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嘉峪檢測網 2025-03-17 17:37
剛剛，國家藥監局發布《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》無菌藥品附錄（征求意見稿），內容如下：
無菌藥品附錄（征求意見稿）
第一章 范 圍
第一條 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑和原料藥，包括無菌制劑和無菌原料藥。
第二條 本附錄適用于無菌制劑生產全過程以及無菌原料藥的滅菌和無菌生產過程。
第二章 原 則
第一節 基本要求
第三條 無菌藥品的生產須滿足其質量和預定用途的要求，應當最大限度降低微生物、微粒和細菌內毒素/熱原的污染，并遵循以下要求：
（一）無菌藥品的生產必須嚴格按照經驗證的方法及規程進行，以保障產品的無菌性。無菌藥品生產用廠房、設施、設備應當經過確認或驗證，并保持持續的驗證狀態。
應當考慮使用適當的技術（如限制進入屏障系統（RABS）、隔離器、機器人系統），以加強對產品的保護，使其免受人員、物料和周圍環境等潛在的微生物、微粒和細菌內毒素/熱原的外來污染源的影響，并考慮使用快速/替代方法和連續監測系統，以快速檢測環境和產品中的潛在污染物。
（二）人員應當具備足夠的資質和經驗，經過培訓，掌握行為規范，并在生產、包裝和發運過程中重點關注無菌藥品的保護。
（三）應當對物料進行充分的控制和檢驗，確保其微生物負荷和細菌內毒素/熱原水平適合其預定用途。
（四）產品的無菌或其他質量特性絕不能僅依賴于任何形式的最終處理或成品檢驗（包括無菌檢查）。
第四條 應當按照質量風險管理的原則對工藝、設備、設施和生產活動進行管理，從而主動識別、科學評估和控制潛在質量風險，以確保產品免受微生物、微粒和細菌內毒素/熱原污染。
第五條 企業應當建立污染控制策略（CCS），確定所有關鍵控制點，并評估藥品質量管理、風險控制以及監測措施的有效性。CCS的綜合策略應當能夠建立有效的污染預防保障措施。CCS應當經過審核并適時更新，以持續改進生產和控制方法，其有效性應當定期評估?，F有控制系統如有效并受控，可以不作替換，但應當納入CCS中，并闡明各系統的相互關聯關系。
第六條 降低微生物、微粒和細菌內毒素/熱原等污染風險所采取的控制措施通常包括一系列相互關聯的活動，可分別進行評估、控制和監測，但應當綜合考慮其整體有效性。
第七條 應當根據充分的技術和工藝知識制定CCS，CCS中考慮的要素應當至少包括：
（一）廠房和工藝的設計。
（二）設施和設備。
（三）人員。
（四）公用系統。
（五）原輔料控制（包含過程控制）。
（六）產品容器和密封系統。
（七）供應商的批準（關鍵物料和關鍵服務的供應商，包括提供組件和一次性使用系統（SUS）滅菌等服務的供應商）。
（八）委托活動（如委托滅菌服務）的管理及溝通。
（九）工藝相關的風險管理。
（十）工藝驗證。
（十一）滅菌工藝驗證。
（十二）預防性維護。
（十三）清潔和消毒。
（十四）監測系統。
（十五）糾正措施和預防措施。
（十六）基于上述信息的持續改進。
第八條 制定CCS應當全面考慮，并持續更新和定期回顧，必要時應當對藥品質量體系（PQS）進行更新。現有體系如發生變更，應當在變更執行前后評估其對CCS的影響。
第二節 藥品質量體系
第九條 無菌藥品的生產是一項復雜的活動，需要采取特定的控制和措施以確保產品的質量。企業的PQS應當涵蓋并滿足無菌藥品生產的特定要求，并確保所有活動得到有效控制，以盡可能降低無菌藥品中的微生物、微粒和細菌內毒素/熱原污染風險。除藥品生產質量管理規范的通常要求外，無菌藥品的PQS還應當確保：
（一）應當將風險管理有效貫穿于產品生命周期各階段，以盡可能減少微生物污染并確保無菌藥品質量。
（二）企業人員應當具備所生產產品的專業知識，以及相應生產工藝、關鍵設備和工程等方面的專業技術。
（三）流程、操作或設備運行失敗應當進行根本原因分析，以正確識別和理解產品風險，從而實施適當的糾正和預防措施。
（四）應當基于風險管理原則建立并維護CCS。風險管理應當有記錄，并應當詳細說明采取風險降低措施及接受殘留風險的決策理由。
（五）高層管理人員應當有效地監督企業總體情況以及藥品全生命周期中的受控狀態，持續改進質量管理，包括對質量風險管理結果的定期評估，應當關注出現的變更、重大問題及產品質量回顧分析。
（六）無菌藥品的最終處理、貯存和運輸等操作過程應當避免破壞容器的完整性及增加污染的風險。應當按照注冊批準的條件貯存藥品，以確保藥品質量。
（七）負責無菌藥品放行的人員應當有適當途徑獲取生產和質量信息，并具備無菌藥品生產及其相關關鍵質量屬性方面的足夠知識和經驗，以確保放行人員能正確判定無菌藥品是否符合放行要求。
第十條 應當在作出批次放行結論之前充分調查所有的不合格，如無菌檢查失敗、環境監測異常、偏離工藝規程或操作規程的偏差。調查應當確定對工藝和產品質量的潛在影響以及是否有任何其他工藝或批次產品受到影響。應當詳細說明并記錄將產品或批次納入調查范圍或排除在外的理由。
第三章 廠房與設施
第一節 廠房
第十一條 應當根據產品特性、工藝和設備等因素，確定無菌藥品生產用潔凈區的級別。生產人員、設備和物料應當通過氣鎖間或傳遞窗進入潔凈區，采用機械連續傳輸物料的，應當用正壓氣流保護并監測壓差。潔凈區、氣鎖間或傳遞窗應當達到并維持適當的潔凈度標準。
第十二條 物料準備、產品配制、灌裝或分裝等操作必須在潔凈區內分區域（室）進行，并應當采取適當的控制措施，以防止混淆和污染。
第十三條 高風險的操作宜在限制性進入屏障系統（RABS）、隔離器等隔離操作設施內完成。如采用其他替代技術方法，應當證明其合理性。
第十四條 無菌藥品生產所需的潔凈區可分為以下4個級別：
A級：高風險操作的關鍵區域，如無菌配制操作區、灌裝區、膠塞加料盤、放置膠塞桶和與無菌制劑直接接觸的敞口包裝容器的區域及無菌裝配或連接操作的區域等，A級潔凈區應當維持單向氣流狀態。
B級：對于無菌制備和灌裝等高風險操作，B級是A級潔凈區（不包括隔離器）所處的背景區域。B級潔凈區壓差應當持續監測。
C級和D級：指無菌藥品生產過程中重要程度較低操作步驟的潔凈區。
第十五條 潔凈區內貨架、柜子、設備等不得有難清潔的部位。門的設計應當便于清潔，不宜使用移動門。
第十六條 潔凈區內使用的建筑材料和物品應當盡量減少顆粒的產生，并可耐受清潔劑、消毒劑和殺孢子劑。
第十七條 無菌生產的A/B級潔凈區內禁止設置水池和地漏。在其他潔凈區內，水池或地漏應當有適當的設計和布局，并安裝易于清潔且帶有空氣阻斷功能的裝置以防倒灌。同外部排水系統的連接方式應當能夠防止微生物的侵入。水池和地漏應當定期清潔、消毒和維護。
第十八條 廠房設計時應當對設備和物料進出潔凈區和關鍵區域的活動進行風險評估，并基于評估結果采取相應措施降低污染風險。
無菌生產所用的包裝材料、容器具、設備和其他任何物品均應當滅菌。應當通過雙扉滅菌柜、雙扉去熱原烘箱、隧道烘箱，或以其他能避免引入污染的方式進入無菌生產區。
無法進行滅菌的物品，應當采用其他經過驗證的方式進入無菌生產區，如進行有效的傳遞消毒，采用有效的隔離器的快速傳遞系統，氣態或液態物料通過除菌過濾后進入。
A/B級潔凈區應當設置單獨的物流通道轉出物料、廢棄物和環境監測樣品等。如無法避免轉出與進入共用物流通道時，應當分時段進行物品進、出傳遞，避免對進入潔凈區的物品造成污染。
第十九條 更衣室和物流通道應當按照氣鎖方式設計，盡可能避免不同區域間的交叉污染。進出潔凈區的人流通道與物流通道應當分開設置，無法避免共用時，應當按程序規定在不同時間分別進行人員進出和物料的轉移。氣鎖間應當有足夠的換氣次數。更衣室后段靜態級別應當與其通向的潔凈區級別相同。
氣鎖間的設置應當符合以下要求：
（一）人員氣鎖間：
進出潔凈區時應當設置人員氣鎖間。一般情況下，洗手設施只能安裝在更衣的第一階段，直接進入B級區的更衣室里不得設置洗手設施。
人員進出B級區的更衣室應當分開設置，無法分開時，應當在不同時間進行進、出活動。如果CCS表明風險很高，進入和離開其他潔凈級別潔凈區的更衣間也應當分開設置。
（二）物料氣鎖間：
物料和設備進出潔凈區時應當設置氣鎖間（或傳遞窗）。應當制定通過物料氣鎖間進入A/B級區的物料和設備清單及流程。A級區使用的設備和物料在通過B級區時應當有保護。清單以外的物品如需轉入A/B級區，應當通過風險評估得到批準后方可進行。其風險評估及降低風險措施應當至少包括特定的清潔、消毒和監測程序。
物料氣鎖間（或傳遞窗）的設計應當能夠保護較高級別的潔凈區環境，如傳遞窗應當使用經過濾的空氣進行有效風淋。將物料或設備從較低級別轉移到較高級別的潔凈區時應當根據CCS的規定進行適當的清潔和消毒。
第二十條 傳遞窗和氣鎖間兩側的門不得同時打開。通向A/B級區的氣鎖間應當采用互鎖系統，通向C級或D級區的氣鎖間至少應當采用聲光報警系統，避免兩側的門同時打開。如采用互鎖系統，還應當設置互鎖門關閉和打開之間的時間延遲。
第二十一條 在所有運行狀態下，潔凈區均應當通過適當的送風確保對周圍低級別區域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。
應當特別保護關鍵區域。當關鍵區域內使用或生產某些致病性、劇毒、放射性或活病毒、活細菌的物料與產品時，空氣凈化系統的送風和壓差應當適當調整，防止有害物質外溢。必要時，生產操作的設備及該區域的排風應當進行去污染處理（如排風口安裝過濾器）。如果有空氣流向關鍵區域，則該空氣應當來自相同或更高（潔凈）級別的區域。
第二十二條 單向流系統應當進行氣流流型研究，非單向流系統在必要時也應當進行氣流流型研究。氣流流型研究應當可視化，并能夠證明所用氣流方式不會導致污染風險。氣流流型研究應當包括靜態和動態（如模擬操作員的干預），其視頻記錄及研究結果應當歸檔，并應當根據研究結果制定廠房環境監測規程。
應當避免氣流方式出現以下可能導致污染的情形：
（一）空氣從低級別區域進入更高潔凈級別區域。
（二）空氣從潔凈程度較低的區域流向潔凈程度較高的區域。
（三）空氣經過設備或人員流向較高潔凈級別的區域。
第二十三條 應當根據CCS確定壓差監測位置及其關鍵程度，至少應當在相鄰級別區之間以及隔離器與其背景之間安裝壓差指示裝置。關鍵位置的壓差數據應當持續監測并記錄，其他位置壓差數據應當定期監測和記錄。
應當設置送風故障及關鍵壓差低于限度的報警系統。應當制定操作規程，詳細說明出現報警的處理流程。
第二十四條 潔凈廠房的設計，應當盡可能避免管理或監控人員不必要的進入。A級和B級潔凈區的設計應當能夠使管理或監控人員從外部（如通過視窗、遠程攝像系統等）觀察到內部的操作。
第二節 屏障技術
第二十五條 隔離器和RABS及其所處環境的設計，應當將A級區和背景區域有效隔離，保證關鍵區域的空氣質量達到設定標準。應當采用快速轉移系統或其他經驗證的技術，盡可能降低生產過程中物品進出帶來的風險。
第二十六條 隔離器和RABS的設計應當確保關鍵區域保持在適當狀態，有效保護生產操作中的暴露產品。
（一）隔離器：
隔離器的設計應當確保工作區域達到A級要求。開放式隔離器以及內部包含生產線的密閉式隔離器，應當在關鍵區域提供首過空氣保護，同時在整個生產過程中保持對暴露產品的單向流吹掃。進行簡單操作的密閉式隔離器，氣流可以不完全為單向流，但不應增加暴露產品的污染風險。
僅當產品（如放射性產品）需要防止外溢時方可使用負壓隔離器，同時需要采取特殊風險控制措施來確保關鍵區域不受影響。
（二）RABS：
RABS應當通過單向流和首過空氣等設計確保關鍵區域達到A級要求。應當保持從關鍵區域到背景環境的正向氣流。
第二十七條 隔離器和RABS的背景環境應當確保將污染的風險降至最低。
（一）隔離器：
開放式隔離器的背景環境通常至少為C級，密閉式隔離器的背景應當至少為D級。開放式隔離器的接口處應當進行氣流流型研究，證明沒有空氣進入隔離器。
應當基于風險評估確定隔離器的背景環境，并在CCS中說明。風險評估至少應當包括以下關鍵因素：去除微生物污染的程序、自動化程度、手套操作對關鍵工藝點首過空氣的影響、屏障或手套完整性損壞導致的風險、使用的物料傳遞系統，以及隔離器最終去除微生物污染之前需進行的開門活動（如安裝或維護）。如發現額外的工藝風險，且無法通過CCS有效控制時，應當考慮采用更高級別的背景環境。
