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新藥研發(fā)中的制劑是一個(gè)載體，將活性分子以可能的型式供給臨床試驗(yàn)。作為支持部門，在項(xiàng)目往復(fù)交錯(cuò)的進(jìn)程中，把握其他部門的需求，確定自身的目標(biāo)極為重要。而QTPP能夠更好地幫助我們實(shí)現(xiàn)這一過程。

一個(gè)典型的QTPP如下表所示：

（1）早期制劑的QTPP來源主要是臨床方案；

用于早期臨床的制劑使用場景是臨床試驗(yàn)，對(duì)早期研發(fā)制劑的基本要求是必須滿足臨床使用要求。很多時(shí)候，制劑研發(fā)者想當(dāng)然地以為，臨床使用的方式跟日常商業(yè)化的制劑沒有區(qū)別。但其實(shí)不然，臨床試驗(yàn)是以研究為目的，為了闡釋科學(xué)問題，給藥過程中可能會(huì)面對(duì)一些日常中不可能面對(duì)的問題。例如安慰劑、多劑量給藥等。由此產(chǎn)生的對(duì)制劑的要求也與商業(yè)化制劑不盡相同。

（2）早期制劑的QTPP服從項(xiàng)目的開發(fā)策略；

對(duì)早期制劑開發(fā)的影響最大的因素，應(yīng)當(dāng)屬于項(xiàng)目的開發(fā)策略。在理想狀態(tài)下，一個(gè)項(xiàng)目在開展之初就應(yīng)當(dāng)對(duì)整體的研發(fā)路徑有所思考。在整個(gè)新藥研發(fā)的歷程中，制劑的作用更多的是支撐技術(shù)，而非關(guān)鍵因素。一方面，其受到上游藥物發(fā)現(xiàn)得到的化合物的理化性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)的影響，另一方面，也受到下游臨床試驗(yàn)的結(jié)果的制約。在整個(gè)藥物研發(fā)的時(shí)間線中，問題在早期解決對(duì)于制劑的開發(fā)無疑是最為有益的，但時(shí)間成本卻大大增加，此外新藥研發(fā)過低的成功率也可能讓這些早期投入歸于沉沒。新藥研發(fā)一直在速度和風(fēng)險(xiǎn)之間的平衡。在早期制劑研發(fā)過程中，制劑開發(fā)做到何種程度，是必須要做的決策。

（3）早期制劑的QTPP兼顧后期商業(yè)化開發(fā)

對(duì)于僅僅追求快速臨床靶點(diǎn)驗(yàn)證而非快速商業(yè)化的項(xiàng)目來說，在早期選擇簡單的處方可能是更好的選擇。但是如果以最終商業(yè)化為目標(biāo)的項(xiàng)目開發(fā)，早期的制劑開發(fā)必然要兼顧后期的商業(yè)化開發(fā)，在早期制劑研發(fā)中投入少量時(shí)間做好處方前的評(píng)價(jià)工作，評(píng)估相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，制定好風(fēng)險(xiǎn)控制計(jì)劃，為之前開發(fā)路徑制定總體規(guī)劃，可能會(huì)給后期的制劑開發(fā)節(jié)約更多時(shí)間。在初期的開發(fā)過程中，即使在早期是采用簡單的制劑處方工藝開發(fā)，也不應(yīng)該違背基本的制劑原理，在設(shè)計(jì)之初即加入對(duì)制劑商業(yè)化的考量。

下面對(duì)QTPP各個(gè)元素，做一些簡單的探討。

制劑開發(fā)是在生物利用度、穩(wěn)定性和可生產(chǎn)性的平衡。早期臨床試驗(yàn)一般是為了探索活性物質(zhì)在人體內(nèi)的行為和人體耐受情況，因此，制劑開發(fā)的首要目標(biāo)在于保障穩(wěn)定且充足的生物利用度，避免制劑因素造成生物利用度的變異；另一方面，就早期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)的審查（即臨床申請(qǐng)）而言，監(jiān)管的重點(diǎn)在于充分保障受試者的安全，這使得保持制劑在臨床試驗(yàn)期間的穩(wěn)定性是研究的重要內(nèi)容。最后，對(duì)于早期制劑可生產(chǎn)性，其實(shí)不必關(guān)注過多。一般而言，為早期臨床開發(fā)的制劑都較為簡單，有限的使用量導(dǎo)致生產(chǎn)規(guī)模一般較小，在生產(chǎn)過程中采用大型商業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備的可能性很低，在可生產(chǎn)性的要求方面不必過多苛求，但是對(duì)于追求快速商業(yè)化的項(xiàng)目而言，早期即考慮商業(yè)化生產(chǎn)的問題對(duì)項(xiàng)目的快速推進(jìn)也有重要意義。

