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嘉峪檢測網 2025-03-05 20:35
前言
強制降解試驗和影響因素試驗
在網上會看到一種說法，影響因素試驗是中國藥典特色，中國特有描述說法；國際通用做法是強制降解試驗，結論影響因素試驗是中國申報必須做的，國外僅做強制降解試驗。后來看到一個原研藥，FDA\歐盟\中國均已經批準，該品種由于濕度會對藥品有影響，在美國上市產品中在原包裝外又加了一層鋁塑袋包裝，在歐盟和中國上市產品中未有鋁塑袋。根據中國藥典進行了影響因素試驗，從試驗結果可知濕度會對藥品影響。從科學研究角度去考慮，影響因素試驗結果可以判斷什么條件會對藥品影響，對工藝或貯藏可以提供依據。經過這個實際案例，當時覺得中國申報要進行影響因素試驗還是科學的。
經過查詢中美歐ICH法規，上述理解太偏頗了，難道國際通用做法真的只是進行強制降解試驗嗎？其實不是，只是英文翻譯導致了某些理解偏差，其實各國監管理念是一致的，都是從科學角度去設計試驗，闡明哪些條件會影響藥品，給處方工藝或貯藏等指導。
個人思考
強制降解試驗和影響因素異同
強制降解試驗：英文用Forced degradaton testing更合適，
試驗目的：了解雜質降解途徑和降解產物，為原料工藝、制劑處方開發提供依據，開發穩定性指示功能的分析方法，分析方法驗證專屬性試驗中的一部分；這塊內容主要在分析方法驗證中
影響因素試驗：英文用Stress testing
試驗目的：探討藥物固有穩定性、了解影響其穩定性因素及可能的降解途徑與降解產物，為制劑生產工藝、包裝、貯存條件和建立降解產物分析方法提供科學依據；這塊內容主要在穩定性試驗中
試驗條件：英文有Stress conditions
國內和國外申報都需要進行強制降解試驗(Forced degradaton testing)和影響因素試驗(Stress testing)
相同點：試驗條件都有光照、高溫、濕度水解；所以容易搞混
不同點：強制降解試驗是需要破壞出一定量的雜質，以說明分析方法的專屬性；
影響因素試驗是為了說明藥物固有穩定性，對光等是否敏感，如敏感，對包裝有什么要求；對熱敏感，工藝上該如何優化，保存條件該怎么定；影響因素試驗不強調要破壞出降解產物
強制降解（破壞）試驗
定義和目的
《中國藥典2020年版四部9101分析方法驗證指導原則》-專屬性：也可用強光照射、高溫、髙濕、酸（堿）
水解或氧化的方法進行強制破壞， 以研究可能的降解產物和降解途徑對含量測定和雜質測定的影響。
《國家藥品標準工作手冊》（第四版）：國家藥品標準（化學藥品）有關物質檢查指導細則p60-方法驗證-專屬性：破壞性試驗適合于考察降解產物，更適合于制劑有關物質檢查方法的驗證。
CDE文獻《強制降解試驗在藥物研發中的應用 Application of Forced Degradation Testing in Drug development》2020年
強制降解試驗也稱為破壞性試驗，主要目的：
解析降解產物，確定藥物的降解途徑和機制；
為藥物安全性提供支持；
有助于代謝產物研究；
有助于原料工藝、制劑處方和工藝的開發
開發具有穩定性指示能力的分析方法
指導藥物包裝系統開發，提示藥物敏感性
CDE文獻《雜質檢查分析方法建立過程中破壞性試驗的意義和存在的問題分析 Effects of stressing test for determination of impurities during validation of the analytical procedure》2008年
破壞性試驗，也稱強制降解試驗(stressing test):在人為設定的特殊條件下，如酸、堿、氧化、高溫、光照等，引起藥物的降解，通過對降解產物的測定，驗證檢測方法的可行性，分析藥物可能的降解途徑和降解機制。
ICH Q2（R2）Validation of Analytical Procedures 2023
ICH Q1B Stability Testing Photostability Testing of New Drug Substances and Products
強制降解試驗目的：評價原料藥的總體光敏感性，用于方法開發及降解途徑的闡明。試驗樣品可能包括原料藥和/或原料藥的簡單溶液/混懸液，用于進行分析方法驗證。
ICH Q3B Impurities in New Drug Products
分析方法驗證-專屬性：在強制條件下-光，熱，濕度，酸/堿水解和氧化條件下證明能檢測特定和非特定降解產物
ICH M4Q（R1） Module3:Quality
3.2.S.7.1 穩定性結果總結包括強制降解研究和強力試驗（stress conditions 可理解為國內影響因素試驗）
