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低溶解度藥物的數(shù)量越來越多，選擇合適的輔料越來越重要。具有增溶作用的輔料的應(yīng)用更為廣泛，如增溶劑、表面活性劑、環(huán)糊精、磷脂和一些高分子材料等。對于處方設(shè)計者來說，選擇最佳的輔料組合可以解決生物利用度、穩(wěn)定性、生產(chǎn)可行性的問題。

但是經(jīng)常需要在這三個方面做一些平衡，例如，輔料的加入往往可以提高生物利用度，但是在很多時候會降低制劑的穩(wěn)定性。在大多數(shù)情況下，需要采取一定的控制策略以解決這些問題。

藥物研發(fā)早期，評價輔料對候選藥物溶出的影響是最為重要的。這些輔料往往影響多晶型或溶劑化物的轉(zhuǎn)變。在溶解度或藥物溶出測試的過程中進行實時分析，可以更好地理解藥物和輔料的相互作用。輔料對溶解度的影響常常十分復雜。評價可離子化藥物在多個pH的溶解度是必要的。

Avdeef的等人建議根據(jù)這些數(shù)據(jù)建立溶解度-輔料分級圖。對于給定的化合物，分級圖有助于對輔料進行排序。在某些pH下，會出現(xiàn)藥物聚集體，對溶出有顯著影響。聚集體由不帶電的化合物形成，有些情況下則由陽離子或陰離子形成。還有些API可以在很廣寬的pH范圍內(nèi)形成混合的藥物聚集體。研究發(fā)現(xiàn)各種不同的輔料使得這些藥物聚集體的形成更為混亂，這也進一步說明輔料對藥物溶解度的影響十分復雜。

這種復雜性使得對藥物溶解度的預(yù)測面臨巨大的挑戰(zhàn)。采用計算機模擬的方式可以預(yù)測藥物在水中的溶解度，但模擬輔料的影響常常需按照輔料的類別進行分類。例如助溶劑等。

采用熱力學模型，通過計算固-液平衡態(tài)可以預(yù)測一般藥物在輔料存在的情況下的溶解度。經(jīng)典的Scatchard-Hildrand方法在制藥學中經(jīng)常運用，同時也被進一步發(fā)展，以便在極性溶劑中做出更好地預(yù)測。在輔料對共溶性和溶解度影響的計算機模擬篩選過程中，常常采用溶解度參數(shù)。最近，真溶劑類導體屏蔽模型（Conductor-like Screening Model for Real Solvents, COSMO-RS）被用于處理早期處方篩選的輔料選擇。

Paus等人采用無規(guī)鏈統(tǒng)計相關(guān)的流體原理（PC-SAFT）法研究了輔料對制劑溶出和溶解度的影響。他們選擇了兩個陰離子藥物作為模型（萘普生和吲哚美辛），測定了其在聚乙二醇（PEG）、聚維酮（PVP）和甘露醇存在下的溶解度。采用PC-SAFT原理進行預(yù)測，在這些輔料的存在下，可能增加溶解度。有趣地是，盡管在輔料存在的情況下，兩種API的溶解度增加，但是其溶解速率卻下降（如PEG，但是與PEG的分子量相關(guān)）。作者認為這些不同是因為高分子材料中的分子相互作用以及輔料對反應(yīng)速率影響的共同作用，即表面反應(yīng)的速率和API的溶出速率的共同影響。

這個例子展示了現(xiàn)代熱力學模型可以幫助我們更好地理解輔料對藥物溶解度和溶出的影響。雖然對藥物溶出的非平衡模擬仍然是十分學術(shù)化，但是一些制藥公司已經(jīng)開始采用現(xiàn)代熱力學模型方法用于輔料的選擇?？梢灶A(yù)見的是，熱力學模型和高通量的溶解度測試在制藥工業(yè)方面會越發(fā)重要。

高通量溶解度實驗包括在生物相關(guān)的介質(zhì)中的溶解度，例如禁食狀態(tài)下模擬腸液（FaSSIF）。這些介質(zhì)中有膽汁和磷脂。它們可以與輔料相互作用，增加藥物的溶解度。另一個需要考慮的是溶液中的藥物在輔料存在情況下的過飽和與沉淀。一些藥物傳遞系統(tǒng)可以在胃腸道內(nèi)呈藥物的過飽和狀態(tài)，促進吸收。

目前已經(jīng)發(fā)表了一些關(guān)于藥物過飽和輔料如何影響藥物溶解度的綜述。在研發(fā)早期測定輔料對過飽和態(tài)的影響，有利于輔料選擇和處方開發(fā)。

一些復雜的藥物滲透性模型，例如烏辛擴散室模型（Ussing diffusion chamber ）或者是原位灌注研究（in situ perfusion study），都是“勞動密集型”的，不太適用于研究輔料的影響。制藥公司通常采用平行人工膜滲透分析（PAMPA）法。不同的PAMPA法應(yīng)用廣泛，其滲透性結(jié)果與人體內(nèi)數(shù)據(jù)呈相關(guān)性。

但是，膜滲透僅能測試被動擴散。被動擴散對于大多數(shù)藥物吸收的影響是值得探討的。為了評價藥物的主動運輸，一些制藥公司采用基于細胞分析（例如Caco-2，MDCK）的高通量篩選。這些“資源密集”的測試分析通常不可替代，但這對人工膜擴散是重要補充。