（二）RABS：
用于無菌生產工藝的RABS的背景環境應當至少為B級，應當進行氣流流型研究，證明干預過程中沒有空氣進入。如干預過程中無法避免開門操作，應當在氣流流型研究中予以充分關注。
第二十八條 隔離器和RABS手套系統的材料應當具有適當的機械和化學耐受性，手套更換的頻率應當在CCS中說明。
（一）隔離器：
應當采用經驗證的方法定期對隔離器的手套系統進行完整性測試，通常至少在每批次或階段性生產的開始和結束時進行測試，必要時應當在階段性生產周期內增加測試次數。應當在每次使用時，以及執行可能影響手套系統完整性的操作后，進行目視檢查，以監測手套系統的完整性。對于單件或小批量的手工無菌生產活動，應當考慮在每個生產階段開始和結束時進行完整性測試。
隔離器系統應當按規定定期進行完整性測試。
（二）RABS：
RABS中用于A級區操作的手套應當在安裝前進行滅菌，并在階段性生產前采用經驗證的方法進行滅菌或去除微生物污染；操作過程中，手套每次暴露于背景環境后，應當按規定進行消毒；應當在每次使用時對手套進行目視檢查，并定期進行完整性測試。
第二十九條 應當詳細規定隔離器和RABS內去除污染的方法（清潔和去除微生物污染，以及必要時進行的生物材料滅活），并進行控制。去除微生物污染前應當先進行清潔。應當提供證據證明清潔劑和消毒劑的使用未對產品產生不良影響。
（一）隔離器：
隔離器內部應當采用經驗證的自動化方法去除微生物污染，相關操作應當在規定的參數范圍內進行，并包括適當形式（如氣態或蒸汽）的殺孢子劑，確保有效去除隔離器內表面和關鍵區域的微生物。操作時應當將手套適當伸展、手指分開，以確保與消毒劑充分接觸。
（二）RABS：
應當使用殺孢子劑對RABS內部進行消毒，確保所有內表面始終適用于無菌生產環境。消毒方法應當經過驗證。
第三節 消毒
第三十條 應當按照操作規程對潔凈區進行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應當多于一種，消毒通常還包括定期使用殺孢子劑。不得用紫外線消毒替代化學消毒。應當定期進行環境監測，檢驗微生物種群的變化，及時發現耐受菌株及污染情況。清潔程序應當能夠有效去除消毒劑的殘留。
第三十一條 消毒方法應當經過驗證，證明消毒劑適用于所消毒的表面材料，并證實其消毒的效果。應當確認配制后消毒劑的使用期限。
第三十二條 A/B級潔凈區應當使用無菌的或經無菌處理的消毒劑和清潔劑。必要時，C級和D級區也可能需要使用無菌的消毒劑。應當監測消毒劑和清潔劑的微生物污染狀況。配制后的消毒劑和清潔劑應當存放在清潔容器內，存放期不得超過規定時限。經對供應商確認后，外購消毒劑和清潔劑可以根據供應商檢驗報告或合格證進行驗收。
第三十三條 必要時，可采用熏蒸的方法（如汽化過氧化氫）降低潔凈區內衛生死角的微生物污染，應當驗證熏蒸方法和熏蒸劑的有效性，并考慮熏蒸劑的殘留水平。
第四章 設 備
第三十四條 企業應當有詳細的設備設計資料（包括管道儀表流程圖等）作為初始確認文件的一部分，并持續更新。
第三十五條 設備監測的功能應當在設備用戶需求中提出，并經確認。設備運行中出現的報警信息應當確認并進行趨勢評估。應當基于報警信息的關鍵程度確定調查處理的時限要求，關鍵的報警信息應當立即調查處理。
第三十六條 生產設備及輔助裝置的設計和安裝，應當盡可能便于在潔凈區外進行操作、維護和維修。
在潔凈區內進行設備維修時，如潔凈度或無菌狀態有遭到破壞的風險，應當采取適當的預防措施（如限定維修人員、限定可以進入的區域、制定維修方案和維修流程等）。還應當對該區域進行必要的清潔、消毒或滅菌，待監測結果合格后方可重新開始生產操作。
需滅菌的設備應當盡可能在完全裝配后進行滅菌。
第三十七條 清潔方法應當經過驗證，以證明能夠有效清除殘留物或微粒，避免對所用消毒劑的效果產生不利影響。清潔時和消毒前，應當盡量減少對產品的化學、微生物和微粒污染風險。
第三十八條 無菌生產工藝中使用的直接或間接接觸藥品的設備及部件均應當進行滅菌。
第三十九條 滅菌柜、空氣凈化系統和水系統等設備應當經過確認，并進行計劃性維護。維護完成后，經批準方可使用。如需對影響產品無菌的關鍵設備進行計劃外維修，應當評估對產品無菌的潛在影響，并進行記錄。
第四十條 除傳送帶本身能連續滅菌（如隧道式滅菌設備）外，傳送帶不得在A/B級潔凈區與低級別潔凈區之間穿越。
第五章 公用系統
第一節 基本要求
第四十一條 公用系統控制的范圍和程度應當經過風險評估確定，并與公用系統相關的產品質量風險相適應，該風險評估應當在CCS中予以說明。風險程度較高的情形包括：
（一）與藥品直接接觸的（如清洗或淋洗用水、氣體和滅菌用蒸汽）。
（二）與最終成為成品一部分的物料相接觸的。
（三）與直接或間接接觸藥品的表面相接觸的。
（四）其他直接影響藥品質量的。
第四十二條 公用系統的設計、安裝、運行、維護和監測應當確保公用系統的功能符合預定用途。
第四十三條 應當對高風險公用系統的關鍵參數和關鍵質量屬性定期進行趨勢分析，以確保系統保持適當性能。
第四十四條 公用系統的安裝記錄應當包括系統的圖紙、材質清單、說明書等，并長期保存。通常應當確認以下關鍵信息：
（一）管道的流向、坡度、管徑和長度、連接方式。
（二）儲罐和容器的信息。
（三）閥門、過濾器、排水設施、取樣點和使用點。
第四十五條 潔凈區內應當盡可能避免安裝管道和其他公用系統。不可避免時，系統的安裝應當防止死角，接口嚴密，便于管道外表面的清潔和消毒。
第二節 水系統
第四十六條 水處理設備及其輸送系統的設計、安裝、運行、監測和維護應當防止微生物的滋生，確保制藥用水達到設定的質量標準。應當采取措施（如適當傾斜管道、避免盲管等）最大限度地減少微生物、微粒、細菌內毒素/熱原污染的風險。水系統中安裝有過濾器的，應當特別注意對其進行監測和維護。
第四十七條 水系統的驗證和確認應當考慮季節變化的影響，以確保保持適當的物理、化學和微生物控制水平。
第四十八條 純化水、注射用水在分配系統管路中應當保持湍流狀態，最大程度降低微生物黏附、形成生物膜等風險。應當在確認時確定流速，并進行日常監測。
第四十九條 注射用水儲罐的通氣口應當安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器；在安裝前和使用后測試過濾器完整性，并采取措施（如加熱）防止過濾器形成冷凝水。
第五十條 應當按照確認的周期對水系統進行滅菌或消毒；當水系統監測結果達到糾偏限度或超標時，也應當采取滅菌或消毒的措施。
采用化學方法對水系統消毒后，應當按照經驗證的程序進行清洗，待化學項目檢驗合格后，方可重新開始生產；待微生物限度/細菌內毒素項目檢驗合格后，產品方可放行。
第五十一條 應當對制藥用水及原水的水質進行定期監測，并有相應的記錄。應當按照規定對水系統進行化學和微生物監測，以確保制藥用水符合《中華人民共和國藥典》的質量標準及相關要求。
企業可以根據水系統初始確認的數據制定監測的警戒限度和糾偏限度，并通過再確認、日常監測和異常調查的數據定期評估和更新。
制藥用水日常監測的取樣計劃應當符合以下要求：
取樣計劃應當以初始確認、日常監測等數據為依據。
取樣點應當包括所有出水口、回水口和使用點。
（三）應當對不同的取樣點制定適當的取樣頻率，并考慮潛在最差的取樣點，以確保取樣具有代表性。
（四）應當確保每天至少選取一個有代表性的生產使用點進行取樣檢測。
第五十二條 應當對日常監測數據進行審核，及時識別系統性能的不良趨勢。當制藥用水監測結果達到警戒限度時，應當進行記錄和審核，確認其是否為孤立事件，是否為不良趨勢或系統惡化。當監測結果達到糾偏限度時，應當調查根本原因，并評估對產品質量和生產工藝的潛在影響。
第五十三條 注射用水系統應當具備在線監測功能（如總有機碳、電導率等），傳感器的位置應當基于風險設置。
第三節 滅菌用純蒸汽
第五十四條 純蒸汽（潔凈蒸汽）發生器的進水應當適當純化。純蒸汽發生器及其分配系統的設計、安裝、運行應當確保純蒸汽質量達到設定的標準。
第五十五條 滅菌用蒸汽應當符合設定的質量要求，且含添加劑的量不應當給產品或設備造成污染。
用于物料、與產品直接接觸設備表面滅菌的純蒸汽（如濕熱滅菌柜），其冷凝水應當符合《中華人民共和國藥典》注射用水質量標準的要求，其中微生物限度檢查項目可依據風險評估結果確定。
應當制定適當的取樣計劃，定期對純蒸汽進行監測，取樣應當具有代表性。純蒸汽的不凝性氣體、干度值（干度分數）和過熱值等也應當定期監測。
第四節 其他系統
第五十六條 與產品、內包裝容器表面直接接觸的氣體應當符合設定的質量標準，應當具有適當的化學、微生物和微?？刂扑?。應當根據生產用氣體的用途和類型、氣體系統的設計，制定含油分、水分等項目的質量標準，并應當符合《中華人民共和國藥典》的質量標準和產品質量的要求（如適用）。
第五十七條 進入無菌生產區的生產用氣體（如壓縮空氣、氮氣等，但不包括可燃性氣體）均應當經過除菌過濾，過濾位置應當盡可能靠近使用點，并定期對使用點氣體進行微生物監測。
應當基于風險評估定期進行除菌過濾器和呼吸過濾器的完整性測試。對無菌生產過程中用于過濾與產品直接接觸氣體的過濾器（如無菌灌裝時采用的保護氣體過濾器、藥液儲罐的呼吸過濾器），應當在產品放行前完成該過濾器的完整性測試，并將測試結果作為產品放行審核內容的一部分。位于最終除菌過濾器后的輸送管道、管件均應當滅菌。
第五十八條 當真空或壓力系統的回流對產品質量存在潛在風險時，應當安裝防止真空或壓力系統關閉時發生回流的裝置。
第五十九條 應當采取適當的措施控制液壓、加熱和冷卻系統等的泄漏和交叉污染，并盡可能避免其安裝于灌裝間內。必要時，應當設置泄漏指示系統。
第六章 人 員
第六十條 企業應當配備足夠數量并在無菌藥品生產、檢驗和相關特定生產技術方面具備適當資質（含學歷、培訓和實踐經驗）的管理和操作人員，以確保無菌藥品生產符合規范要求。
第六十一條 無菌藥品生產企業的生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人應當具有至少五年從事藥品生產和質量管理的實踐經驗，其中至少三年無菌藥品生產和質量管理的實踐經驗。
第六十二條 潔凈區內的人數應當嚴加控制。應當在潔凈區首次確認和無菌工藝模擬試驗等活動中確定潔凈室內允許的最大操作人員數量，并按要求執行，以確保無菌保證水平不受影響。檢查和監督應當盡可能在無菌生產的潔凈區外進行，不可避免時，不應當對藥品質量產生不利影響。
第六十三條 進入潔凈區的人員（包括生產人員、設備維修人員、監測人員及其他進入潔凈區的人員）應當定期接受與無菌藥品生產相關培訓、更衣確認以及生產行為規范性評估。應當基于人員工作崗位和工作區域的關鍵性確定人員培訓程度，培訓的內容應當包括衛生和微生物方面的基礎知識、潔凈區操作、更衣培訓、污染控制、無菌技術、無菌藥品保護（針對執行無菌生產干預操作的人員）、無菌藥品染菌對健康的危害等。
未受培訓的外部人員在生產期間需進入潔凈區時，應當對他們進行特別詳細的指導和監督。
第六十四條 進入無菌生產區的人員應當接受無菌更衣和無菌生產行為規范培訓。上述人員應當通過更衣確認和至少每年一次的定期再確認，確保無菌更衣符合要求。確認內容應當包括目視檢查和微生物監測，監測取樣位置一般包括手指、前臂、胸部和頭罩（面罩/前額）等。只有通過資質確認的人員方可在無監督的情況下進入正在進行或將要進行操作的無菌生產區，資質確認包括更衣確認合格以及參加過成功的無菌工藝模擬試驗。
未經資質確認的人員一般不得進入處于動態操作中的無菌生產區。應當建立操作規程，明確在特殊情況下未經資質確認的人員進入無菌生產區的流程，并對其活動進行監督、評估和記錄。
第六十五條 應當建立操作規程，對相關人員進入潔凈區或在潔凈區內工作的權限進行管理，權限的授予和取消應當綜合考慮培訓情況、無菌工藝模擬試驗的參與情況、人員監測情況以及持續評估情況等。被取消權限的人員應當重新接受培訓并經資質確認合格后方可恢復權限。其中進入B級潔凈區或執行A級潔凈區干預操作的人員，資質再確認應當包括參與至少一次成功的無菌工藝模擬試驗。
第六十六條 從事無菌藥品生產的人員應當隨時報告任何可能導致污染的異常情況，包括個人衛生和健康情況?？赡軐е挛⑸镂廴撅L險增大時，應當由指定的人員采取適當的措施。
第六十七條 從事動物組織加工處理的人員或從事與當前生產無關的微生物培養的工作人員通常不得進入無菌藥品生產區，不可避免時，應當嚴格執行相關人員的凈化操作規程。