FDA文獻：FDA Perspectives: Scientific Considerations of Forced Degradation Studies in ANDA Submissions
強制降解試驗類似于Stress testing和purposeful degradation（即在Stress testing的基礎上要有目的進行降解）；在分析方法開發和質量標準設定，QbD處方開發設計有重要作用。
綜上-個人思考
強制降解試驗：英文用Forced degradaton testing更合適，
試驗目的：了解雜質降解途徑和降解產物，為原料工藝、制劑處方開發提供依據，開發穩定性指示功能的分析方法，分析方法驗證專屬性試驗中的一部分
影響因素試驗
定義和目的
中國藥典2020年版四部《9001原料藥物與制劑穩定性試驗指導原則》
20150205 《化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則》
穩定性試驗通常包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗等。影響因素試驗主要是考察原料藥和制劑對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的穩定性，了解其對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性，主要的降解途徑及降解產物，并據此為進一步驗證所用分析方法的專屬性、確定加速試驗的放置條件及選擇合適的包裝材料提供參考。
影響因素試驗通常只需1個批次的樣品，試驗條件應考慮原料藥本身的物理化學穩定性。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10℃以上（如50℃、60℃等），高濕試驗通常采用相對濕度75%或更高（如92.5% RH等），光照試驗的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2。另外，還應評估原料藥在溶液或混懸液狀態、在較寬pH值范圍內對水的敏感度（水解）。如試驗結果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性，則應加試2個批次樣品進行相應條件的降解試驗。
國家食品藥品監督管理總局關于發布生物制品穩定性研究技術指導原則的通告(2015年第10號)《生物制品穩定性研究技術指導原則》
強制條件試驗:影響較為劇烈的條件下進行的穩定性研究，如高溫、光照、振動、反復凍融、氧化等。
中國藥典2020年版四部《9402生物制品穩定性試驗指導原則》
ICH Q1A（R2）Stability Testing of New Drug Substances and Procedures
Stress testing對應國內的影響因素試驗（ICH Q1A中文翻譯是強力試驗），比加速試驗劇烈的條件下，了解降解產物，降解途徑，揭示藥物固有穩定性
ICH Q5C
QUALITY OF BIOTECHNOLOGICAL PRODUCTS:
STABILITY TESTING OF BIOTECHNOLOGICAL/BIOLOGICAL PRODUCTS
Studies under stress conditions有助于揭示在偏離擬定貯藏的條件下對產品的影響，哪些特定檢測指標是產品穩定性指示的關鍵指標，揭示降解途徑
EMA Guideline on Stability Testing: Stability testing of existing active substances and related finished products
Stress testing有助理了解降解途徑，藥物固有穩定性，驗證已使用分析方法的穩定性指示功能，比加速條件劇烈的溫度條件、濕度、光、氧化等。
綜上-個人思考
影響因素試驗：對應國外的Stress testing，
試驗目的：了解雜質降解途徑和降解產物，探討藥物的固有穩定性，了解影響其穩定性的因素，為制劑生產工藝、包裝、貯存和建立降解產物分析方法提供科學依據，是穩定性試驗中的一部分。
參考資料
中國藥典2020年版四部9001和9101
ICH Q1/Q3/Q5
指導原則：化學藥物（原料藥和制劑）穩定性研究技術指導原則、生物制品穩定性研究技術指導原則
CDE文獻：強制降解試驗在藥物研發中的應用
FDA文獻：FDA Perspectives Scientific Considerations of Forced Degradation Studies in ANDA Submissions
EMA：guideline-stability-testing-stability-testing-existing-active-substances-and-related-finished-products_en
來源：Supin散記
