌及使用效期驗證
1.驗證范圍
潔凈工作服的清洗、滅菌、轉運及使用效期的全過程。
2.驗證前準備
2.1公用工程及相關驗證的確認：確認廠房設施、空調系統(tǒng)、水系統(tǒng)、純蒸汽系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)和相關設備等公用系統(tǒng)設施應通過驗證且運行正常，并進行了有效的維護保養(yǎng)和清潔。
2.2確認相關操作類、技術類文件已有草案或生效：給出所需文件一覽表，并確認所有文件已有草案或生效。
2.3人員培訓確認：驗證之前，確認該崗位有關操作者進行了相關的知識和操作技術培訓及考核成績合格，操作人員是經過質量管理部門及相關部門批準認可。參加驗證所有人員均經過該方案的培訓，培訓合格后方可進行相應的確認工作。
2.4儀器儀表確認：驗證所涉及的關鍵儀器儀表都按照相關規(guī)定進行校驗，校驗結果合格，且均在校驗有效期內。給出關鍵儀器儀表清單，并確認均經過校驗且在效期內。
2.5潔凈工作服確認：潔凈工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應。質地應當光滑、不產生靜電、不脫落纖維和顆粒物。不同空氣潔凈度級別不同人員使用的工作服應當分區(qū)專人專號管理。
2.6驗證前培養(yǎng)基確認及其他準備工作：驗證實施前，檢查確認驗證使用的營養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基的適用性檢查是否符合規(guī)定；無菌性檢查是否合格，將確認結果記錄在《培養(yǎng)基檢查確認記錄》中。合格標準：驗證使用的培養(yǎng)基經適用性檢查，結果符合規(guī)定；經無菌性檢查，結果合格。（取樣工具：已滅菌的棉簽，滅菌的試管，滅菌注射用水（或生理鹽水），無菌具塞試管，滅菌鑷子）
2.7驗證現(xiàn)場確認：按照《洗衣崗位清潔標準操作規(guī)程》（文件編碼為：*****）對上批生產完的現(xiàn)場進行標準有效的清場清潔，保證使用于本次驗證的現(xiàn)場符合GMP標準，且在清場清潔有效期內。
3.驗證內容
3.1D級潔凈工作服清洗消毒及使用效期確定的程序驗證：確定驗證試驗用工作服樣品：選擇D級區(qū)內各工序操作人員穿用的工作服，穿用時間應達到工作服更換的最大限度，穿用的生產條件應包括生產過程的各個環(huán)節(jié)：正常生產操作、清潔清場、設備維護保養(yǎng)。D級潔凈工作服清洗/轉運及使用程序如下：洗衣崗位人員將收衣桶內的潔凈服拿入洗衣間，逐件檢查，并對洗瓶塞崗位、濃配崗位、機修工以及公用潔凈服進行分類，分開洗滌；潔凈服上有明顯污跡處，先用手工處理一遍。之后按照《D級潔凈服清洗、消毒標準操作規(guī)程》清洗、烘干及消毒。設定洗滌漂洗時間30分鐘，甩干10分鐘，加入洗潔精（每件洗潔精加入量約為5ml）對潔凈服進行清洗烘干。將烘干后的潔凈服放于整衣臺上，開啟層流罩，將上衣和下衣按照相應的編號疊放整齊，然后裝于整衣帶內，使編號朝上，確保整衣帶的編號和潔凈服的編號一致，扎口，統(tǒng)一裝入透明的塑料袋封口保存。在外袋上貼掛狀態(tài)標志標明類別、數(shù)量、有效期、“已清潔”等信息，然后送至更衣室傳遞窗內并打開層流罩紫外燈自凈照射消毒30分鐘，待用。
3.23.1.1 主要檢測項目：清潔度、可見異物及表面微生物取樣計劃及取樣點：在崗位人員按照《D級區(qū)工作服清洗標準操作規(guī)程》對工作服清洗后，首先對其表面清潔度進行目測檢查及最終淋洗水進行取樣檢測可見異物，之后分別在放置0小時、24小時、48小時、72小時、96小時后（通常設置時間超工藝要求時間24小時作參考）對下表中的取樣點按擦拭法取樣，送化驗室檢測表面微生物。取樣點如下：
|
序號 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
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取樣點 |
左袖口 |
右袖口 |
左褲腳 |
右褲腳 |
帽沿 |
前胸部 |
3.1.2 清洗效果確認
目測：在不低于300勒克斯照明下肉眼檢查清洗后工作服的整體清潔程度、被污染部位的清潔程度。潔凈服潔凈度取樣：潔凈服清潔后，QA檢查員用2只潔凈250ml具塞三角瓶，取最終沖洗水約150ml-200ml，封口，檢查可見異物。