第六十八條 手表、化妝品、首飾、手機等個人物品和其他非必需品不得帶入潔凈區。潔凈區內可以使用設計得當且能夠進行相應清潔和消毒的電子設備（如僅供潔凈區內使用的手機或平板電腦），應當將該類設備的使用和消毒納入CCS。
第六十九條 進入潔凈區人員應當按照操作規程更衣和手部清潔消毒，盡可能減少對工作服的污染或將污染物帶入潔凈區。
第七十條 工作服的選擇應當盡可能減少因操作人員移動而導致的脫落物。工作服及其質量應當與生產操作的要求及操作區的潔凈度級別相適應，其式樣和穿著方式應當能夠滿足保護產品和人員的要求。各潔凈區的著裝要求如下：
B級（包括執行A級潔凈區干預操作）：穿無菌工作服前，應當穿上專用的內層服裝。穿無菌工作服時，應當戴經滅菌且無顆粒物（如滑石粉）散發的橡膠或塑料手套。應當用無菌頭罩將所有頭發以及胡須等相關部位全部遮蓋，如頭罩與無菌服是分離的，應當將頭罩下擺塞進無菌服的衣領內。應當戴無菌口罩和無菌眼罩（如防護目鏡），以覆蓋并包裹住所有的面部皮膚，以防止飛沫和微粒脫落。應當穿經滅菌或消毒的腳套，褲腿應當塞進腳套內。應當戴第二副無菌手套，并將工作服的袖口塞進手套內。應當對工作服材質進行確認，確保不脫落纖維或微粒，并能夠滯留身體散發的微粒。工作服的包裝和折疊方式應當確保操作人員在更衣時不接觸工作服的外表面，并避免觸碰到地板。
C級：應當將頭發、胡須等相關部位遮蓋，應當戴口罩。應當穿手腕處可收緊、高領的連體服或衣褲分體的工作服，并穿適當的鞋子或鞋套。工作服應當不脫落纖維或微粒。
D級：應當將頭發、胡須等相關部位遮蓋。應當穿合適的工作服和鞋子或鞋套。應當采取適當措施，以避免帶入潔凈區外的污染物。
如在C級和D級潔凈區內進行被CCS定義為具有污染風險的活動時，則需要額外的防護，如戴手套和面罩。
第七十一條 應當在更衣前和更衣后立即對工作服的清潔度和完整度進行目視檢查。離開潔凈區時，也應當對工作服的完整度進行檢查。對于無菌工作服和無菌防護目鏡，應當確保使用前已經過滅菌，并在規定的效期內使用，使用前應當對其包裝進行目視檢查以確保其完整。不得使用已損壞或超過既定使用壽命的工作服和防護目鏡。
第七十二條 應當在適當潔凈度級別的更衣室內進行更衣，以保持工作服的清潔度。個人外衣不得帶入通向B級或C級潔凈區的更衣室。進入B級和C級潔凈區的更衣室之前，應當穿能夠覆蓋手臂和腿的連體或分體式工作服，以及覆蓋腳的工作襪。工作服和工作襪不得對更衣區或生產操作產生污染風險。人員每次進入B級或A級潔凈區，均應當更換合適尺寸的無菌工作服（包括防護目鏡和口罩）。操作過程中應當經常對手套進行消毒，當工作服和手套損壞或對產品帶來污染風險時，應當立即更換。
第七十三條 潔凈區所用工作服的清洗和處理方式應當能夠保證其不攜帶污染物，不會污染潔凈區。應當按照相關操作規程進行工作服的清洗、滅菌，洗衣間最好單獨設置。清洗后和包裝前，應當目視檢查工作服的潔凈度及是否有損壞。
第七十四條 應當通過必需的測試對工作服進行確認，包括對目檢無法識別損壞情況的檢測。確認內容應當包括工作服管理流程、最大清洗和滅菌循環使用次數。對于A級和B級區無菌工作服的確認還應當包括更衣后最長穿著時間的確認。
第七十五條 正在進行無菌生產時，應當特別注意減少潔凈區內的各種活動。應當規范人員的活動，使其緩慢、受控，以避免劇烈活動散發過多的微生物和微粒。無菌操作人員應當始終遵循無菌操作技術，避免因氣流變化將潔凈度較低的空氣引入關鍵區域。應當限制關鍵區域及附近的活動，避免阻礙首過空氣的路徑。無菌生產操作人員應當接受氣流可視化研究相關內容的培訓。
第七章 潔凈區的確認和監測
第一節 潔凈區和空氣凈化設備確認
第七十六條 潔凈區和潔凈空氣設備（如單向流單元、RABS和隔離器）的設計必須符合相應的潔凈度要求，包括達到“靜態”和“動態”的標準。應當按規范要求進行確認，其確認應當與環境監測明確區分進行。
第七十七條 潔凈室和潔凈空氣設備的確認可以參考ISO 14644系列標準。確認應當至少包括以下項目：
（一）過濾系統檢漏和完整性測試。
（二）風量和風速（1）。
（三）壓差檢測。
（四）氣流流型測試。
（五）懸浮粒子監測。
（六）沉降菌、浮游菌和表面微生物檢測。
（七）溫度測量。
（八）相對濕度測試。
（九）泄漏測試。
（十）自凈測試。
注：（1）A級潔凈區應當進行風速測試。其他級別潔凈區的風速測試應當基于風險評估決定，且在CCS中進行描述。用于最終滅菌產品灌裝的區域、作為A級和RABS背景的區域等，采用單向流送風時需要進行風速測試。對于非單向流的區域，可用自凈時間測試來代替風速測試。
第七十八條 潔凈區級別確認是潔凈區確認的一部分。潔凈區的級別確認時應當分別測量≥0.5μm和≥5μm的顆粒的總數。測試需要在“靜態”和“動態”操作環境中進行。級別確認活動應當避免對工藝或產品質量造成任何影響。初始級別確認建議在模擬操作期間進行，重新級別確認建議在模擬操作期間或無菌工藝模擬試驗期間進行。
各潔凈級別懸浮粒子的標準規定如下表：
|
級別 |
懸浮粒子數最高限度 ≥0.5µm/m3 |
懸浮粒子數最高限度 ≥5µm/m3 |
||
|
靜態 |
動態 |
靜態 |
動態 |
|
|
A |
3520 |
3520 |
不作規定（1） |
不作規定（1） |
|
B |
3520 |
352000 |
不作規定（1） |
2930 |
|
C |
352000 |
3520000 |
2930 |
29300 |
|
D |
3520000 |
不作統一規定（2） |
29300 |
不作統一規定（2） |
注：（1）如有CCS或歷史趨勢數據依據，可考慮將≥5µm顆粒總數作為分級的參考標準。
（2）D級的動態限度不作統一規定。企業應當根據風險評估和日常監測的數據確定動態限度。
第七十九條 潔凈區級別確認時，測試取樣點位置及最低數量應當符合ISO 14644（第1部分）要求。對于無菌生產區及背景環境（即A級區和B級區），應當考慮增加額外的取樣點。應當根據生產操作的具體情況和風險評估確定關鍵生產區的測試取樣點，評估應當包括灌裝點和膠塞加料盤等在內的所有關鍵生產區域。
第八十條 單向流系統的確認方案應當明確送風速度的測量要求（包括測量位置），其工作區域應當均勻送風，風速指導值為0.36—0.54m/s。單向流系統的氣流可視化研究應當與風速測量相關聯。
第八十一條 潔凈區確認時應當對微生物進行測定。根據潔凈度級別、氣流可視化研究結果、生產操作情況以及風險評估，確定取樣點的位置和數量。測試需要在靜態及動態操作環境中進行，采樣方法不應當對生產操作引入污染風險。
各潔凈級別微生物監測的標準規定如下表：
|
級別 |
空氣采樣 CFU/m3 |
沉降碟（直徑90mm） CFU/4小時（1） |
接觸碟（直徑55mm） CFU/碟 |
|
A |
無生長 |
||
|
B |
10 |
5 |
5 |
|
C |
100 |
50 |
25 |
|
D |
200 |
100 |
50 |
注：（1）沉降碟應當充分暴露在環境中，單個沉降碟的暴露時間不得多于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。應當基于回收率研究確定單個沉降碟最長暴露時間，以防沉降碟培養基出現脫水干燥。
第八十二條 潔凈室與潔凈空氣設備的再確認應當根據規定的程序執行，再確認應當至少包括以下內容：
（一）潔凈區級別確認（懸浮粒子數）。
（二）終端過濾器的完整性。
（三）風量測量。
（四）房間之間的壓差確認。
（五）風速測試。
第八十三條 潔凈區應當定期進行再確認。A級和B級再確認的最長時間間隔為6個月。C級和D級再確認的最長時間間隔為12個月。設備、設施、運行方式發生變更或潔凈區空調系統關閉重啟時，也應當適當考慮進行再確認。
第二節 環境和人員監測
第八十四條 環境監測是CCS的重要部分，用于監測降低微生物和微粒污染風險的控制措施。通常由以下元素組成：
（一）懸浮粒子數。
（二）微生物。
（三）溫度、相對濕度和其他監測項目。
應當綜合考慮上述監測結果，以確認所監測系統的設計、驗證和操作等是否符合要求。
第八十五條 監測結果應當用于日常批次放行、產品質量回顧分析或調查。應當根據產品和工藝類型（最終滅菌工藝和無菌生產工藝）確定監測結果對其影響的關鍵程度。
第八十六條 應當結合CCS建立監測規程，對懸浮粒子和微生物等進行監測，并有相應記錄，以達到以下目的：
（一）確保潔凈區或潔凈空氣設備按照其設計和法規要求持續提供符合要求的潔凈環境。
（二）能有效捕捉到環境偏離限度的情況，及時調查并評估產品質量風險。
第八十七條 應當基于風險評估建立環境監測規程，確定取樣位置、監測頻率、監測方法，以及微生物的培養條件，取樣方法應當避免對生產活動造成污染。
風險評估的因素包括工藝和產品知識、廠房、設備、操作步驟及其關鍵程度、級別確認和日常監測數據，以及環境中分離出的典型微生物等相關信息。關鍵區域監測位置的風險評估還應當考慮氣流可視化研究結果等。
風險評估應當定期回顧，以確保環境監測規程持續有效。
第八十八條 潔凈區、潔凈空氣設備和人員的日常監測應當在“動態”條件下進行，并貫穿關鍵操作的全過程，包括設備組裝操作。
第八十九條 應當根據產品及操作的性質制定溫度、相對濕度等參數，這些參數不應當對潔凈區（如A/B級）潔凈度造成不良影響。
第九十條 A級潔凈區的監測應當符合以下要求：
應當能夠證明關鍵操作過程中始終符合無菌操作的環境條件要求。
監測位置應當包括所有對無菌設備表面、容器、密封件和產品具有高污染風險的位置。
監測取樣點（包括取樣設備放置的位置、高度、朝向等）應當合理，以確保監測結果可靠。
第九十一條 應當制定適當的懸浮粒子和微生物監測警戒限度和糾偏限度，并對持續監測數據趨勢進行定期回顧。
應當制定文件明確規定監測結果超標時糾偏的詳細措施。應當調查監測超標的根本原因，并評估對產品（包括在數據監測和報告期間生產的批次）的潛在影響。
本附錄規定了懸浮粒子和微生物監測的最高糾偏限度，企業可以根據產品和操作性質、監測數據趨勢及CCS制定更嚴格的糾偏限度。
第九十二條 應當制定文件明確規定趨勢分析的方法，趨勢分析應當至少包括：
（一）超出糾偏限度或警戒限度的次數增加。
（二）連續超出警戒限度。
（三）可能具有共同原因的、定期但孤立的超出糾偏限度（如總是在計劃的預防性維護之后出現單個點的偏離）。
（四）微生物類型、數量及優勢菌群的變化。應當特別注意采集到的可能反映環境惡化或失控的微生物或難以控制的微生物（如形成孢子的微生物、霉菌）。
微生物種群、數量以及特定優勢微生物的變化。應當特別注意采集到的可能反映環境失控、潔凈度惡化或難以控制的微生物（如形成孢子的微生物和霉菌）。
第九十三條 各潔凈級別懸浮粒子環境監測標準（最高糾偏限度）規定如下表：
|
級別 |
懸浮粒子數最高限度 ≥0.5µm/m3 |
懸浮粒子數最高限度 ≥5µm/m3 |
||
|
靜態 |
動態 |
靜態 |
動態 |
|
|
A |
3520 |
3520 |
29 |
29 |
|
B |
3520 |
352000 |
29 |
2930 |
|
C |
352000 |
3520000 |
2930 |
29300 |
|
D |
3520000 |
不作統一規定（1） |
29300 |
不作統一規定（1） |
注：（1）表中未規定D級動態監測標準，企業應當基于風險評估和日常監測數據制定合適的動態監測標準。
潔凈區的懸浮粒子在經確認的短暫“自凈”（自凈時間指導值：少于20分鐘）后，應當達到上表中的“靜態”標準。
由于電子噪聲、光散射、偶然損失等情況，A級區內的粒子計數，有時會被判定為計數錯誤，尤其是當量直徑≥5µm的粒子。然而，連續的或者有規律的計數發現低水平結果表明可能存在污染事件，應當進行調查。此類事件可能是空調送風系統的早期故障、設備故障引起，也可能是設備組裝和不良常規操作所導致。
第九十四條 在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區進行懸浮粒子持續監測。
第九十五條 A級潔凈區監測的頻率及取樣量，應當能夠及時發現所有人為干預、偶發事件及任何系統的損壞。采樣流速應當達到28L/min（1ft3/min）以上，系統應當按一定頻率將單個結果與警戒限度和糾偏限度進行對比，頻率的設定應當能夠及時發現并反饋潛在的偏離情況，超過警戒限度應當觸發報警。操作規程應當詳細說明報警時應當采取的措施，包括考慮額外的微生物監測。