給藥途徑是根據(jù)非臨床研究結(jié)果確定的，在臨床試驗(yàn)期間直至上市，給藥途徑基本不會(huì)發(fā)生變化，因?yàn)椴煌慕o藥途徑需要不同的非臨床評(píng)價(jià)結(jié)果的支撐。更進(jìn)一步，在給藥途徑的基礎(chǔ)上，制劑研究者需要對(duì)劑型進(jìn)行細(xì)分選擇。對(duì)于口服固體，一般選擇常規(guī)的膠囊劑或者片劑，也可以進(jìn)一步選擇腸溶膠囊或腸溶片劑，甚至緩釋制劑。具體選擇何種劑型，仍然是由臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果和API的理化性質(zhì)確定的。當(dāng)然，制劑劑型的選擇也需要充分考慮使用場景（適應(yīng)癥）。例如對(duì)于某些適應(yīng)癥，膠囊可能不適用等。

制劑的規(guī)格是由臨床前動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果和臨床試驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)共同確定的。早期臨床，尤其是I期臨床，一般具有較寬的給藥范圍。為了充分保障受試者安全，一般選擇NOAEL的1/10作為起始劑量，然后逐步提高劑量，直至觀察到劑量限制毒性。對(duì)于制劑的研究是，規(guī)格設(shè)置必須滿足臨床方案的設(shè)定的給藥劑量組。一般的做法是，采用不同的規(guī)格制劑的組合實(shí)現(xiàn)特定的給藥劑量，也就是說早期臨床的制劑一般都擁有多個(gè)規(guī)格。

在考慮多個(gè)規(guī)格設(shè)置時(shí)，可能需要考慮一下問題。

（1）盡可能覆蓋給藥范圍。由于早期臨床方案的設(shè)計(jì)是根據(jù)非臨床評(píng)價(jià)的數(shù)據(jù)推算確定的。物種的差異導(dǎo)致人體內(nèi)行為與預(yù)期不符。這要求在規(guī)格設(shè)置時(shí)能夠?qū)崿F(xiàn)足夠的靈活性，盡可能規(guī)避給藥方案變化帶來的風(fēng)險(xiǎn)；

（2）合理的設(shè)置規(guī)格個(gè)數(shù)。對(duì)于藥學(xué)研究者來說，增加一個(gè)規(guī)格意味著更多的資源投入，但是因?yàn)橐?guī)格設(shè)置不合理造成臨床延誤似乎又得不償失。在臨床試驗(yàn)開展期間增加規(guī)格也是可以選擇的策略。但是這仍然存在著權(quán)衡和一定的預(yù)見性，因?yàn)樵黾右?guī)格研究和補(bǔ)充申請(qǐng)仍然需要額外的資源和時(shí)間。

在進(jìn)行不同規(guī)格的制劑開發(fā)時(shí)，制劑研究者需要對(duì)處方設(shè)計(jì)考慮得更為深遠(yuǎn)一些，雖然這可能不會(huì)在QTPP中有所體現(xiàn)，但是提前思考以下問題，可以較小項(xiàng)目的風(fēng)險(xiǎn)：

（1）多個(gè)制劑規(guī)格之間的體內(nèi)行為差異，這種不同規(guī)格的組合可能引發(fā)吸收的變異。由此引發(fā)對(duì)臨床數(shù)據(jù)的錯(cuò)誤解讀。在制劑的設(shè)計(jì)之初，即可考慮相應(yīng)的方案。例如嘗試“成比例相似”，或者從化合物的生物藥劑學(xué)性質(zhì)方面（BCS分類）進(jìn)行考慮等；

（2）需要注意給藥的可能性和輔料的耐受性。采用不同制劑規(guī)格的組合，不可避免的需要使用多粒或多片，但是一次服用數(shù)量量過大，可能是不現(xiàn)實(shí)的，同時(shí)某些輔料本身的使用總量也是有一定限制，過量也會(huì)有產(chǎn)生不良反應(yīng)。