Bendels等人研究pH值和水溶液邊界層如何影響特定藥物的溶解度和滲透性，評價了幾種輔料如何影響被動擴散。他們評價了幾種關(guān)鍵輔料（如牛磺膽酸鈉，羥丙基-β-環(huán)糊精，氯化鉀，聚乙二醇，N-甲基吡咯烷酮，聚乙二醇400）對這兩個參數(shù)的影響，并繪制了分級示意圖。典型的情況是，輔料會降低滲透性，但是這種降低與增加溶解度并不成絕對的相反趨勢。API顯示出不同的“吸收潛能”（被這些輔料促進吸收）如下順序：克霉唑>灰黃霉素>孕酮>雙嘧達莫>格列本脲>甲滅酸>布大卡因>阿司咪唑。有趣地是，阿苯達唑與格列本脲之于羥丙基-β-環(huán)糊精的數(shù)據(jù)與體內(nèi)的Cmax數(shù)據(jù)一致。

其他一些文獻報道了許多表面活性劑對滲透性有影響：吐溫20，吐溫80，普朗尼克P85，普朗尼克L61，十二烷基硫酸鈉，生育酚聚乙二醇琥珀酸酯（TPGS），環(huán)糊精，殼聚糖和乙醇。

上述輔料的作用機制，在很多情況下，是對藥物轉(zhuǎn)運體的影響。如果說輔料是惰性的，這時候是值得商榷的。這些生物學效應(yīng)并不僅限于對藥物吸收的影響。

在人體內(nèi)有大量的藥物轉(zhuǎn)運體，它們與新陳代謝酶相互作用，使得輔料對轉(zhuǎn)運子作用實際上會影響藥物代謝的所有過程（ADMET，吸收，分布，代謝，消除和毒性）。

一些普通的增溶輔料，如PEG，聚氧乙烯蓖麻油等對代謝酶（細胞色素P450）對轉(zhuǎn)運子有抑制作用，如P-糖蛋白 ABCB1，多重耐藥性相關(guān)的蛋白2（ABCC2）。Engel等人報道了四種普通的增溶輔料（PEG 400，聚氧乙烯蓖麻油（CrEL），聚乙二醇硬脂酸酯(SOL)，羥丙基-β-環(huán)糊精（HPCD）對有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白系統(tǒng)的影響。

SOL和CrEL對以上所有路徑均有抑制作用，其中對OATP1A2，OATP1B3和OATP2B1的抑制效應(yīng)最強。HPCD抑制所有的轉(zhuǎn)運蛋白，但是以帶有“甾烷主鏈”的結(jié)構(gòu)為底物的蛋白除外。PEG 400是OATP1A2的選擇性強力抑制劑。使用這些輔料會降低口服藥物的生物利用度，包括喹諾酮類藥物。

這些輔料通過抑制OATP1A2減小腸道吸收，降低這些抗生素的治療效果。影響OATP1B3和OATP2B1，減小腎對他汀類藥物的重吸收，從而降低這類藥物的活性。

最近有文獻報道了23種常用輔料（13種表面活性劑和10種高分子）對23種普通的細胞色素P450酶的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些輔料至少對57%的酶有抑制或增強作用。產(chǎn)生影響的輔料濃度通常需要大于100μM，該濃度在實際的藥物治療過程種一般無法達到。

但是仍然有20%的輔料低于100μM即可以對這些酶產(chǎn)生影響，改變這些易受細胞色素P450酶影響的藥物的藥代動力學（即治療劑量不足或中毒風險增加）。

這些發(fā)現(xiàn)與早期Ren等人的報道一致。他們研究了22種常用輔料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過2/3的輔料可以在體外抑制CYP3A4超過50%的活性（對于表面活性劑和高分子來說，這些發(fā)現(xiàn)更為可信）。

根據(jù)藥物的性質(zhì)，其口服吸收的程度和變異性取決于藥物的溶解度、溶出、滲透性（包括主動轉(zhuǎn)運）和胃腸道內(nèi)的選擇性代謝。每個過程都可能被藥物輔料影響。在大多數(shù)制藥公司，采用體外試驗獲取的溶解度和滲透性數(shù)據(jù)，利用以生理學為基礎(chǔ)的藥代動力學（PBPK）進行建模，對藥物的口服吸收進行評價。

一般認為輔料對BSC I類（高溶解性，高滲透性）藥物沒有影響，對BCS III類藥物（高溶解性，低滲透性）的影響有限，尤其是那些轉(zhuǎn)運子介導吸收的陰離子藥物，例如，山梨醇。

對于BSC II類和BCS IV藥物，輔料對溶出有顯著性影響。然而，Garcia-Areta最近對這種觀點提出了挑戰(zhàn)。他認為，輔料的影響依賴于劑量、藥物、處方和個體。他以利培酮（BCS I類）的不同生物等效性研究為例。采用不同山梨醇水平進行的生物等效性試驗結(jié)果不等效。雖然也不能作為山梨醇影響利培酮的口服吸收的最終證據(jù)，其確實體現(xiàn)出這種效應(yīng)。

另外一個例子是西咪替丁處方中的甘露醇對小腸轉(zhuǎn)運時間的影響是劑量依賴的。Kubbinga等人回顧分析了被批準的普通藥物一般采用的是“自上而下”的方法進行研究，而“自下而上”才是制藥學中從體內(nèi)體外動物研究中獲取知識的標準方法。他們采用回顧分析的方式，對口服制劑中乳糖對不同BCS分類的藥物潛在影響進行了研究。

準確的說，輔料對藥物吸收的影響還沒有完全理解。食物也被認為對藥物的ADMET性質(zhì)有顯著性影響，影響藥物的效果。此外，胃腸道細菌也能夠以代謝藥物的方式代謝輔料。胃腸道細菌可以通過直接或間接的機制激活或滅活藥物，改變藥物的滲透性和代謝。

本文節(jié)選自Pharmaceutical excipients-quality, regulatory and biopharmaceutical considerations，第6部分Influence of excipients on solubility, permeability, absorption and pre-systemic metabolism of the API