第九十六條 在B級潔凈區可采用與A級潔凈區相似的監測方法。可根據B級潔凈區對相鄰A級潔凈區的影響程度，調整采樣頻率和采樣量。
第九十七條 應當對塵埃粒子計數器（包括采樣管）進行確認。采樣管應當采用適宜的管徑和彎曲半徑，長度通常應當不超過1米，并盡量減少彎曲次數。在確認級別時，應當使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計數器。在單向流系統中，應當采用等動力學取樣頭。取樣頭應當具有適當的朝向，并盡可能地靠近關鍵位置，以確保采樣具有代表性。
第九十八條 當生產操作中使用物料（如可能引起生物、化學或放射性危害的活生物、粉末狀產品或放射性藥物）可能對監測產生影響時，應當考慮選擇適當的監測方法。
第九十九條 生產過程中的污染（如活生物、粉末狀產品或放射危害）可能損壞塵埃粒子計數器時，應當在設備調試操作和模擬操作期間進行測試。操作規程中應當明確規定模擬操作的執行頻率。應當制訂合理的監測頻率和策略，以證明暴露風險前后的環境潔凈度。
第一百條 使用自動化系統進行監測時，采樣量通常取決于所用系統的采樣速率。日常監測的采樣量可與潔凈級別確認時的空氣采樣量不同，操作規程中應當詳細說明監測采樣量。
第一百零一條 應當對微生物進行動態監測，評估無菌生產的微生物狀況。監測方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法、接觸碟法）等。動態取樣應當避免對A級、B級氣流流型造成不利影響。對表面和操作人員的監測，應當在操作完成后進行。
微生物動態監測應當貫穿于產品可能會受到污染的關鍵操作過程（如無菌組裝、無菌操作、灌裝、凍干上料等）。
第一百零二條 各潔凈級別微生物動態監測標準（最高糾偏限度）如下：
|
級別 |
浮游菌 CFU/m3 |
沉降菌（90mm） CFU/4小時（1） |
表面微生物 |
|
|
接觸（55mm） CFU/碟（2） |
5指手套 CFU/手套 |
|||
|
A |
無生長（3） |
|||
|
B |
10 |
5 |
5 |
5 |
|
C |
100 |
50 |
25 |
－ |
|
D |
200 |
100 |
50 |
－ |
注：（1）當采用沉降菌采樣法對A級和B級區進行監測時，應當貫穿操作全過程（包括設備組裝操作）。沉降碟應當充分暴露在環境中，單個沉降碟的暴露時間不得多于4小時，同一位置可使用多個沉降碟連續進行監測并累積計數。應當基于回收率研究等驗證結果確定單個沉降碟最長暴露時間，以防對所用培養基適用性產生不利影響。
應當通過質量風險管理確定C/D級潔凈區監測的沉降碟暴露時間（最長4小時）以及采樣頻率。
（2）接觸碟限度適用于A級和B級區內的設備、房間和潔凈服表面監測。
（3）特別需要注意的是，A級區出現的任何長菌均應當進行調查。
第一百零三條 在關鍵操作的全過程中，包括設備組裝操作，應當對A級潔凈區進行連續微生物監測（如浮游菌或沉降菌采樣）。應當基于無菌工藝的風險考慮是否在B級使用類似的方式進行監測。監測應當能夠捕獲所有干預、瞬時事件和任何的系統惡化，并應當避免任何由監測操作造成的風險。
第一百零四條 未進行生產的潔凈區(如消毒后、生產前、批次生產結束后)，及未使用的相關區域，也應當進行微生物監測，以識別可能影響潔凈室控制的潛在污染事件。如出現污染，可增加取樣監測以確認糾正措施(如清潔和消毒)的有效性。
第一百零五條 應當對A級、B級潔凈區人員進行微生物監測。根據人員活動情況、與關鍵區域的接近程度，以及風險評估結果，確定人員監測的位置、類型和頻率。操作過程中應當以適當時間間隔對人員進行采樣，采樣方式應當避免對操作產生不利影響。人員監測應當特別關注以下方面：
（一）人員進行關鍵干預操作后，應當對其手套進行取樣。應當根據關鍵干預操作的具體情況確定是否對潔凈服進行取樣，并按規定執行。
（二）人員退出B級潔凈區時，應當對手套和潔凈服進行取樣。
（三）如關鍵干預后進行了手套取樣，應當在繼續操作之前更換外層手套。如關鍵干預后進行了潔凈服取樣，則應當在進一步活動之前更換潔凈服。
第一百零六條 當采用人工操作（如無菌配制或灌裝）的生產方式時，應當加強對A級、B級潔凈區人員潔凈服的微生物監測，并在CCS中予以說明。
第一百零七條 如日常監測由生產人員進行，質量部門人員應當進行監督。
第一百零八條 企業應當考慮采用合適的替代監測系統（如快速方法）以加速發現微生物污染事件，降低產品風險。此類快速自動化監測方法應當經驗證后使用，驗證應當證明與目前已建立的方法具有等效性或優越性。
第一百零九條 應當制定操作規程詳細說明微生物取樣方法、操作流程，以及監測結果的正確判定。取樣方法應當有微生物回收率的支持性數據。
第一百一十條 A級或B級潔凈區檢測到的微生物應當鑒定到種，并應當評估微生物對產品質量（涉及的所有批次）和總體控制狀態的潛在影響。
以下情形需考慮對C級和D級潔凈區檢測到的微生物進行鑒定：
（一）微生物監測結果超過警戒限度或糾偏限度。
（二）分離出可能導致失控、潔凈度惡化的微生物。
（三）分離出難以控制的微生物（如形成孢子的微生物、霉菌）。
上述區域微生物鑒定頻次應當合理，以保證充分掌握潔凈區典型微生物情況。
第八章 生產管理
第一節 基本要求
第一百一十一條 無菌藥品生產的每個階段（包括滅菌前的各階段），應當依據CCS采取措施降低微生物、微粒和細菌內毒素/熱原的污染。
第一百一十二條 應當制定文件明確規定無菌藥品生產工藝的詳細操作要求。應當識別、評估無菌藥品生產的相關風險，并采取適當措施進行控制，應當記錄可接受的殘留風險。應當在CCS中明確相關措施的可接受標準、監控要求和有效性回顧。
第一百一十三條 應當盡可能采用RABS、隔離器或其他系統來減少對A級潔凈區的干擾。可采用機器人和自動化設計（如隧道烘箱、凍干自動裝載、在線滅菌），盡量降低人為干擾。
第一百一十四條 除另有規定外，無菌藥品批次劃分的原則如下：
（一）大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產的均質產品為一批；同一批產品如用不同的滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，應當可以追溯。
（二）粉針劑以一批無菌原料藥在同一連續生產周期內生產的均質產品為一批。
（三）凍干產品以同一批配制的藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批。
（四）眼用制劑、軟膏劑、乳劑和混懸劑等以同一配制罐最終一次配制所生產的均質產品為一批。
第一百一十五條潔凈區內應當避免使用易脫落微粒、纖維的容器和其他物品。
第二節 最終滅菌產品
第一百一十六條 最終滅菌產品的生產操作環境可參照表格中的示例進行選擇。
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潔凈度級別 |
最終滅菌產品生產操作示例 |
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C級背景下的局部A級 |
高污染風險（1）產品的灌裝（或灌封） |
|
C級 |
1.產品灌裝（或灌封）； 2.高污染風險（2）產品的配制和過濾； 3.眼用制劑、無菌軟膏劑、無菌混懸劑等的配制、灌裝（或灌封）； 4.直接接觸藥品的包裝材料和器具最終清洗后的處理。 |
|
D級 |
1.軋蓋； 2.灌裝前物料的準備； 3.產品配制（指濃配或采用密閉系統的配制）和過濾； 4.直接接觸藥品的包裝材料和器具的最終清洗。 |
注：（1）此處高污染風險產品是指產品容易長菌、灌裝速度慢、灌裝用容器為廣口瓶、容器須暴露數秒后方可密封等狀況。
（2）此處高污染風險產品是指容易長菌、配制后需等待較長時間方可滅菌或不在密閉系統中配制。
第一百一十七條 包裝容器和設備部件應當采用經過驗證的工藝進行清潔，以確保微生物、微粒和細菌內毒素/熱原污染得到適當的控制。
第一百一十八條 應當盡可能在灌裝前使用減菌過濾器過濾藥液，以降低微生物負荷，并減少微粒。
應當盡可能縮短藥液從開始配制到滅菌的間隔時間，并根據產品的特性及貯存條件建立配制至灌裝、滅菌的間隔時間控制標準。
第三節 非最終滅菌產品
第一百一十九條 非最終滅菌產品的生產操作環境可參照表格中的示例進行選擇。
|
潔凈度級別 |
非最終滅菌產品的生產操作示例 |
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A級 |
1.灌裝設備和滅菌后器具的無菌裝配； 2.最終除菌過濾器之后的無菌連接（1）； 3.無菌配制和混合； 4.無菌原料或產品、直接接觸藥品的包裝材料等暴露操作； 5.無保護的物品在滅菌后的轉運和冷卻； 6.直接接觸藥品的包裝材料處于未完全密封狀態下的轉運和存放； 7．處于未完全密封（2）狀態下產品的操作和轉運，如產品灌裝（或灌封）、分裝、壓塞以及壓塞后的轉運等； 8.凍干機裝載過程； 9.無菌原料藥的粉碎、過篩、混合、分裝。 |
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B級 |
1.A級潔凈區所處的背景區域（隔離器的情形除外）； 2.直接接觸藥品的包裝材料、設備和其他輔助用品滅菌后處于密閉容器內的轉運和存放。 |
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C級 |
1.灌裝前可除菌過濾的藥液或產品的配制，包括取樣和配料； 2.產品的過濾。 |
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D級 |
1.設備的清潔； 2.設備、部件清潔后的處理，如在高效空氣過濾器氣流下，裝配已清潔、滅菌前的設備和部件； 3.使用內置無菌連接裝置組裝已滅菌且完全密封的一次性使用系統。 |
注：（1）該連接應當盡可能進行在線濕熱滅菌。
（2）軋蓋前產品一般視為處于未完全密封狀態。
第一百二十條 應當通過完全裝配后滅菌等工程設計，盡量減少無菌操作。與產品直接接觸的管道、設備應當盡可能在裝配后進行在線滅菌。
第一百二十一條 應當建立干預活動的清單并經批準，明確正常生產過程中允許的干預活動，包括固有干預和糾正性干預。
干預活動需謹慎設計，考慮干預活動對氣流、關鍵表面和產品的潛在影響，應當盡可能通過設備設計減少人員干預。干預活動應當始終遵守無菌生產操作的原則（如使用無菌工具進行操作）。
應當通過風險評估和無菌工藝模擬，確定固有干預和糾正性干預的情形，以及實施這些干預的程序，并適時更新。
未經批準的干預活動應當僅在特殊情況下實施，需通過充分的風險評估，并經過質量部門批準。對該干預活動應當詳細記錄，全面調查，質量部門在批準放行前，應當徹底評估和審核。
第一百二十二條 干預操作和停機應當記錄在批生產記錄中，記錄的內容至少包括日期、時間和操作人員。
第一百二十三條 應當盡可能減少無菌生產每個階段的時間，規定相應間隔時間的控制標準并經過驗證。包括：
設備、包裝材料和容器的清洗、干燥和滅菌的間隔時間以及滅菌至使用的間隔時間。
環境凈化（如RABS或隔離器）至使用前的間隔時間。
藥液從開始配制到除菌過濾或滅菌（如適用），直至灌裝結束的間隔時間。應當根據每種產品的特性及貯存條件規定相應的間隔時間。
已滅菌或除菌過濾的產品灌裝前的保持時間。
無菌生產工藝的時間。
灌裝時間。
第一百二十四條 應當由具備無菌工藝專業知識的人員定期觀察無菌操作（包括無菌工藝模擬），確認操作（包括操作人員在潔凈室內的行為）是否正確，并在發現不當行為時予以糾正。
第一百二十五條 最終制劑無法除菌過濾的無菌產品，應當考慮對原輔料、中間產品、藥液等進行滅菌，并采用無菌操作方式投料、生產。
第一百二十六條 冷凍干燥是無菌藥品生產的關鍵工序，凍干設備及其工藝的設計應當能夠確保產品或物料的無菌性。所有可能影響產品或物料無菌性的操作，均應當采用無菌生產操作的方式。應當在CCS中評估確定凍干工序的污染控制措施。
第一百二十七條 凍干機和相關部件（如托盤、小瓶支撐環）的滅菌工藝應當經過驗證，并在無菌工藝模擬時，適當地挑戰滅菌至使用的間隔時間。