3.1.3 使用有效期確認取樣方法：隨機抽取3件經過清洗紫外消毒后的潔凈工作服進行取樣。取樣人員在擦拭之前，手部用75%酒精進行消毒。按以上取樣點在相應的位置上將潔凈（無菌）藥簽頭按在取樣表面上，擦拭面積25cm²，取樣前，潔凈（無菌）藥簽須在無菌生理鹽水中潤濕。取樣時用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個表面（25cm²）。翻轉藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直。擦拭完成后，將藥簽放入潔凈試管，并用螺旋蓋旋緊密封。取樣后用10ml無菌生理鹽水洗脫，將洗脫液按《微生物限度檢查SOP》檢測，同時做空白對照。該驗證重復做3批。
3.1.4 驗證合格標準目測：肉眼檢查清洗后工作服的整體清潔程度、被污染部位的清潔程度。目視檢查表面清潔，無污物。檢測潔凈度合格標準：無可見異物微生物限度標準：最大有效期的警戒線為表面微生物≤25cfu/25cm²7.1.5 驗證結果記錄，見附件
3.2 C級潔凈工作服清洗滅菌及使用效期確定的程序驗證確定驗證試驗用工作服樣品：選擇C級區(qū)內各工序操作人員穿用的工作服，穿用時間應達到工作服更換的最大限度，穿用的生產條件應包括生產過程的各個環(huán)節(jié)：正常生產操作、清潔清場、設備維護保養(yǎng)。C級潔凈工作服清洗滅菌及使用程序如下：洗衣崗位人員將收衣桶內的潔凈服拿入洗衣間，逐件檢查，并對稀配崗位、器具清洗滅菌崗位、機修工以及公用潔凈服進行分類，分開洗滌；潔凈服上有明顯污跡處，先用手工處理一遍。之后按照《C級潔凈服清洗滅菌標準操作規(guī)程》清洗、烘干及滅菌。設定洗滌漂洗時間30分鐘，甩干10分鐘，加入洗潔精（每件洗潔精加入量約為5ml）對潔凈服進行清洗烘干。將烘干后的潔凈服放于整衣臺上，開啟層流罩，將上衣和下衣按照相應的編號疊放整齊，將潔凈服上衣部分反疊（疊放時將反疊部分放于上方）裝于整衣袋內；使編號朝上，確保整衣帶的編號和潔凈服的編號一致，扎口然后將整衣袋放于脈動真空滅菌柜內，在121℃、30分鐘下進行純蒸汽滅菌。將脈動真空滅菌柜前門打開，取出整衣袋，統(tǒng)一裝入密閉的塑料桶封口保存。在桶外部上貼掛狀態(tài)標志標明類別、數(shù)量、有效期、“已滅菌”等信息，然后送至更衣室，待用。
3.2.1 主要檢測項目：清潔度、可見異物及表面微生物取樣計劃及取樣點：在崗位人員按照《C級區(qū)工作服清洗標準操作規(guī)程》對工作服清洗后，首先對其表面清潔度進行目檢檢測及最終淋洗水進行取樣檢測可見異物驗證清潔效果，之后進行滅菌，滅菌后對每件潔凈工作服不同位置進行取樣檢測表面微生物驗證滅菌效果。之后分別在放置24小時、48小時、72小時后（通常設置時間超工藝要求時間24小時作參考）對下表中的取樣點按擦拭法取樣，送化驗室檢測表面微生物確定使用有效期限。取樣點如下：
|
序號 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
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取樣點 |
外衣左袖口 |
外衣右袖口 |
內衣前胸部 |
外衣前胸部 |
帽沿 |
左鞋套 |
右鞋套 |
3.2.2 清洗效果
目測：在不低于300勒克斯照明下肉眼檢查清洗后工作服的整體清潔程度、被污染部位的清潔程度。潔凈服潔凈度取樣：潔凈服清潔后，QA檢查員用2只潔凈250ml具塞三角瓶，取最終沖洗水約150ml-200ml，封口，檢查可見異物。
3.2.3 滅菌效果接觸碟取樣法：用已配制好的接觸碟接觸上述取樣點，讓表面與接觸碟表面充 分接觸，輕輕按壓10秒鐘，每個接觸碟的取樣面積為25cm2取樣 完成后，蓋上培養(yǎng)平皿蓋，置培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。接觸碟的編號與潔凈服的編號相對應。
3.2.4 使用有效期擦拭取樣方法：隨機抽取3件經過清洗滅菌后的潔凈工作服進行取樣。取樣人員在擦拭之前，手部用75%酒精進行消毒。按以上取樣點在相應的位置上將潔凈（無菌）藥簽頭按在取樣表面上，擦拭面積25cm2，取樣前，潔凈（無菌）藥簽須在無菌生理鹽水中潤濕。取樣時用力使其稍彎曲，平穩(wěn)而緩慢地擦拭取樣表面。在向前移動的同時將其從一邊移到另一邊。擦拭過程應覆蓋整個表面（25cm²）。翻轉藥簽，讓藥簽的另一面也進行擦拭，但與前次擦拭移動方向垂直。擦拭完成后，將藥簽放入潔凈試管，并用螺旋蓋旋緊密封。取樣后用10ml無菌生理鹽水洗脫，將洗脫液按《微生物限度檢查SOP》檢測，同時做空白對照。該驗證重復做3批。