對(duì)于早期臨床制劑，選擇何種的制劑原理，一個(gè)重要考慮是與臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的評(píng)價(jià)時(shí)采用的制劑之間的銜接。這主要是出于安全性的考慮，在新藥IND申報(bào)時(shí)，最為關(guān)注的是與受試者安全性相關(guān)的內(nèi)容，其中最為重要的便是動(dòng)物試驗(yàn)的安全性評(píng)價(jià)。在《新藥I期臨床試驗(yàn)申請(qǐng)技術(shù)指南》中明確指出“新藥申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)動(dòng)物研究用樣品即擬進(jìn)行人體試驗(yàn)用樣品進(jìn)行分析比較，如有差異需討論可能對(duì)臨床安全性造成的影響，從而為后續(xù)的臨床試驗(yàn)提供安全性方面的支持”。可能引發(fā)安全性擔(dān)憂的IND申請(qǐng)，將不會(huì)被批準(zhǔn)。另一方面，雖然物種之間有一定差異，保障人體和臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的體內(nèi)行為基本一致，更有利于臨床前評(píng)價(jià)模型的準(zhǔn)確性和臨床數(shù)據(jù)的解讀，減小臨床試驗(yàn)意外的發(fā)生和失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

由于非臨床評(píng)價(jià)的動(dòng)物種屬繁多，它們可能與人之間的差異較大。例如，小動(dòng)物無法采用常規(guī)的膠囊和片劑給藥，最為常用的給藥方式為API的混懸液。雖然通過對(duì)于口服給藥途徑，一般僅可能影響藥物的吸收行為。因此，對(duì)動(dòng)物制劑和人用制劑與體內(nèi)吸收相關(guān)的性質(zhì)給以足夠的關(guān)注可能是必要的，例如晶型、粒徑和穩(wěn)定性的比較等，對(duì)吸收造成影響的輔料也需要注意。

相關(guān)技術(shù)指南中明確提出，制劑產(chǎn)生安全性擔(dān)憂的一個(gè)原因是“在計(jì)劃實(shí)施的整個(gè)I期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目期間，新藥不能保持穩(wěn)定性。”因此，有效期是一個(gè)必然的要求。對(duì)于很多早期臨床試驗(yàn)規(guī)模較小，持續(xù)時(shí)間也較短。但是，仍然需要考慮樣品生產(chǎn)、運(yùn)輸?shù)绕渌窃囼?yàn)時(shí)間。一般將有效期目標(biāo)定為2年比較合適。這其實(shí)與很多商業(yè)化制劑的要求接近了。

對(duì)于有效期的具體確定，ICH相關(guān)原則有較為詳細(xì)的敘述。但對(duì)于新藥而言，在這里其實(shí)有一個(gè)令人疑惑的問題。在申報(bào)IND時(shí)，一般獲取的僅有有限的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，能夠確定的只是很短的有效期，即使采用加速條件也不能完全保證穩(wěn)定性。一個(gè)科學(xué)的做法是，在申報(bào)時(shí)根據(jù)已有數(shù)據(jù)確定有效期，隨著后期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)的累積而進(jìn)行有效期變更，只要制劑并未出現(xiàn)顯著變化，這本身并未對(duì)制劑質(zhì)量造成影響。一般而言，從IND申報(bào)至到臨床啟動(dòng)的時(shí)間其實(shí)較為漫長。一般能夠獲得較長的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，能夠確定所開發(fā)制劑是否滿足臨床試驗(yàn)需求。

此外，在實(shí)踐中，早期臨床的安全性也不是由有效期來保障的。一般認(rèn)為，早期的批次數(shù)目有限，生產(chǎn)場地、工藝也可能發(fā)生變更。伴隨臨床批次的使用，必然進(jìn)行穩(wěn)定性考察計(jì)劃，監(jiān)控臨床批次隨時(shí)間的變化，保證受試者的安全性。

質(zhì)量研究的項(xiàng)目一般來源于中國藥典中針對(duì)各個(gè)劑型的通則，同時(shí)結(jié)合品種的實(shí)際情況設(shè)定其他項(xiàng)目，限度的制定一般選擇符合藥典的基本要求，如含量為90~110%，含量均勻度A+2.2S小于15等。質(zhì)量優(yōu)異的制劑對(duì)于減小臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的變異無疑是有益的，但早期過多的投入是否必要，則是考驗(yàn)決策者智慧的所在。此外，考慮到新藥研究的漸進(jìn)性，也允許在早期的質(zhì)量研究中，某些質(zhì)量項(xiàng)目可以僅以收集數(shù)據(jù)為目的，不需要制定限度。

3.5.1 外觀

新藥開發(fā)有足夠的靈活度，其中之一便是其外觀，雖然這不完全是制劑者決定的，但是必然體現(xiàn)出設(shè)計(jì)者的個(gè)性與思考。

在外觀設(shè)計(jì)上，可能需要考慮一下問題：

（1）制劑的尺寸。FDA發(fā)布了《Size, Shape, and Other Physical Attributes of Generic Tablets and Capsules》，該指南主要針對(duì)片劑、膠囊劑仿制藥開發(fā)的尺寸、形狀和其他物理屬性的問題，也對(duì)新藥制劑尺寸、形狀也具有很好的指導(dǎo)意義；