凍干機應當定期滅菌，并在維護和清潔后再次滅菌，應當采取措施防止滅菌后的凍干機及相關部件受到污染。凍干機的滅菌頻率應當根據系統設計以及操作過程污染的風險來確定。無屏障系統的手工裝載和卸載的凍干機應當在每次裝載前滅菌；采用自動化裝載和卸載系統或有屏障系統保護裝載和卸載的凍干機，滅菌頻率應當經過確認，并在CCS文件中規定。
第一百二十八條 凍干機在滅菌后使用前，以及冷凍干燥過程中，應當維持設備密封性。用于維持凍干機密封性的過濾器應當在每次使用前滅菌，過濾器完整性測試合格后，產品方可放行。
應當規定凍干機腔體真空泄漏率測試的頻率和允許的最大真空泄漏率，在每次冷凍干燥前應當檢查是否按上述規定執行。
第一百二十九條 應當規定檢查和維護凍干托盤的周期，以確保其無變形或損壞。
第一百三十條 凍干機裝載和卸載系統的設計應當盡可能減少人員干預，并能防止產品灌裝至冷凍干燥結束過程中微生物和微粒污染的風險。凍干機裝載和卸載的要求應當至少包括：
（一）規定并記錄凍干機的裝載方式。
（二）應當在A級條件下，將未完全密封的產品轉移至凍干機，轉移方式的設計應當最大程度地減少人員干預?？梢圆捎脗魉蛶到y或移動式轉運系統（如潔凈層流車、移動式單向氣流工作臺），并確保系統符合潔凈度要求。如果采用在A級內密封，經B級區轉運未完全壓塞的小瓶（如采用密封的箱子）的方式，應當經過驗證。
（三）傳送裝置和裝載區域的送風不應當對氣流流型產生不利影響。
（四）未密封的產品（如未完全壓塞的小瓶）應當在A級條件下暫存，并通過屏障系統或其他適當的措施與操作人員隔離。
（五）未密封的產品從凍干機轉移至下一工序，應當保持在A級條件下。
（六）凍干機傳送、裝載和卸載過程使用的工具（如托盤、袋子、定位裝置、鑷子）應當無菌。
第四節 無菌藥品的最終處理
第一百三十一條 無菌藥品應當使用經驗證的方法進行密封，避免產品遭受污染。包裝容器密封性驗證應當考慮運輸條件（如減壓或極端溫度）可能對容器密封性產生的不利影響。
第一百三十二條 吹—灌—封（BFS）、成型—灌裝—密封（FFS）、袋裝注射劑、玻璃或塑料安瓿等采用熔封的產品，應當評估、確定影響密封性的關鍵參數和因素，并有效控制和監測。應當使用經驗證的方法進行密封性測試，其中不大于100 ml的熔封產品應當進行100%密封性測試；對于大于100 ml的熔封產品，當歷史數據證明工藝和過程控制技術可靠時，可減少檢查樣本量。目視檢查的方法是不可接受的。
第一百三十三條 應當采用經過驗證的方法對非熔封產品進行密封性抽樣檢查。密封性的抽樣檢查計劃（如頻率、樣本量）應當基于所獲得的全部數據資料來確定，包括包裝容器相關的知識和經驗、供應商管理、包裝組件標準等信息。
第一百三十四條 在抽真空狀態下密封的產品包裝容器，應當在預先確定的適當時間后，檢查其真空度，包括放行前以及有效期內。
第一百三十五條 軋蓋會產生大量微粒，應當設置單獨的軋蓋區域并設置適當的抽風裝置。不單獨設置軋蓋區域的，應當能夠證明軋蓋操作對產品質量沒有不利影響。
第一百三十六條 無菌灌裝產品的軋蓋通常在B級背景下的A級環境中操作。根據已壓塞產品的密封性、軋蓋設備的設計、鋁蓋的特性等因素，軋蓋操作可選擇在C級或D級背景下的A級送風環境中進行。A級送風環境應當至少符合A級區的靜態要求。在A級送風環境下進行軋蓋操作時，需在軋蓋前使用經確認的膠塞高度監測裝置，自動剔除缺塞或翹塞產品。
原則上不得采用人工軋蓋，特殊情況下需要采用人工軋蓋的，應當在A級環境下完成。
第一百三十七條 如果軋蓋操作需要人工干預，應當采用適當的系統（如RABS或隔離器），避免人員接觸小瓶引入污染。
第一百三十八條 應當逐一對無菌藥品的外部污染或其他缺陷進行檢查。缺陷的類型和關鍵程度應當基于科學知識及風險確定，評估時考慮的因素包括給藥途徑和對患者的潛在風險等。生產過程中應當對缺陷樣品進行分類統計，并每批進行趨勢分析，出現異常時應當進行調查。
對通過檢查的產品進行抽檢時，不應當發現關鍵缺陷。如發現關鍵缺陷，表明原檢查可能是失敗的，應當進行調查，并采取適當措施確保產品質量。
應當建立并維護缺陷樣品庫，確保包含所有已知缺陷類型，并對生產和質量相關人員進行培訓。
第一百三十九條 采用燈檢法檢查時，應當在符合要求的照明和背景條件下進行，檢查的速度應當適當控制并經過確認，燈檢人員連續燈檢時間不宜過長。燈檢人員應當至少每年進行一次資質確認，包括在最差條件（如檢查時間、產品傳送速度、容器尺寸或疲勞程度）下使用缺陷庫中的樣品進行測試，以及視力檢查結果的確認。
第一百四十條 采用自動化設備檢查時，應當等同或優于人工檢查的方法，其檢查方法應當經過驗證，證明能夠發現已知的缺陷。應當在設備每次運行前，采用代表性缺陷樣品進行設備性能挑戰測試。
第一百四十一條 應當采用統計學方法對缺陷的類型、數量和剔除率進行趨勢分析與回顧。發現不良趨勢時應當進行調查，并評估對已上市產品的影響。
第五節 無菌工藝模擬試驗
第一百四十二條 工藝監測與環境監測共同構成了CCS中的監測系統。無菌工藝模擬試驗是工藝監測的重要組成部分，是確認無菌工藝控制有效性的重要手段。
無菌工藝控制有效性的確認應當包括無菌工藝模擬試驗。無菌工藝模擬試驗應當定期進行，可采用培養基或其他模擬介質。應當根據產品的物理特性選擇合適的模擬介質，模擬介質不應當抑制潛在微生物的生長。如果工藝操作可能影響引入微生物的活性，應當盡可能使用替代方法進行。
無菌工藝控制的有效性取決于工藝設計、藥品質量體系和工藝控制的執行情況、培訓、監測數據的評估等，不能僅通過無菌工藝模擬試驗結果確認。
第一百四十三條 無菌工藝模擬應當盡可能模擬常規的無菌生產工藝，包括所有對無菌結果有影響的關鍵操作，以及生產中可能出現的各種干預和最差條件。如：
（一）無菌工藝模擬應當評估從工藝所用物料的滅菌和去污染開始到容器密封之間所有無菌操作。
（二）對于不可過濾的產品，應當評估所有無菌生產工序。
（三）如實際生產中需要使用惰性氣體，在模擬試驗過程中應當考慮用無菌空氣替代，必要時，可采用惰性氣體模擬厭氧無菌工藝。
（四）對于無菌粉末及特殊產品，應當選擇合適的模擬介質進行試驗，模擬介質應當存放在與實際工藝相同的容器中。
（五）如生產工藝涉及多個獨立操作單元（如無菌粉末的干燥、混合、整粒和分裝），應當避免分開進行模擬試驗。不可避免時，應當有文件規定可進行單獨模擬試驗的情形，并確保模擬試驗能夠覆蓋整個工藝。
（六）凍干產品的工藝模擬應當包括裝載、凍干、卸載操作過程，同時避免模擬影響微生物回收率的工藝（如溶液沸騰、凍結）。凍干工藝模擬時考慮的因素應當至少包括使用無菌空氣替代氮氣或其他工藝氣體平衡腔體壓力、凍干機滅菌至使用的最長時間、過濾至凍干的最長生產時間、最大裝載量、最長裝載時間。
第一百四十四條 無菌工藝模擬試驗應當包括在正常生產以及最差條件下可能出現的各種無菌操作和干預操作。無菌模擬試驗的干預設計應當基于產品無菌風險評估確定，固有干預、糾正性干預的頻次和操作方式應當與實際的生產活動保持一致。
無菌工藝模擬試驗不應當通過挑戰不合理的干預證明其合理性。
第一百四十五條 制定無菌工藝模擬試驗方案應當至少考慮：
（一）基于風險評估確定最差條件，如容器尺寸和生產線速度，評估中需明確其對工藝的影響以及合理性。
（二）明確驗證使用的模擬容器以及密封件組合的代表性規格。使用相同容器或密封件的不同產品，可在工藝等同的情況下使用括號法或矩陣法進行驗證。
（三）無菌工藝中暴露的無菌產品和設備的最長保存時限。
（四）容器中培養基灌裝體積應當確保能接觸到所有可能直接污染產品的設備和組件表面。灌裝量應當保證有足夠的空間支持潛在微生物的生長，并有利于培養基濁度觀察。
（五）所選擇的培養基應當能夠支持中國藥典中指定菌種以及環境監測和無菌檢查中發現的典型微生物生長。
（六）應當采用科學的微生物污染監測方法，確保微生物污染能被檢出。
（七）無菌工藝模擬時長應當足以覆蓋工藝挑戰操作、干預活動執行、人員換班操作、生產環境監測等。
（八）應當評估人員班次輪換或延長班次等生產方式對無菌生產工藝帶來的風險，并挑戰其最差條件，如操作人員在潔凈室中的最長停留時間。
（九）應當模擬無菌生產過程中正常中斷的情況（如換班、補料等）。
（十）環境監測應當按照日常生產的要求進行，并貫穿整個工藝模擬期間。
（十一）采用階段性生產時，無菌工藝模擬試驗應當考慮階段性生產開始和結束相關的風險，并證明階段性生產時長不會引入風險。
（十二）“生產或階段性生產結束后的無菌工藝模擬試驗”可作為一種補充驗證方式進行，但應當在CCS中說明，且不得取代常規的無菌工藝模擬試驗。如進行該補充無菌工藝模擬試驗，應當確保殘留產品不會影響引入微生物的生長。
第一百四十六條 無菌工藝模擬試驗首次驗證每班次至少連續進行3次成功試驗。對產品無菌保證有影響的生產操作、廠房設施、設備等，發生重大變更后均應當進行無菌工藝模擬試驗。
通常每種無菌工藝、每條灌裝線、每個班次，應當每年重復兩次（每六個月一次）無菌工藝模擬試驗。每個操作人員每年至少應當參與一次成功的無菌工藝模擬試驗。
停產、生產線長期閑置、生產線停用或改建前，應當考慮在生產結束后進行一次無菌工藝模擬試驗。
第一百四十七條 當生產過程（如無菌配藥或灌裝）采用手工操作時，應當對每種類型的容器、容器密封件、設備或設備組合進行首次驗證，每個操作人員至少連續參與3次成功的無菌工藝模擬，并且每個操作人員需在大約每6個月一次無菌工藝模擬試驗中進行再驗證。無菌工藝模擬試驗批量應當模擬常規無菌生產工藝中使用的批量。
第一百四十八條 無菌工藝模擬試驗的生產（灌裝）容器的數量應當足以有效模擬代表無菌生產工藝的所有活動。應當在CCS中評估該數量的合理性。產品的生產批量小于5000支時，模擬灌裝數量至少與生產批量相同；生產批量在5000支至10000支時，模擬灌裝數量應當與產品實際的生產批量相當；生產批量大于10000支時，模擬灌裝數量不得低于10000支。無菌原料藥模擬試驗批量應當足以代表常規生產，能夠模擬最差條件下的干預操作，并能夠覆蓋無菌產品能夠接觸到的設備表面。
第一百四十九條 一般應當在培養前對模擬灌裝樣品進行攪拌、顛倒、輕搖，確保培養基接觸所有內表面。
無菌工藝模擬中所有完成灌裝的樣品均應當進行培養和檢查，包括有外觀缺陷或者中控檢查的樣品。僅實際生產中明確可以剔除的情形（如裝機后、特定類型干預后的產品剔除），可在模擬試驗時按照規定條件（如干預類型、剔除位置、剔除數量）剔除已灌裝樣品，剔除數量不應當大于實際生產時的剔除數量。
剔除樣品可進行單獨培養以充分了解無菌工藝，培養結果可不納入無菌工藝模擬試驗的結果評定。
第一百五十條 無菌工藝模擬試驗應當包括生產工藝中直接接觸產品接觸表面但又被廢棄的物料（如產品沖洗液）的培養，除非有充分的證據證明該廢棄工藝對產品的無菌性無影響。
第一百五十一條 無菌工藝模擬試驗通常使用無色透明容器進行灌裝，確?？赏ㄟ^目視準確觀察微生物生長情況。如產品容器為棕色或不透明容器，可使用相同構造的透明容器代替，以便于觀察。如無法使用結構相同的透明容器替代，應當開發并驗證適用的微生物檢測方法。從污染產品中分離出的微生物應當在可行的情況下鑒定至種，以便于開展污染途徑調查。
第一百五十二條 無菌工藝模擬試驗樣品應當盡快培養，從而保證潛在微生物的最高回收率。應當對培養條件以及培養時間進行驗證，確保其檢測靈敏度符合需求。
第一百五十三條 無菌工藝模擬試驗樣品培養后的檢查應當符合以下要求：
（一）進行無菌工藝模擬試驗樣品檢查的人員，應當接受過微生物污染檢測培訓以及資質確認。
（二）樣品檢查的環境應當便于識別微生物污染。
（三）灌裝的樣品應當接種適當種類的參照微生物和具有代表性的本地分離菌進行陽性對照。
第一百五十四條 無菌工藝模擬試驗可接受標準為無微生物生長。如出現微生物生長情況則判定無菌工藝模擬試驗失敗，并應當采取以下措施：
（一）應當徹底調查，確定最可能的根本原因。
（二）制定并實施糾正措施。
（三）應當連續進行足夠數量的成功的無菌工藝模擬試驗（通常至少3次）以證明無菌工藝恢復至受控狀態。
（四）及時回顧自上次成功無菌工藝模擬試驗以來所有與無菌生產相關的記錄：
1.明確自上次至今所有生產批次中潛在無菌偏差的風險評估結論；
2.調查范圍應當包括所有尚未放行的批次，在對相關批次進行放行時，應當考慮調查結果。
（五）應當隔離無菌工藝模擬失敗后該生產線生產的所有產品，直至成功解決問題。
（六）如果根本原因調查結果表明無菌工藝模擬灌裝的失敗與操作人員活動有關，則應當取消相應操作人員無菌操作的權限，直至其完成再培訓和再次資質確認。