3.2.5 驗證合格標準目測：肉眼檢查清洗后工作服的整體清潔程度、被污染部位的清潔程度。目視檢查表面清潔，無污物。檢測潔凈度合格標準：無可見異物潔凈工作服滅菌效果的合格標準：采用微生物培養(yǎng)的方法。觀察24小時，48小時的 培養(yǎng)效果，若微生物菌落≤1，說明滅菌合格。微生物限度標準：最大有效期的警戒線為表面微生物≤10cfu/25cm²7.2.6 驗證結果記錄，見附件
3.3 A/B級潔凈工作服清洗滅菌及使用效期確定的程序驗證確定驗證試驗用工作服樣品：選擇A/B級區(qū)內各工序操作人員穿用的工作服，穿用時間應達到工作服更換的最大限度，穿用的生產條件應包括生產過程的各個環(huán)節(jié)：正常生產操作、清潔清場、設備維護保養(yǎng)。A/B級潔凈工作服清洗滅菌及使用程序如下：洗衣崗位人員將收衣桶內的潔凈服拿入洗衣間，逐件檢查，并對灌裝崗位、軋蓋崗位、機修工以及公用潔凈服進行分類，分開洗滌；潔凈服上有明顯污跡處，先用手工處理一遍。之后按照《A/B級潔凈服清洗滅菌標準操作規(guī)程》清洗、烘干及滅菌。設定洗滌漂洗時間30分鐘，甩干10分鐘，加入洗潔精（每件洗潔精加入量約為5ml）對潔凈服進行清洗烘干。將烘干后的潔凈服放于整衣臺上，開啟層流罩，將上衣和下衣按照相應的編號疊放整齊，將潔凈服上衣部分反疊（疊放時將反疊部分放于上方）裝于整衣袋內；使編號朝上，確保整衣帶的編號和潔凈服的編號一致，扎口然后將整衣袋放于脈動真空滅菌柜內，在121℃、30分鐘下進行純蒸汽滅菌。將脈動真空滅菌柜后門打開，將其在無菌衣潔具存放室的A級層流保護下從滅菌柜內取出，密封存在滅菌不銹鋼桶內，在桶外部上貼掛狀態(tài)標志標明類別、數(shù)量、有效期、“已滅菌”等信息，并標明滅菌時間以及有效期，然后轉運至更衣室，待用。
3.3.1 主要檢測項目：清潔度、可見異物及表面微生物取樣計劃及取樣點：在崗位人員按照《A/B級區(qū)工作服清洗標準操作規(guī)程》對工作服清洗后，首先對其表面清潔度進行目檢檢測及最終淋洗水進行取樣檢測可見異物驗證清潔效果，之后進行滅菌，滅菌后對每件潔凈工作服不同位置進行取樣檢測表面微生物驗證滅菌效果。之后分別在放置12小時、24小時、36小時后（通常設置時間超工藝要求時間12小時作參考）對下表中的取樣點按擦拭法取樣，送化驗室檢測表面微生物確定使用有效期限。取樣點如下：
|
序號 |
1 |
2 |
3 |
4 |
5 |
6 |
7 |
|
取樣點 |
左袖口 |
右袖口 |
衣角 |
前胸部 |
帽沿 |
左褲腳 |
右褲腳 |
3.3.2 取樣方法
接觸碟取樣法：用已配制好的接觸碟接觸上述取樣點，讓表面與接觸碟表面充 分接觸，輕輕按壓10秒鐘，每個接觸碟的取樣面積為25cm2取樣 完成后，蓋上培養(yǎng)平皿蓋，置培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。接觸碟的編號與潔凈服的編號相對應。7.3.3 驗證合格標準目測：肉眼檢查清洗后工作服的整體清潔程度、被污染部位的清潔程度。目視檢查表面清潔，無污物。檢測潔凈度合格標準：無可見異物無菌工作服滅菌效果的合格標準：采用微生物培養(yǎng)的方法。觀察24小時，48小時的培養(yǎng)效果，若微生物菌落＜1，說明滅菌合格。微生物限度標準：最大有效期的警戒線為表面微生物＜1cfu/25cm²
4.驗證過程異常情況及缺陷處理
驗證過程中如發(fā)生偏差，應記錄偏差有關的所有信息。
5.再驗證周期
發(fā)生廠房設施發(fā)生變更時時需要進行再驗證。
4、檢查要點
?潔凈區(qū)所用工作服的清洗和處理方式應當能夠保證不攜帶有污染物，不會污染潔凈區(qū)，應當按照相關操作規(guī)程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設置；
?看無菌衣整理是否在保護下進行；
?看工作服清洗、滅菌記錄；
?看無菌工作服的滅菌是否經過驗證；
?看是否制定有洗衣的操作規(guī)程；建議檢查關鍵區(qū)域（如B級、高產塵房間）洗衣效果的確認；
?清洗設備要使用衛(wèi)生隔離式洗衣機；
?烘干設備需要選用帶有新風過濾功能的烘干機；
?洗滌烘干整理區(qū)域的凈化等級；
?按照凈化等級要求的洗滌，漂洗用水；
?潔凈服洗滌專用洗滌劑；
5、檢查缺陷舉例
•保護產品不受潔凈區(qū)外部環(huán)境的污染，主要污染源來自工作鞋、衣服、潔凈室室外空氣的進入等；進入潔凈衣脫衣區(qū)的氣流應相對于走廊和工藝操作室保持負壓，以防止微粒脫離衣服。