（2）制劑的不同規(guī)格。早期臨床的制劑一般有劑量跨度很大的多個(gè)規(guī)格，如何平衡各個(gè)規(guī)格的尺寸設(shè)計(jì)需要重點(diǎn)考慮；

（3）安慰劑。臨床中是否采用安慰劑也會(huì)影響制劑的外觀設(shè)計(jì)。很顯然，若所有規(guī)格的外觀一致，安慰劑的規(guī)格便只有一種；

（4）適應(yīng)癥；

（5）廣告效應(yīng)等。

3.5.2 有關(guān)物質(zhì)

與安全性相關(guān)的重要項(xiàng)目是雜質(zhì)，最為重要的一點(diǎn)是臨床批次的雜質(zhì)水平不得超過毒理試驗(yàn)結(jié)果支持的水平，這可能也是雜質(zhì)限度制定的依據(jù)。值得注意的是對(duì)基因毒性雜質(zhì)的關(guān)注。

3.5.3 溶出

根據(jù)FDA的相關(guān)指導(dǎo)原則，溶出的目的在于保證批間一致性，預(yù)測可能的生物利用度問題，保證貨架期的溶出一致性。在筆者看來，在早期的制劑研發(fā)中，采用生物相關(guān)的溶出方法更有可能預(yù)測生物利用度問題。而用于質(zhì)量控制的溶出方法，在早期很難擁有體內(nèi)外相關(guān)性，更多的考慮點(diǎn)在批間一致性和貨架期一致性。

由于不存在所謂的參比制劑，新藥的溶出方法似乎可以無所顧慮。但是，考慮一些前瞻性的問題是必要的。例如：理論上講，BCS I和III類藥物是可以基于溶出數(shù)據(jù)豁免變更的；極低規(guī)格制劑的溶出方法區(qū)分力和穩(wěn)定性等。

3.6包裝

包裝是制劑的最后步驟，也是從制劑上解決問題的最后手段。

一般而言，通過合適的包材，可以有效地屏蔽來自光、濕、氧等因素引起的穩(wěn)定性問題。很多時(shí)候，為了保證藥物穩(wěn)定性，原型藥物的包材傾向于過度選擇，以減小制劑穩(wěn)定性風(fēng)險(xiǎn)。從這個(gè)角度講，仿制藥能夠采用更為便利的包裝是可能的。

正如在上文中反復(fù)強(qiáng)調(diào)的一點(diǎn)，包材的選擇和設(shè)計(jì)也需要考慮臨床使用。早期的臨床試驗(yàn)給藥，一般是在臨床試驗(yàn)場所給藥的，但是也不排除患者自行給藥的可能。包裝的設(shè)計(jì)、甚至制劑本身的設(shè)計(jì)，均需要考慮給藥時(shí)的便利性，以及減小給藥出錯(cuò)的風(fēng)險(xiǎn)。一般而言，在于臨床試驗(yàn)醫(yī)院的對(duì)話中，藥企處于相對(duì)弱勢的地位，包裝上不被接受可能造成項(xiàng)目的延誤。對(duì)于一般的制劑研發(fā)者而言，很容易參照上市制劑設(shè)計(jì)包裝形式，例如瓶裝、泡罩等。但需要更進(jìn)一步考慮臨床試驗(yàn)中使用的特殊性，例如（1）試驗(yàn)持續(xù)時(shí)間，可能涉及使用過程中的穩(wěn)定性考察；（2）不同規(guī)格搭配，可能涉及不同規(guī)格取藥和配合；（3）可能的編盲需求，涉及安慰劑研究，涉及不同規(guī)格的組合情況可能更加復(fù)雜等。

包材的選擇還需要考慮車間設(shè)備的問題。其實(shí)不僅僅是在包材的選擇上考慮車間設(shè)備的問題，而是整個(gè)制劑研發(fā)過程中都需要考慮設(shè)備問題。臨床樣品的生產(chǎn)明確需要在具備GMP條件的車間進(jìn)行。一般而言，早期臨床批次生產(chǎn)批量都較小，如何匹配設(shè)備本身就是開發(fā)過程中的重要問題之一。

設(shè)計(jì)滿足早期臨床需求的制劑可以是一項(xiàng)既簡單又復(fù)雜的工作。由于對(duì)于API的知識(shí)空間有限，制劑設(shè)計(jì)的方向性極不明確。在注重處方前評(píng)價(jià)、積累知識(shí)的同時(shí)，借助風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、QTPP等科學(xué)系統(tǒng)的工具，可以有效地提高臨床制劑的穩(wěn)健性，加速制劑的開發(fā)進(jìn)程。