第一百五十五條 應當完整記錄所有無菌工藝模擬試驗，包括已灌裝樣品的物料平衡（如已灌裝、已培養和未培養）、已灌裝未培養樣品的原因、所有干預操作（包括每次干預操作開始和結束的時間以及相關人員）、所有微生物檢測數據和其他檢測數據等。
第一百五十六條 僅在出現實際生產中明確可以中止的情形時，無菌工藝模擬試驗才可以中止，應當進行調查并記錄。
第一百五十七條 無菌工藝應當重新進行首次驗證的情況至少包括以下情形：
（一）某一無菌工藝長時間未運行。
（二）工藝、設備、程序或者環境的變化可能會影響無菌工藝，或增加了新的產品容器或容器密封組合。
第九章 滅菌工藝和滅菌方法
第一節 滅菌工藝
第一百五十八條 無菌藥品應當盡可能采用加熱方式進行最終滅菌。當產品不能最終滅菌時，可采用無菌生產工藝并結合最終熱處理，以提高無菌保證水平。
第一百五十九條 滅菌設備的選擇、設計和安裝應當符合規范要求。滅菌工藝必須與注冊批準的要求一致，并經過驗證。應當明確滅菌工藝的所有參數，并對關鍵參數進行控制、監測和記錄。
第一百六十條 滅菌工藝驗證應當考慮產品成分、儲存條件以及從待滅菌產品配制或物料準備開始至其滅菌之間的最長時限。
滅菌工藝在投入使用前，應當采用物理測量手段和合適的生物指示劑，驗證該滅菌工藝與產品和設備的適用性，證明每種裝載方式的所有部位均能始終達到預期的滅菌效果。
待滅菌物品（如產品、設備表面等）應當按規定要求處理，以獲得良好的滅菌效果。
第一百六十一條 滅菌工藝均應當規定裝載方式，并經過驗證及定期再驗證，驗證應當涵蓋最大裝載和最小裝載。應當基于風險定期回顧、確認滅菌工藝的有效性。設備重大變更后，須進行再驗證。
熱力滅菌工藝中最差情況的裝載方式，應當至少每年進行一次再驗證，其他裝載方式應當以CCS中規定的頻率進行再驗證。
第一百六十二條 每一次滅菌操作均應當有滅菌記錄，對滅菌操作參數進行審核，并作為產品放行的依據之一。任何滅菌失敗或偏離驗證工藝的偏差（如加熱階段延長或縮短）均應當進行調查，并評估對產品質量的影響。
第一百六十三條 應當對生物指示劑供應商進行資質確認，并控制運輸和儲存條件，保證生物指示劑質量不受影響。應當按照供應商的要求使用生物指示劑，并進行陽性對照試驗。應當采取嚴格管理措施，防止因使用生物指示劑導致的微生物污染。
使用新批次的生物指示劑前，應當確認該批次生物指示劑的初始微生物數量、純度和特性，其他關鍵參數（如D值、Z值）可以使用供應商質量報告中的數值。
第一百六十四條 應當明確區分已滅菌物品和待滅菌物品。每一車（盤或其他裝載設備）產品或物料均應當有標識（或電子追蹤），清晰地注明品名、批號并標明是否已經滅菌。必要時，可用濕熱滅菌指示帶、輻照滅菌指示劑等加以區分。
第一百六十五條 無菌生產所用的物料、設備和組件應當采用適用且經驗證的方法進行滅菌。滅菌后應當提供適當的保護以防止再次污染。滅菌后不立即使用的物品，應當在密封狀態下貯存，并驗證最長保存時限。使用密封包裝保護滅菌物品時，應當在滅菌前完成包裝操作。
在經過驗證的情況下，如果組件使用多層無菌包裝，且無菌包裝轉移至A級時便于消毒，則轉運前可存放在較低級別潔凈區（如，使用多層無菌包裝，在每次從較低級別區轉移至較高級別區時去除一層包裝）。
第一百六十六條 無菌生產所用的物料、設備、組件和輔助用品在密封包裝中滅菌、轉移時應當符合以下要求：
（一）應當確認密封包裝能最大限度地防止微生物、微粒和細菌內毒素/熱原或化學污染，并適用于所選的滅菌方法。
（二）包裝密封工藝應當經過驗證。驗證時應當考慮無菌保護屏障系統的完整性、滅菌前的最長保存時限和滅菌后物品的最長使用時限。
（三）滅菌后物品在使用前均應當檢查密封包裝的完整性。
（四）滅菌后物品應當使用經驗證的方法轉入A級區，應當證明轉移方法能夠有效控制對A級和B級區的潛在污染風險。可以考慮使用快速傳遞接口技術。
（五）滅菌后物品轉入A級區時應當對密封包裝的外表面進行消毒，并證明消毒方法能將包裝上的污染降低至進入A/B級區的可接受水平。
第一百六十七條 無菌生產中不接觸產品，且不能滅菌的材料、設備、部件和輔助物品，應當采取經驗證的程序消毒和轉移，并防止消毒后再被污染。上述物品及其他可能造成污染的途徑應當納入環境監測計劃。
第二節 滅菌方法
第一百六十八條 熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，應當符合以下要求：
（一）在驗證和生產過程中，用于監測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭應當分別設置，設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均應當記錄滅菌過程的時間—溫度曲線。
采用自控和監測系統的，應當進行驗證，保證滿足工藝要求。自控和監測系統應當能夠記錄系統以及工藝運行過程中出現的故障，并有操作人員監控。應當定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。
（二）可使用化學或生物指示劑監控滅菌工藝，但不得替代物理測試。
（三）應當監測每種裝載方式所需的升溫時間，且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。
（四）應當有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。任何與產品或物品接觸的冷卻用介質（液體或氣體）均應當經過滅菌或除菌處理，除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品。
第一百六十九條 濕熱滅菌通常利用蒸汽（直接或間接接觸）或過熱水系統實現滅菌。濕熱滅菌應當符合以下要求：
（一）濕熱滅菌工藝的設計和參數設置（如壓力、加熱和冷卻速率及裝載方式），應當能夠防止最終滅菌的非剛性容器的變形損壞。
（二）濕熱滅菌工藝監測的參數應當至少包括滅菌時間、溫度或壓力。
（三）滅菌工藝中包括抽真空操作的滅菌柜，應當測定并記錄其底部排水口在滅菌全過程中的溫度數據。如滅菌驗證時對裝載探頭與控制系統進行數據對照，可根據關聯結果使用裝載探頭測定排水口溫度。
對于在線蒸汽滅菌系統，應當測定并記錄冷凝水排放點在滅菌全過程中的溫度數據。
（四）滅菌工藝中包括抽真空操作的，應當定期對腔室做檢漏測試。
（五）滅菌工藝包括排空操作的（如多孔物品、凍干機腔室的滅菌），應當在滅菌前和滅菌過程中保證充分排氣。
滅菌柜應當定期進行排氣測試（通常每天進行）或使用空氣探測器系統。滅菌裝載方式應當能夠保證有效排氣并利于排水，以防止冷凝水的積聚。
（六）除已密封的產品外，待滅菌物品應當干燥，應當用合適的材料適當包扎，所用材料及包扎方式應當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均應當與滅菌介質充分接觸。
（七）所有從滅菌柜中取出的已滅菌物品的干燥度應當符合目檢干燥要求；
對于已滅菌的多孔硬物，還應當檢查其完好性及包裝完整性。不符合預期要求的物品均應當移出生產區并進行調查。
第一百七十條 濕熱滅菌的關鍵操作參數及其范圍應當通過驗證確定，并用于日常監測。多孔物品的滅菌工藝驗證應當包括平衡時間、滅菌階段暴露時間、壓力與溫度的相關性以及滅菌暴露期間溫度波動范圍（最低/最高）等的確認。液體產品的滅菌工藝驗證應當包括溫度、時間和/或F0值的確認。
第一百七十一條 在線蒸汽滅菌系統通常用于固定管道系統、容器和凍干機腔體的滅菌，其設計應當能夠確保被滅菌物體所有部分經過有效滅菌。在線蒸汽滅菌系統應當經過驗證，并保持持續的驗證狀態。應當根據驗證結果確定監測位置，對其進行溫度、壓力和時間的日常監測。監測位置應當具有代表性，并與升溫最慢位置相關聯。已滅菌系統應當保持其完整性，根據操作需要，已滅菌系統在使用前應當處于正壓保護之下，或配備除菌呼吸過濾器。
第一百七十二條 過熱水滅菌工藝驗證應當包括裝載熱分布、熱穿透以及重現性研究。被滅菌產品應當均勻升溫，并在規定的時間內達到要求的溫度。應當根據驗證確認的最差條件確定日常監測的溫度探頭位置。應當對滅菌設備進行日常檢查，確保噴嘴（進水口）沒有堵塞，排水管中無碎片。
第一百七十三條 干熱滅菌利用高溫空氣或氣體對產品或物品進行滅菌。適用于對耐高溫物品進行去除細菌內毒素/熱原的滅菌，通常用于無菌灌裝組件的準備。干熱滅菌通常使用烘箱或連續隧道進行，如玻璃容器的滅菌和除熱原。
應當制定溫度、滅菌時間等參數，確保對產品、組件或設備的干熱滅菌能夠殺滅微生物或消除細菌內毒素/熱原。
第一百七十四條 干熱滅菌/除熱原隧道烘箱的設置應當能夠保持適當的壓差和氣流，確保A級區維持無菌環境狀態。應當評估壓差狀況和氣流變化的影響，以確保隧道烘箱滅菌溫度曲線維持穩定。進入隧道烘箱的空氣應當經過高效過濾器過濾，高效過濾器應當至少每半年進行一次完整性測試。任何與滅菌后組件接觸的隧道烘箱部件應當進行適當的滅菌或消毒。其驗證和日常操作需考慮的關鍵要素應當至少包括：
（一）傳送帶速度或在滅菌區的停留時間。
（二）溫度—最低溫度和最高溫度。
（三）物料/物品的熱穿透。
（四）熱分布/均勻性。
（五）壓差和氣流狀況。
第一百七十五條 干熱滅菌用于去除熱原時，驗證應當包括細菌內毒素挑戰試驗，并符合以下要求：
（一）應當使用添加有細菌內毒素的容器，并對其進行嚴格的物料平衡管理。
（二）應當結合生產所用包裝材料的組成、孔隙率、尺寸、標稱容積等確定驗證用容器，其選擇應當具有代表性。
（三）應當確認細菌內毒素的定量值和回收率。
（四）應當證明達到適當的Fh值，并使細菌內毒素濃度至少下降3個對數單位。達到此要求時，不需額外證明其滅菌效果。
第一百七十六條 干熱滅菌柜通常用于對內包裝組件、原輔料進行滅菌或除熱原，但也可用于其他工藝過程。干熱滅菌的全過程和滅菌后放置期間，滅菌柜腔室應當保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經過高效過濾器過濾，高效過濾器應當經過完整性測試。其驗證和日常操作需考慮的關鍵要素應當至少包括：
（一）溫度。
（二）暴露時間。
（三）腔室壓力。
（四）風速。
（五）烘箱內的空氣質量。
（六）物料/物品的熱穿透。
（七）熱分布/均勻性。
（八）待滅菌/除熱原物品的裝載模式和構造，包括最小裝載和最大裝載。
第一百七十七條 輻射滅菌應當符合以下要求：
（一）經證明對產品質量沒有不利影響的，方可采用輻射滅菌。輻射滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。
（二）輻射滅菌工藝應當經過驗證。驗證方案應當包括輻射劑量、輻射時間、包裝材質、裝載方式，并考察包裝密度變化對滅菌效果的影響。
（三）輻射滅菌過程中，應當采用劑量指示劑測定輻射劑量。
（四）生物指示劑可作為一種附加的監控手段。
（五）應當有措施防止已輻射物品與未輻射物品的混淆。在每個包裝上均應當有輻射后能產生顏色變化的輻射指示片。
（六）應當在規定的時間內達到總輻射劑量標準。
（七）輻射滅菌應當有記錄。
第一百七十八條 環氧乙烷滅菌應當符合以下要求：
（一）環氧乙烷滅菌應當符合《中華人民共和國藥典》和注冊批準的相關要求。
（二）滅菌工藝驗證應當能夠證明環氧乙烷對產品不會造成破壞性影響，且針對不同產品或物料所設定的排氣條件和時間，能夠保證所有殘留氣體及反應產物降至設定的合格限度。
（三）應當采取措施避免微生物被包藏在晶體或干燥的蛋白質內，保證滅菌氣體與微生物直接接觸。應當確認被滅菌物品的包裝材料的性質和數量對滅菌效果的影響。
（四）被滅菌物品達到滅菌工藝所規定的溫、濕度條件后，應當盡快通入滅菌氣體，保證滅菌效果。利用蒸汽使被滅菌物品達到所需溫度、濕度條件，蒸汽質量應當符合適當要求。
（五）每次滅菌時，應當將適當的、一定數量的生物指示劑放置在被滅菌物品的不同部位，監測滅菌效果，監測結果應當納入相應的批記錄。應當通過驗證確定生物指示劑的放置位置。
（六）每次滅菌記錄的內容應當包括完成整個滅菌過程的時間、滅菌過程中腔室的壓力、溫度和濕度、環氧乙烷的濃度及總消耗量。應當記錄整個滅菌過程的壓力和溫度，滅菌曲線應當納入相應的批記錄。
（七）滅菌后的物品應當存放在受控的通風環境中，以便將殘留的氣體及反應產物降至規定的限度內。滅菌工藝驗證應當包括該通風過程。