•個別生產人員體檢時未進行皮膚項檢查；制粒干燥崗、包衣崗、內包崗的操作人員均裸手操作。操作人員未按照更衣程序更衣潔凈服進入潔凈區(qū)。
•某原液車間 C 級工衛(wèi)間中洗衣機進水管路與純化水循環(huán)出口直接相連，造成盲端過長容易造成回流增加純化水生物負荷，該崗位洗衣機操作 SOP 中缺少必要的防污染或監(jiān)控措施。
•《無菌區(qū)工衣、工鞋清洗滅菌操作規(guī)程》規(guī)定工衣滅菌 100 次后應進行更換，而某眼膏車間工衣清洗滅菌記錄未記錄滅菌次數(shù)。
•員工在生產某無菌原料藥時穿著的潔凈服從頭罩、拉鏈到褲子的珩縫都有開線，衣料松散或有其他破損，無菌衣不足以防止無菌藥品受到來自員工身體脫落的顆粒物和微生物的污染。
•潔凈服未進行編號管理，不同潔凈級別的潔凈服在一起清洗、整理。
Our investigator observed employees working in gowns that had unraveled stitching extending from hoods, zippers, and pants. Your firm approved these gowns for operations. Employees wore them whilemanufacturing sterile (b)(4) USP API and sterile (b)(4) API. Five of 10 garments released for use in aseptic production areas had loose fibers or other damage. Per your procedures, you should have discarded these garments. You determined that inadequate lighting and ineffective operator training were root causes. (FDA, 2016a)
我們的調查員發(fā)現(xiàn)員工穿著的潔凈服從頭罩、拉鏈到褲子的珩縫都有開線。貴公司批準使用這些潔凈服用于生產操作。員工在生產無菌（b）（4）的 USP 原料藥和無菌 XX 原料藥時都穿著這些衣服。10 套發(fā)放在無菌生產區(qū)域使用的衣服里有 5 套衣料松散或有其它破損。
根據(jù)你們規(guī)程，你們應該丟棄這些工作服。但你們確定的根本原因卻是照明不足，以及員工培訓效果不好。
Your response is inadequate because it does not include your assessment of washing, drying, ironing, sterilizing, or other operations that may contribute to sterile garment damage. It also does not address the need to limit the number of sterilizations. Our investigator noted that you sterilize gowns numerous times. These excessive sterilizations lead to breakdown of gown fibers. (FDA, 2016a)
你的答復是不充分的，因為其中不包括你對可能造成無菌潔凈服損壞的清洗、干燥、熨燙、消毒或其他操作的評估。也沒有說明限制滅菌次數(shù)的要求。我們的調查員指出你對潔凈服進行了多次滅菌，這些過度滅菌會導致潔凈服纖維的破損。
Your aseptic processing gowns were inadequate to prevent contamination of your sterile products with particles and microorganisms shed from employees’ bodies. Your firm must use garments that are suitable for aseptic processing. (FDA, 2016a)
你們的無菌操作衣不足以防止你們的無菌藥品受到來自員工身體脫落的顆粒物和微生物的污染。貴公司必須使用適合于無菌工藝的防護服。