第三節 非最終滅菌產品的除菌過濾
第一百七十九條 可最終滅菌的產品不得以過濾除菌工藝替代最終滅菌工藝。如果藥品不能在其最終包裝容器中滅菌，可使用0.22μm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。選擇的過濾器應當與產品相容并符合產品注冊批準要求。
第一百八十條 應當采取措施降低過濾除菌的風險?？稍谧罱K除菌過濾器前安裝多個已滅菌的除菌或減菌級過濾器，以降低最終除菌過濾前藥液的微生物負荷，最終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。過濾器的管理應當作為CCS的一部分。
第一百八十一條 過濾工藝設計時，應當根據待過濾介質屬性及工藝目的，選擇合適的過濾系統組件，評估并確定過濾系統的連接方式、布局及相關的過程參數。選擇過濾器及相關組件材質時，應當充分考察其與待過濾介質的兼容性。過濾器不得與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而對產品質量產生不利影響。過濾系統應當最大限度減少微粒的產生，除菌過濾器不得脫落纖維，嚴禁使用含有石棉的過濾器。
第一百八十二條 過濾系統的設計應當考慮：
（一）過濾系統應當在經驗證的工藝參數范圍內運行。
（二）能持續保證過濾后產品的無菌性。
（三）應當盡可能減少最終除菌過濾器與產品灌裝之間的無菌連接次數。
（四）過濾系統應當便于清潔。
（五）過濾系統應當便于滅菌，如采用在線滅菌。
（六）應當考慮過濾器完整性測試的方便性及其給系統帶來的微生物污染風險，必要時可采用在線完整性測試。
第一百八十三條 除菌過濾系統的驗證應當覆蓋最差條件，可根據產品的規格、性質等進行分組，分組的策略應當進行充分評估確認。
第一百八十四條 應當盡可能將挑戰微生物直接接種在待過濾產品中進行細菌截留試驗。如果產品或工藝條件本身可能會影響挑戰微生物的存活力，應當提供充足的數據和解釋，證明替代產品的適用性和合理性。應當評估細菌截留試驗的挑戰微生物選擇的合理性。
第一百八十五條 應當對除菌過濾系統相關參數進行驗證，至少包括：
（一）過濾器完整性測試的潤濕介質：
1.應當根據過濾器供應商的建議或待過濾產品的性質，建立完整性測試標準；
2.如果系統沖洗或在線完整性測試使用的液體不是實際產品，應當避免對產品質量產生不利影響。
（二）過濾工藝條件包括：
1.產品預過濾后的保存時限和對微生物負荷的影響；
2.必要時使用液體浸潤過濾器；
3.最長過濾時間/過濾器與產品的總接觸時間；
4.最大工作壓力；
5.流速；
6.最大過濾體積；
7.溫度；
8.過濾一定量藥液所需時間及過濾器兩側壓力。
第一百八十六條 應當對除菌過濾工藝進行監控，確保過濾參數符合驗證。過濾除菌工藝應當經過驗證，關鍵工藝參數應當在批記錄中進行記錄，包括但不限于過濾一定量藥液所需的時間及過濾器兩側壓力。任何明顯偏離關鍵參數的情況應當有記錄并進行調查，調查結果應當歸入批記錄。
第一百八十七條 除菌過濾器組件應當在使用前滅菌后進行完整性測試。用于藥液除菌的除菌過濾器，應當在使用后從外殼中取出前進行完整性測試。應當采用經驗證的方法進行完整性測試，依據過濾系統驗證確定的標準對測試結果進行判定。
由于工藝限制（如藥液量很少）無法在使用前滅菌后進行完整性測試時，可以在全面風險評估并采取適當控制措施后使用替代方法。風險評估中需考慮的要點至少包括：
（一）過濾器滅菌過程中的溫度、壓差、裝載方式等關鍵滅菌參數的控制，最大程度降低過濾器損壞的可能性。
（二）過濾器的供應鏈及控制：
1.過濾器供應商的滅菌設施；
2.運輸方式；
3.已滅菌過濾器的包裝方式，是否能夠避免在運輸和儲存過程中損壞過濾器。
（三）相關的無菌生產工藝：
1.具體的產品類型，包括微粒水平以及是否存在影響過濾器完整性的風險；
2.在最終除菌過濾之前是否有預過濾和處理步驟。
第一百八十八條 用于關鍵無菌氣體（如壓縮空氣、氮氣）除菌的氣體過濾器，應當在使用后從外殼中取出前進行完整性測試。
第一百八十九條 非關鍵空氣或氣體的排氣過濾器可定期進行完整性確認并記錄。如果該過濾器使用前放置較長時間，應當在安裝時和更換前進行完整性測試。應當通過風險評估確定過濾器最長使用時間（如最大使用次數、最多滅菌循環次數）并進行監測。
第一百九十條 氣體過濾器及過濾設備應當保持干燥，以保證氣體順利通過濾芯。
第一百九十一條 當驗證結果表明需要一系列（兩個或以上）的除菌過濾器才能達到除菌效果時，這一系列的過濾器被認為是一個除菌單元，在使用后必須全部通過完整性測試。
第一百九十二條 對于冗余過濾（在最終除菌過濾器前增加一個冗余除菌過濾器作為備用，但除菌工藝驗證僅需要一個過濾器），使用后應當先對主過濾器進行完整性測試，如果主過濾器完整性測試通過，則冗余過濾器不需要進行完整性測試；如果主過濾器完整性測試失敗，則需要對冗余過濾器進行完整性測試，應當對主過濾器測試失敗的原因進行充分的調查和風險評估。
第一百九十三條 最終除菌過濾前，應當對待過濾產品取樣進行微生物負荷的檢測。如果使用冗余過濾系統，應當在第一個過濾器之前進行取樣。取樣系統的設計應當考慮避免引入污染。
第一百九十四條 除非經過驗證，液體除菌過濾器通常用于單個批次生產，同一過濾器連續使用一般不得超過一個工作日。
第一百九十五條 產品階段性生產應當經過驗證并在CCS中進行充分論證，應當滿足以下要求：
（一）評估并記錄與過濾器使用時間相關的風險。
（二）應當通過驗證確定每個產品藥液和相應除菌工藝條件下過濾器的使用時間，確保除菌過濾器的性能及濾液質量。
（三）記錄過濾器已驗證的最長使用時間，并采取適當措施確保過濾器的使用不會超出驗證的最長使用時間。相關記錄應當妥善保存。
（四）采取適當控制措施，避免使用被污染或有其他缺陷的過濾器。
第十章 生產特定技術
第一節 成型—灌裝—密封技術
第一百九十六條 成型—灌裝—密封技術（FFS）工藝中包裝組件的裝配、包裝膜或成型容器的使用和處理過程應當有效控制，以盡可能降低污染的風險。應當確保包裝膜或成型容器符合規定的質量標準，包括材料厚度和強度、微生物和微粒污染水平、完整性和外觀圖案（如適用）。應當在文件中規定包裝膜或成型容器及包裝組件的取樣頻率、微生物負荷以及細菌內毒素/熱原污染水平（如適用），并在CCS中予以說明。
第一百九十七條 應當對FFS設備的運行情況進行評估，包括組裝/成型、灌裝、密封以及切割過程，以充分理解、驗證、控制和監控關鍵工藝參數。FFS設備確認中確定的控制措施應當與CCS保持一致。應當考慮的方面至少包括：
（一）關鍵區域邊界的確定。
（二）環境控制和監測，包括設備及其放置的背景環境。
（三）人員更衣要求。
（四）產品灌裝線和過濾系統的完整性測試（如適用）。
（五）批次或階段性灌裝的持續時間。
（六）包裝膜材或成型容器的控制，包括去污染或滅菌的要求。
（七）必要時對設備進行在線清潔和在線滅菌。
（八）設備操作、設置和報警管理（如適用）。
第一百九十八條 FFS的關鍵工藝參數應當在設備確認期間確定，應當至少包括：
（一）包裝尺寸和切割方式。
（二）成型溫度（包括預熱和冷卻）、成型時間和壓力。
（三）密封溫度、密封溫度均勻性、密封時間和壓力。
（四）環境和產品溫度。
（五）特定批次的包裝密封強度和均勻性。
（六）灌裝量、灌裝速度和灌裝均一性。
（七）印字（如批號）、凹凸壓紋設置。
（八）灌裝容器完整性測試的方法和參數。
第一百九十九條 應當建立操作規程，規定如何檢測和糾正成型和密封問題。不合格的包裝或密封性問題應當記錄和調查。
第二節 吹—灌—封技術
第二百條 用于生產最終滅菌產品的吹—灌—封（BFS）設備至少應當安裝在D級潔凈區環境中。
第二百零一條 用于生產非最終滅菌產品的BFS設備應當符合以下要求：
（一）用于無菌灌裝的往復式設備，型胚在環境中敞口，因此型坯擠出、吹塑和封口的區域，以及灌裝環境的設計和維護應當滿足A級條件。
（二）用于無菌灌裝的旋轉式設備，型坯通常在成型后密閉于環境，型坯內灌裝環境的設計和維護應當滿足A級條件。
（三）設備應當至少安裝在C級環境中，且操作人員應當穿著A/B級潔凈服。
第二百零二條 BFS環境控制和監測應當考慮工藝中的部件移動、復雜的氣流路徑以及持續輸出高熱的影響（如通過氣流可視化研究或其他等效研究）。環境監測還應當考慮空氣過濾器配置、空氣過濾器完整性、冷卻系統完整性、設備設計和確認等因素。
（一）BFS環境監測的靜態和動態微生物和懸浮粒子均需滿足相應潔凈級別的限度要求。
（二）由于在運行過程中聚合物擠出和切割會產生微粒，且受BFS設備關鍵灌裝區尺寸的限制，可不對BFS設備的懸浮粒子進行動態監測。但應當提供數據證明BFS設備的設計可確保灌裝過程中關鍵區域的環境滿足A級區的動態要求。
（三）BFS工藝的微生物監測應當基于風險，應當對關鍵操作的全過程（包括設備組裝）進行動態微生物的監測，對于封閉式BFS設備，可能無法監控關鍵灌裝區。如設備安裝于C級環境中，應當基于風險對操作人員的微生物污染情況進行監測，并根據人員的生產操作活動確定監測頻率和可接受標準。
第二百零三條 應當合理設計、控制和維護聚合物粒料的儲存、取樣和分配系統，以防止聚合物粒料被微生物和微粒污染。
第二百零四條 應當驗證擠出系統為成型容器提供適當的無菌保證的能力。應當在文件中規定聚合物粒料的取樣頻率、微生物負荷以及細菌內毒素/熱原水平（如適用），并在CCS中予以說明。
第二百零五條 灌裝規程中應當明確規定需停止擠出、吹塑、灌裝和封口的干預措施，以及需對灌裝機進行重新滅菌的干預措施，無菌工藝模擬中應當包括相關的干預措施。
第二百零六條 BFS設備確認中確定的控制措施應當與CCS保持一致。應當考慮的方面至少包括：
（一）關鍵區域邊界的確定。
（二）環境控制和監測，包括設備及其放置的背景環境。
（三）人員更衣要求。
（四）產品灌裝線和過濾系統的完整性測試（如適用）。
（五）批次或階段性灌裝的持續時間。
（六）聚合物顆粒的控制，包括分配系統和關鍵擠出溫度。
（七）必要時對設備進行在線清潔和在線滅菌。
（八）設備操作、設置和報警管理（如適用）。
第二百零七條 BFS的關鍵工藝參數應當在設備確認過程中確定，至少包括：
（一）產品管道和灌裝針（芯軸）的在線清潔和在線滅菌參數。
（二）擠出參數的設置、維護和監測，包括溫度、速度和影響型坯厚度的擠出模塊設置(如適用)。
（三）模具溫度的設置、維護和監測，包括產品穩定性所需的冷卻速率（如適用）。
（四）添加到成型單元中的輔助組件（如瓶蓋）的準備和滅菌（如適用）。
（五）關鍵擠壓區、轉移區和灌裝區的環境控制、清潔、滅菌和監測（如適用）。
（六）容器關鍵點的包裝壁厚。
（七）正確的裝量、速度和均一性的設置（如適用）。
（八）印字（如批號）、凹凸壓紋的設置。
第二百零八條 應當建立操作規程，規定如何檢測和糾正吹塑、成型和密封問題。不合格的包裝或密封性問題應當記錄和調查。
第二百零九條 BFS工藝中包括向成型容器添加組件（如瓶蓋）時，應當對組件進行適當地去污染處理，并使用潔凈受控的方式添加。
（一）對于無菌工藝，應當在A級條件下添加預先滅菌的組件，以確保關鍵表面的無菌性。
（二）對于最終滅菌產品，最終滅菌工藝的驗證應當確保組件和容器之間的所有關鍵產品通路的無菌性，包括滅菌期間無法潤濕的區域。
（三）應當建立并驗證測試程序，以確保組件和成型容器的有效密封。
第二百一十條 對成型容器的模具所做的任何變更均應當評估對成品包裝完整性的影響，必要時應當進行驗證。
第三節 密閉系統
第二百一十一條 密閉系統的設計應當盡可能減少人工操作以及由此帶來的風險。
第二百一十二條 無菌工藝中密閉系統的設計和選擇應當確保維持無菌性。最終除菌過濾器之后的管路應當采用無菌連接（如通過內置無菌連接裝置）。
第二百一十三條 應當采取適當的措施確保無菌連接所用組件的完整性，并在CCS中明確，必要時應當進行適當的系統完整性測試。組件供應商的評價應當包括可能導致系統無菌保證失敗的相關數據。
第二百一十四條 應當基于密閉系統的設計和所采取的工藝確定其所處環境的級別。對于無菌生產工藝，如果存在可能損害系統完整性的任何風險，應當將系統放置在A級區。如每次使用時均能證明系統的完整性（如通過壓力測試和監測），可將其放置在較低級別的環境中。應當對跨級別轉移的風險進行充分評估。密閉系統打開時（如生產線的維護）的操作環境，應當與物料所需的潔凈級別相適應（如最終滅菌工藝的C級、無菌生產工藝的A級），否則應當進一步對密閉系統進行清潔、消毒以及滅菌（針對無菌工藝）。