The garbing (consisting of face masks, hair nets, gloves, and suits without hoods) used at your facility is not adequate to protect the drug product from microbiological contamination during sterile processing. During your demonstration of cleaning and disinfection practices for your aseptic processing room, our investigators observed an operator who wore eye makeup with no eye protection. The operators wore clothing that allowed for exposed skin on their faces and necks. Furthermore, personnel reused these suits on multiple aseptic processing production days, with no cleaning or sterilization between uses. Rather than instructing operators to dispose of used suits after each (b)(4), the procedure your firm used at the time of the inspection instructed cleanroom operators to “store the suit in a clean place for next entry.” (FDA, 2016ai)
你工廠內使用的潔凈服（包括面罩、發(fā)網、手套和無帽工服）不足以保護藥品在無菌處理過程中不受微生物污染。在演示你們的無菌處理間的清潔和消毒規(guī)范時，我們的調查員發(fā)現(xiàn)一名操作人員戴了眼罩但沒有護目鏡。操作員們所穿的潔凈服會使面部和頸部皮膚的暴露在外。此外，人員在多個無菌處理工作日重復使用這些潔凈服，在使用間歇未進行清潔和消毒。在檢查時你的公司使用的規(guī)程指示潔凈區(qū)的操作員“將衣服放在干凈的地方以便下次進入”，而不是指示操作員在每次(b)(4)后將使用的潔凈服處理掉。
Your failure to ensure that personnel wear clothing appropriate to protect the drug product from contamination increases the significant risk to product sterility in your aseptic processing operation. (FDA, 2016ai)
你未能使你的員工穿著合適的工作服以保護藥品不受污染，這顯著增加了在你的無菌處理操作中產品無菌性的風險。
•Poor Aseptic Behavior 不良無菌性行為
an operator sitting on the clean room floor during set-up of the filling line and not changing the gown after standing up.
操作人員在安裝灌裝線時坐在潔凈室的地板上，站起來后沒有更換潔凈服。
參考
[1]柯信,陳金益.GMP車間潔凈服閉環(huán)管理系統(tǒng)的設計與思考[J].工業(yè)控制計算機,2023,36(10):133-134.
[2]肖坤坤,吳振一,程云華,等.潔凈室服裝潔凈性能檢測標準與測試方法探討[J].中國纖檢, 2023,(12):94-97. DOI:10.14162/j.cnki.11-4772/t.2023.12.002.
[3]EC EudraLex - Volume 4 GMP guidelines Annex 1 Manufacture 1 of Sterile Products, 2022
[4]中華人民共和國衛(wèi)生部.藥品生產質量管理規(guī)范(2010年修訂)(衛(wèi)生部令第79號)
[5]【制藥人職場加油站公眾號文章】潔凈環(huán)境的更衣
[6]【制藥人職場加油站公眾號文章】潔凈工作服如何清洗
[7]【制藥人職場加油公眾號文章】潔凈服供應商應提供什么?如何做消毒方法及周期驗證?
[8]【公眾號文章】潔凈工作服清洗、滅菌及使用效期驗證
來源：Internet