第四節 一次性使用系統
第二百一十五條 一次性使用系統（SUS）的設計應當減少操作需求，降低人工干預的復雜性。
第二百一十六條 使用SUS時，應當在CCS中考慮與其有關的特定風險，至少包括：
（一）產品接觸表面與產品之間的相互作用（吸附、可提取物和浸出物）。
（二）與固定的可重復使用的系統相比的脆弱性。
（三）增加的手工操作（包括系統的檢查和處理）和連接的數量及復雜性。
（四）裝配的復雜程度。
（五）除菌過濾器使用前后的完整性測試。
（六）存在孔洞和泄漏的風險。
（七）打開外包裝時損害系統的可能性。
（八）微粒污染的風險。
第二百一十七條 SUS的滅菌工藝應當經過驗證，證明對系統性能無不良影響。
第二百一十八條 供應商（包括提供滅菌服務的供應商）評估對SUS的選擇和使用至關重要。對于無菌SUS，供應商資質確認時應當對其無菌保證能力進行確認，并且在來貨驗收時檢查每個單元的滅菌證明文件。
第二百一十九條 對產品生產所用SUS的相容性評估應當在工藝條件下進行。
第二百二十條 應當評估SUS的可提取物和浸出物等對產品質量的影響，特別是當系統由聚合物材料制成時。應當針對每個組件評估可提取物數據的適用性。對于具有高浸出風險的組件，包括對物料有吸附或與物料長時間接觸，應當對其浸出物進行安全性評估。如果采用模擬工藝條件，應當基于科學依據準確反映實際工藝條件。
第二百二十一條 SUS的設計應當能在預定操作條件和持續時間內保持完整性。日常加工或運輸過程中可能暴露于極端條件（如凍融過程）下時，需關注一次性組件的結構完整性，包括確認內置無菌連接裝置（熱密封和機械密封）在極端條件下的完整性。
第二百二十二條 應當建立SUS的質量標準并執行，質量標準應當與產品和工藝的風險或關鍵性相適應。驗收時，應當對每件SUS進行檢查，確保其按照已批準的質量標準生產、供應和交付。應當在使用前對外包裝（如外包裝盒、產品袋的外觀）、標簽印刷進行目檢，審核所附文件（如合格證書、滅菌證明），并記錄。
第二百二十三條 SUS的關鍵人工操作（如裝配、連接）應當進行適當控制，并在無菌工藝模擬中進行確認。
第十一章 質量控制
第二百二十四條 企業應當配備接受過適當培訓（包括微生物學、無菌保證和工藝知識）且有實踐經驗的人員，以支持生產活動的設計、環境監測的管理及微生物相關事件對無菌藥品安全性影響的調查評估活動。
第二百二十五條 監測結果或CCS表明需對物料和產品的微生物、微粒和細菌內毒素/熱原進行控制時，相應項目應當納入其質量標準。
第二百二十六條 應當根據所用滅菌或除菌過濾方法的效果確定滅菌前或除菌過濾前產品微生物污染水平的限度標準，并每批次進行監測，監測結果應當作為產品放行的依據之一。對于過度殺滅法的最終滅菌產品，應當按照適當的間隔時間對微生物負荷進行監測。
取樣應當具有代表性，并能夠代表“最差狀況”。
第二百二十七條 產品的無菌絕不能只依賴于無菌檢查，不能將無菌檢查結果視作不符合設計、規程或驗證參數產品無菌性的保證。無菌檢查方法應當經過驗證。
第二百二十八條 無菌檢查應當在無菌條件下進行。無菌檢查的取樣計劃應當根據風險評估結果制定，確保包括微生物污染風險最大的產品。無菌檢查樣品的取樣應當至少符合以下要求：
（一）無菌灌裝產品的樣品必須包括最初、最終灌裝的產品以及灌裝過程中發生較大偏差后的產品。應當基于風險進行額外取樣，如在關鍵干預操作之后的取樣。
（二）最終滅菌產品應當從可能的滅菌冷點處取樣。
（三）同一批產品經多個滅菌設備或同一滅菌設備分次滅菌的，樣品應當從各個/次滅菌設備中抽取，同時應當考慮對其他項目進行檢驗。
第二百二十九條 對于因有效期短而無法在產品放行前完成無菌檢查的產品，應當通過風險評估制定操作規程，詳細說明操作流程、降低風險的措施，以及額外的監測要求或替代的檢驗方法。
第二百三十條 無菌檢查前，任何對無菌樣品外表面去污染處理的操作（如汽化過氧化氫、紫外消毒等）均不得對無菌檢查方法的靈敏度或樣品的可靠性產生不良影響。
第二百三十一條 應當按照藥典方法對產品檢驗用培養基進行質量控制試驗。環境監測和無菌工藝模擬試驗用培養基，應當采用經科學論證的指定菌種（包括環境監測和無菌檢查中發現的典型微生物）進行促生長能力的測定。培養基質量控制試驗通常應當由企業自行開展，如確需委托他人開展試驗的應當經過論證，并充分考慮培養基的運輸和發運條件。
第二百三十二條 潔凈區的環境監測數據和趨勢分析數據應當作為產品放行的依據之一。操作規程中應當詳細說明當發現環境監測數據超出趨勢或規定的限度時應當采取的措施。對于有效期短，可能無法及時獲得生產過程中的環境監測數據的產品，應當將對最新已有監測數據的審核作為其放行依據，企業應當考慮采用快速方法或其他替代方法。
第二百三十三條 常規生產中采用快速和自動化微生物檢測方法，應當經過驗證。
第十二章 附 則
第二百三十四條 無菌輔料和直接接觸藥品的無菌包裝材料等無菌產品的生產應當參照本附錄執行。
對于液體、乳膏、軟膏以及低微生物負荷的生物制品中間體等不需要達到無菌水平，但需要控制和降低微生物、微粒和細菌內毒素/熱原污染的藥品生產，可參照本附錄中CCS、廠房設計、潔凈區級別劃分和監測、確認與驗證、人員更衣等原則執行。
第二百三十五條 本附錄下列術語的含義是：
（一）A級送風：指不要求進行懸浮粒子數連續監測且無A級微生物監測限度要求的情況下，通過過濾器（經確認該過濾器能夠產生質量達到A級懸浮粒子數要求的空氣）過濾的空氣。如用于保護尚未軋蓋的已完全加塞的西林瓶。
（二）本地分離菌：指工廠的代表性微生物，一般通過潔凈區（尤其是A級區和B級區）的環境監測、人員監測或無菌檢查結果陽性等途徑得到。
（三）成型—灌裝—密封（Form-Fill-Seal，FFS）：指一種自動灌裝工藝，通常用于最終滅菌產品的生產，如將連續的成卷的包裝膜制成內包裝容器，同時對成型的容器進行產品灌裝，然后對容器進行密封的連續生產工藝。FFS工藝是利用單網系統（單個成卷的薄膜自身纏繞形成腔體）、雙網系統（兩個成卷的薄膜一起形成腔體）或型坯系統（型坯拉伸成型形成腔體），通常借助真空模具或加壓氣體，對成型的腔體進行灌裝、密封并形成單個包裝。薄膜通常由聚合材料、聚合涂層箔或其他合適的材料組成。
（四）除菌過濾器：指經過驗證可以去除液體或氣體中的特定挑戰用微生物，并能獲得無菌濾出物的過濾器。其孔徑通常不大于0.22μm。
（五）吹—灌—封（Blow-Fill-Seal，BFS）：指一種由熱塑性材料吹制成容器并可連續完成灌裝和密封的全自動化操作技術。最常見的吹—灌—封設備類型是往復式（帶有型坯切割）和旋轉式（封閉型坯）。
（六）單向流：指以單一方向、穩定和均勻方式以及足夠速度流動的氣流，可不斷地將懸浮粒子從關鍵區域或檢驗區域中清除。
（七）單向流單元：指提供經過濾的單向流的機柜。
（八）等動力學取樣頭：指幾乎不會對空氣產生干擾的采樣頭，可以使懸浮粒子像沒有經過取樣頭一樣進入取樣口，即進入取樣口的空氣的平均流速與該位置氣流的平均流速幾乎相同（±20%）。
（九）動態：指生產設備按預定的工藝模式運行并有規定數量的操作人員在現場操作的狀態。
（十）隔離器：指能夠經受反復內表面去除微生物污染，提供滿足A級空氣質量的內部工作區域的設備，可以為其內部提供與外部環境（例如周圍潔凈室空氣和人員）無間斷的持續隔離。隔離器主要有兩種類型：
1.密閉式隔離器系統通過與輔助設備的無菌連接實現物料轉移，而不是使用向周圍環境開口的方式，從而阻斷外部污染物進入隔離器內部。密閉系統在整個操作中保持密封狀態。
2.開放式隔離系統允許在操作過程中通過一個或多個開口連續或半連續地傳進和進出物料。開口的設計（如使用持續正壓）以阻斷外部污染進入隔離器。
（十一）更衣確認：指確認人員完整穿戴工作服能力的程序，需首次和定期執行。
（十二）固有干預：指常規和有計劃的無菌操作（如無菌組裝、裝載膠塞、環境監控等），是無菌工藝不可或缺的一部分。
（十三）關鍵表面：指可能與無菌產品或其容器或密封件直接接觸或產生直接影響的表面。關鍵表面在生產操作開始前應當達到無菌，并且在整個生產過程中保持無菌性。
（十四）關鍵干預：對關鍵區域的干預（固有干預或糾正性干預）。
（十五）關鍵區域：無菌操作區域內，產品、已清潔的器具和已清潔的與產品直接接觸的包裝材料直接暴露的區域。
（十六）過濾器完整性測試：指用于確認過濾器（產品、氣體或空調系統過濾器）保持其截留性能，并且在處理、安裝或操作過程中未被損壞的測試。
（十七）階段性生產：指在一段時間內，嚴格按照既定且經驗證的控制措施生產多批次同一產品的生產方式。
（十八）靜態：指所有生產設備均已安裝就緒，但沒有生產活動且無操作人員在場的狀態。
（十九）糾正性干預：指在執行過程中糾正或調整無菌工藝的干預措施。在常規無菌工藝中這些措施可能不會以固定的頻率出現。例如清除組件阻塞、阻止泄漏、調整傳感器和更換設備部件。
（二十）快速傳遞系統/接口（Rapid Transfer Port，RTP）：指用于將物品傳輸至RABS或隔離器中的系統，可將關鍵區域的風險降至最低。例如具有α/β接口的快速傳遞容器。
（二十一）密閉系統：指使產品不暴露于周圍環境的系統。如，對于散裝產品的容器（例如罐或袋），可以使用彼此連接的管道或管子作為一個系統，如用于無菌產品，則在連接完成后對整個系統進行滅菌。密閉系統可以是大規模可重復使用的系統，如原料藥生產中所使用的系統；也可以是一次性軟袋和多支管系統，如生物制品生產中所使用的系統。密閉系統在操作結束前不應當被打開。本附錄中提及的“密閉系統”并非指RABS或隔離器等系統。
（二十二）內置無菌連接裝置：指一種降低連接過程中污染風險的裝置，可以是機械密封或熔融密封。
（二十三）平衡時間：指滅菌循環的平衡時間是指參考測量點達到滅菌溫度至負載內所有點達到滅菌溫度之間所需的時間。
（二十四）屏障：指一種將無菌操作區域（通常為A級）與周圍環境隔開，為無菌操作區域提供保護的物理隔斷。此類系統通常部分或全部使用諸如RABS或隔離器的屏障技術。
（二十五）手工無菌操作：指操作人員手工配制、灌裝、放置或密封無菌產品敞口容器的無菌生產工藝。
（二十六）首過空氣：指在接觸暴露的產品和產品接觸表面之前沒有被阻礙從而在到達關鍵區域之前不太可能被污染的經過過濾的氣流。
（二十七）微生物負荷：也稱為微生物污染水平，指與特定目標相關（如人員、生產環境（包括空氣和表面）、設備、產品包裝、原輔料（包括水）、中間產品或成品）的微生物總數。
（二十八）無菌生產區：指非最終滅菌產品采用無菌生產工藝的無菌操作所處的區域，該區域通常為A級。無菌生產工藝在本附錄中也稱作無菌生產。
（二十九）污染控制策略（Contamination Control Strategy，CCS）：指源于現有產品和工藝的理解得出的針對微生物、微粒和細菌內毒素/熱原的一系列有計劃的控制措施，以確保工藝性能和產品質量。控制措施可包括：原輔料以及制劑物料和組件相關的參數和屬性、廠房設施設備的操作條件、過程控制、成品質量標準以及相關的監控方法和頻次。
（三十）細菌截留試驗：指為了驗證過濾器可以去除氣體或液體中的細菌開展的試驗。該試驗通常采用標準微生物（如最低濃度為107 CFU/cm2的缺陷短波單胞菌（Brevundimonas diminuta））進行。
（三十一）限制進入屏障系統（Restricted Access Barrier System，RABS）：指提供一個封閉但未密封環境的系統，該環境通過使用硬質外殼和整合在系統上的手套將內部環境與周圍環境分開以滿足特定的空氣質量條件（用于A級無菌工藝）。RABS的內表面應當經過殺孢子劑消毒和凈化。操作人員使用手套、半身服、快速傳遞系統和其他集成的傳輸端口來執行操作或將材料傳輸到RABS內部。根據設計，門幾乎不被打開，僅在嚴格的預先定義的條件下打開。
（三十二）藥品質量體系（Pharmaceutical Quality System，PQS）：指為在質量方面指導和控制制藥公司而建立的管理體系。（依據ICH Q10）
（三十三）一次性使用系統（Single Use Systems，SUS）：指在無菌藥品生產中用于代替可重復使用設備（如不銹鋼輸送管道或容器）的系統。通常由一個或多個組件組成，如袋子、過濾器、管道、連接器、閥門、儲瓶及傳感器等。
來源：國家藥監局
